CN102391343A - 合成醋酸妊娠双烯醇酮及其同类物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸妊娠双烯醇酮及其同类物的制备方法。该方法以假甾体皂苷元乙酸酯、含钒化合物催化剂与双氧水，按其摩尔比，将它们加入醋酸中，在温度5-110℃搅拌反应2-10小时，加醋酸钠后于80-110℃保温0.5-4小时，加水沉淀，沉淀物用甲醇或乙醇结晶得到醋酸妊娠双烯醇酮及其同类物。本发明优点在于：克服现有方法的诸多弊端，产品的纯化不需柱层析纯化，降低生产及劳动成本，节约了大量有机溶剂；所用氧化剂为双氧水，廉价安全且无副产物生成，生产成本低且有利于环境。
Description
技术领域
本发明涉及一种醋酸妊娠双烯醇酮及其同类物的制备方法，属于甾体药物原料制造技术。
背景技术
醋酸妊娠双烯醇酮又称双烯，是重要的甾体药物的中间体，在我国产量逾千吨。自上世纪四十年代，这一产品一直由Marker降解反应生产(Marker：J.Am.Chem.Soc.，1940，62，2537；J.Am.Chem.Soc.，1941，63，774；Marker：J.Am.Chem.Soc.，1947，69，1267)，所得醋酸妊娠双烯醇酮的产率约为65％，这一方法的一大缺陷是要用化学计量的三氧化铬作为氧化剂，三氧化铬有毒，是强致癌物质，为此近年有诸多改进。国外研究人员用三氯化钌催化氧化(Konwar：IN2004DE01757)和KMnO4氧化(Konwar：PCT Int.Appl.，2008012833)；国内研究人员以光学方法氧化(张宝文：ZL 200510011966.6；Chemistry Letters(2005)，34(3)，368-369)和用金属催化氧化等方法(田伟生：ZL 01113196.9)改进了Marker方法。
专利ZL 01113196.9的发明以过渡金属为催化剂，双氧水氧化制备双烯。但产物需柱层析纯化，为此需消耗大量的有机溶剂。
本申请人在专利申请(CN101974057A)中，申请者等人以水做溶剂以钒类化合物作催化剂，双氧水氧化假皂苷元合成双烯，优点是反应不需有机溶剂，但产物需经挥发性溶剂萃取，操作较复杂。
发明内容
本发明的目的是提供一种醋酸妊娠双烯醇酮及其同类物的制备方法，该方法过程简单，绿色环保。
本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种醋酸妊娠双烯醇酮及其同类物的制备方法，所述醋酸妊娠双烯醇酮及其同类物为式I所示，
式I中：C-5与C-6之间或C-9与C-11之间形成C-C或C＝C；当C-5与C-6之间形成C-C时，C-5所连接的H为α-H或β-H；该方法以式II所示的假甾体皂苷元乙酸酯为原料，式II中：C-5与C-6之间或C-9与C-11之间形成C-C或C＝C；当C-5与C-6之间形成C-C时，C-5所连接的H为α-H或β-H；其特征在于包括以下过程：以假甾体皂苷元乙酸酯、含钒化合物催化剂与双氧水，按1∶(0.01-10)∶(2-10)的摩尔比，将它们加入醋酸中，在温度5-110℃搅拌反应2-10小时，加与假甾体皂苷元乙酸酯等摩尔的醋酸钠后，于80-110℃保温0.5-4小时，加水沉淀，沉淀物用甲醇或乙醇结晶得到式I化合物。
上述假甾体皂苷元乙酸酯II的可以参照文献方法(Marker：J.Am.Chem.Soc.，1940，62，2537；Marker：J.Am.Chem.Soc.，1947，69，1267)，将甾体皂苷元III溶于醋酸和醋酐，加热至200℃，即得假甾体皂苷元乙酸酯II。
式III中C-5与C-6之间或C-9与C-11之间形成C-C或C＝C；当C-5与C-6之间形成C-C时，C-5所连接的H为α-H或β-H。
上述甾体皂苷元III是薯蓣皂苷元、剑麻皂苷元、菝葜皂苷元或9(11)-去氢剑麻皂苷元；假甾体皂苷元乙酸酯II是假薯蓣皂苷元乙酸酯、假剑麻皂苷元乙酸酯、假菝契皂苷元乙酸酯或假9(11)-去氢剑麻皂苷元乙酸酯；式I化合物是醋酸妊娠双烯醇酮、3β-乙酰氧基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮、3β-乙酰氧基-5β-孕甾-16(17)-烯-20-酮或3β-乙酰氧基-5α-孕甾-9(11)，16(17)-二烯-20-酮。
上述的含钒化合物催化剂是下列化合物中的一种、两种或三种：Na(NH4)2VO4、.Na2NH4VO4、乙酰丙酮钒、V2O5、OCeVO3、M’VO3和M”3VO4.。
上述的M’VO3中的M’选自H、K、Na、Li、Bi1/3、Ca1/2、Mg1/2或NH4；M”3VO4中的M”选自H、K、Na、Li或NH4。
本发明优点在于：克服现有方法的诸多弊端，产品的纯化不需柱层析纯化，降低生产及劳动成本，节约了大量有机溶剂；所用氧化剂为双氧水，廉价安全且无副产物生成，生产成本低且有利于环境。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1
氧化假薯蓣皂苷元乙酸酯成为醋酸妊娠双烯醇酮：
将50g薯蓣皂苷元置于加压釜中，加入醋酐和醋酸溶解，加热反应1h，减压回收醋酸和醋酐，所得粗品假薯蓣皂苷元乙酸酯用甲醇重结晶得假薯蓣皂苷元乙酸酯纯品。
于反应瓶中，加入10g(20mmol)假薯蓣皂苷元乙酸酯和25mL醋酸，再加入0.07g(0.2mmol)Na(NH4)2VO4.Na2NH4VO4、4.56g(40mmol)双氧水(30％H2O2)，在5℃搅拌反应10小时。加入1.9g醋酸钠，80℃反应2小时，加水，析出沉淀，用乙醇结晶，经过滤得到5.5g醋酸妊娠双烯醇酮，产物收率77％，m.p.165-167℃，氢核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δ：6.72(dd，J＝2Hz，1H，16-H)，5.40(d，J＝5.2Hz，1H，6-H)，4.62(m，1H，3-H)，2.02(s，3H，3-CH3COO-)，2.28(s，3H，21-H)，0.94(s，3H，18-H)，1.08(s，3H，19-H)ppm。
实施例2
氧化假剑麻皂苷元乙酸酯成为3β-乙酰氧基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮：
将50g剑麻皂苷元置于加压釜中，加入醋酐和醋酸溶解，加热反应1h，减压回收醋酸和醋酐，所得粗品假剑麻皂苷元乙酸酯用甲醇重结晶得假剑麻皂苷元乙酸酯纯品。
于反应瓶中，加入10g(20mmol)假剑麻皂苷元乙酸酯和15mL醋酸，再加入0.15g(0.8mmol)V2O5，22.8g(200mmol)双氧水(30％H2O2)，在40℃搅拌反应2小时。加入1.9g醋酸钠，110℃反应5小时，加水，析出沉淀，用乙醇结晶，经过滤得到3β-乙酰氧基-5α-孕甾-16(17)-烯-20-酮5.6g，产物收率78％。m.p.162-165℃，氢核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δ：6.70(dd，J＝2Hz，1H，16-H)，4.70(m，1H，3-H)，2.04(s，3H，3-CH3COO)，2.27(s，3H，21-H)，0.84(s，3H，18-H)，0.89(s，3H，19-H)ppm。
实施例3
氧化假9(11)-去氢剑麻皂苷元乙酸酯成为3β-乙酰氧基-5α-孕甾-9(11)，16(17)-二烯-20-酮：
于反应瓶中，加入10g(20mmol)假9(11)-去氢剑麻皂苷元乙酸酯和35mL醋酸，再加入69.6g(200mmol)乙酰丙酮钒，5.7g(50mmol)双氧水(30％H2O2)，在40℃搅拌反应2小时。加入1.9g醋酸钠，110℃反应0.5小时，加水，析出沉淀，用乙醇结晶，经过滤得到6.5g 3β-乙酰氧基-5α-孕甾-9(11)，16(17)-二烯-20-酮。收率91％。m.p.165-189℃，氢核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δ：6.72(dd，J＝2Hz，1H，16-H)，5.37(d，J＝5.6Hz，1H，11-H)，4.69(m，1H，3-H)，2.04(s，3H，3-CH3COO-)，2.29(s，3H，21-H)，0.82(s，3H，18-H)，0.87(s，3H，19-H)ppm。
实施例4
氧化假菝葜皂苷元乙酸酯成为3β-乙酰氧基-5β-孕甾-16(17)-烯-20-酮：
将50g菝葜皂苷元置于加压釜中，加入醋酐和醋酸溶解，加热反应1h，减压回收醋酸和醋酐，所得粗品假菝葜皂苷元乙酸酯用甲醇重结晶得假菝葜皂苷元乙酸酯纯品。
于反应瓶中，加入10g(20mmol)假菝葜皂苷元乙酸酯和40mL醋酸，再加入2.4g(10mmol)OCeVO3，5.7g(50mmol)双氧水(30％H2O2)，在80℃搅拌反应2小时。加入1.9g醋酸钠，100℃反应3小时，加水，析出沉淀，用乙醇结晶，过滤得6.3g 3β-乙酰氧基-5β-孕甾-16(17)-烯-20-酮。收率88％。m.p.140-142℃。氢核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δ：6.69(dd，J＝1.8Hz，3.43Hz，1H，16-H)，5.01(m，1H，3-H)，2.04(s，3H，3-CH3COO-)，2.25(s，3H，21-H)，0.87(s，3H，18-H)，0.99(s，3H，19-H)ppm。
实施例5
氧化假薯蓣皂苷元乙酸酯成为醋酸妊娠双烯醇酮：
于反应瓶中，加入10g(20mmol)假薯蓣皂苷元乙酸酯和55mL醋酸，再加入0.11g(0.8mmol)KVO3、4.5g(40mmol)双氧水(30％H2O2)，在30℃搅拌反应2小时。加入1.9g醋酸钠，80℃反应2小时，加水，析出沉淀，用乙醇结晶，经过滤得到5.5g醋酸妊娠双烯醇酮，产物收率77％，产物表征数据同实施例1。
实施例6
氧化假薯蓣皂苷元乙酸酯成为醋酸妊娠双烯醇酮：
于反应瓶中，加入10g(20mmol)假薯蓣皂苷元乙酸酯和55mL醋酸，再加入0.093g(0.8mmol)NH4VO3、11.4g(100mmol)双氧水(30％H2O2)，在110℃搅拌反应2小时。加入1.9g醋酸钠，110℃反应1小时，加水，析出沉淀，用甲醇结晶，经过滤得到5.6g醋酸妊娠双烯醇酮，产物收率75％，产物表征数据同实施例1。
实施例7
氧化假薯蓣皂苷元乙酸酯成为醋酸妊娠双烯醇酮：
于反应瓶中，加入10g(20mmol)假薯蓣皂苷元乙酸酯和55mL醋酸，再加入0.19g(0.8mmol)K3VO4、28.5g(200mmol)双氧水(30％H2O2)，在60℃搅拌反应2小时。加入1.9g醋酸钠，100℃反应0.5小时，加水，析出沉淀，用甲醇结晶，经过滤得到5.7g醋酸妊娠双烯醇酮，产物表征数据同实施例1，收率80％。
实施例8
氧化假薯蓣皂苷元乙酸酯成为醋酸妊娠双烯醇酮：
于反应瓶中，加入10g(20mmol)假薯蓣皂苷元乙酸酯和55mL醋酸，加入0.01g(0.1mmol)HVO3、0.07g(0.05mmol)KVO3、0.012g(0.1mmol)NaVO3、0.011g(0.1mmol)LiVO3、0.012g(0.1mmol)NH4VO3、11.3g(100mmol)双氧水(30％H2O2)，在40℃搅拌反应8小时。加入1.9g醋酸钠，100℃反应1小时，加水，析出沉淀，用甲醇结晶，经过滤得到5.0g醋酸妊娠双烯醇酮，产物表征数据同实施例1，收率77％。
实施例9
氧化假薯蓣皂苷元乙酸酯成为醋酸妊娠双烯醇酮：
于反应瓶中，加入10g(20mmol)假薯蓣皂苷元乙酸酯和55mL醋酸，加入0.012g(0.1mmol)H3VO4、0.055g(0.3mmol)Na3VO4、0.17g(0.1mmol)(NH4)3VO4、0.14g(0.1mmol)Li3VO4、11.3g(100mmol)双氧水(30％H2O2)，在40℃搅拌反应8小时。加入1.9g醋酸钠，100℃反应1.5小时，加水，析出沉淀，用甲醇结晶，经过滤得到5.1g醋酸妊娠双烯醇酮，产物表征数据同实施例1，收率79％。
Claims (3)
1.一种醋酸妊娠双烯醇酮及其同类物的制备方法，所述醋酸妊娠双烯醇酮及其同类物为式I所示，
式I中：C-5与C-6之间或C-9与C-11之间形成C-C或C＝C；当C-5与C-6之间形成C-C时，C-5所连接的H为α-H或β-H；该方法以式II所示假甾体皂苷元乙酸酯原料，式II中：C-5与C-6之间或C-9与C-11之间形成C-C或C＝C；当C-5与C-6之间形成C-C时，C-5所连接的H为α-H或β-H；其特征在于包括以下过程：以假甾体皂苷元乙酸酯II、含钒化合物催化剂与双氧水，按1∶(0.01-10)∶(2-10)的摩尔比，将它们加入盛有醋酸的反应器中，在温度5-110℃搅拌反应2-10小时，加与假甾体皂苷元乙酸酯等摩尔的醋酸钠后，于80-110℃保温0.5-4小时，加水沉淀，沉淀物用甲醇或乙醇结晶得到式I化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，含钒化合物催化剂是下列化合物中的一种、两种或三种：Na(NH4)2VO4.Na2NH4VO4、乙酰丙酮钒、V2O5、OCeVO3、M’VO3和M”3VO4.。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，M’VO3中的M’选自H、K、Na、Li、Bi1/3、Ca1/2、Mg1/2或NH4；M”3VO4中的M”选自H、K、Na、Li或NH4。
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