CN102391247B - 一种雷尼酸锶水合物晶形k及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种雷尼酸锶的新晶型K及制备方法，即雷尼酸锶在30～60℃，真空度≥0.08MPa真空干燥得雷尼酸锶晶形K。本发明能够以较好的收率和纯度获得雷尼酸锶水合物，不但能控制单个杂质及产品纯度达到药用标准，且得到雷尼酸锶晶形K的方法也比较方便，晶形较稳定。
Description
技术领域
本发明涉及适合工业化生产的雷尼酸锶水合物晶形K及其制备方法。
背景技术
雷尼酸锶(strontium ranelate)是由Servier公司开发，于2004年11月15日首次在爱尔兰上市，同年12月1日在英国上市，2005年在印度上市，该药具有非常有价值的药理作用，特别是在抗骨质疏松方面：它既能促进骨形成，同时还能抑制骨重吸收。使该化合物用于治疗骨疾病。
雷尼酸锶的化合物专利EP0415850公开了雷尼酸锶的一些制备方法。
该专利公开了三种用化合物(II)
制备雷尼酸锶的方法，并提到了雷尼酸锶四水物、七水物、水合物，但未见具体的XRPD图谱或特征吸收峰。
其中方法一：将化合物(II)加入到醇水混合的氢氧化钠溶液中加热回流水解，蒸出醇后水层用盐酸酸化后，先加入丙酮使氯化钠析出，过滤蒸除丙酮后再用酸性树脂处理去除钠离子，残渣先用乙醚后用四氢呋喃或丙酮重结晶(收率70％)，然后与氯化锶在水中成盐。用这种方法可以生成雷尼酸锶的八水化合物，在干气流下干燥，生成七水化合物，减压(10mmHg)55℃下干燥得到相应的四水化合物，但制备方法较复杂，收率不高，产品纯度也不高。
US2006069271中将不同水合物的雷尼酸锶加入到水中回流，冷却至20℃过滤，烘干得到α晶型。产品水含量为22～24％。
WO2010034806在1，2-二氯甲苯中240℃回流2h得到无定形雷尼酸锶；甲苯回流带水得到雷尼酸锶晶形I；环己烷回流带水得到雷尼酸锶晶形II；八水雷尼酸锶多次加入无水乙醇蒸馏带水，在1mbar条件下烘干8h得到雷尼酸锶晶形III。但是这些方法均要通过繁琐的步骤来除水，且有引入其它杂质或残留溶剂的风险。
综上，现有的雷尼酸锶晶形的制备方法存在产品纯度或收率不高，步骤复杂等情况，本发明人针对以上情况，研发了一种关于适合工业化的雷尼酸锶水合物合成方法，它能够以较好的收率和纯度获得雷尼酸锶水合物，不但能控制单个杂质及产品纯度达到药用标准，且得到雷尼酸锶晶形K的方法也比较方便，晶形较稳定。
发明内容
本发明人研发了一种关于适合工业化的晶形K的雷尼酸锶水合物合成方法，它能够以较好的收率和纯度获得雷尼酸锶水合物，不但能控制单个杂质及产品纯度达到药用标准，且得到雷尼酸锶晶形K的方法也比较方便，晶形较稳定。
具体而言，本发明提供了一种制备结构式(I)的雷尼酸锶水合物晶形K的合成方法，包含以下步骤：
1)化合物(II)加入到有机溶剂中，其中有机溶剂的体积用量为化合物(II)质量的1-3倍(ml/g)，加入4.5～5.5倍量(ml/g)化合物(II)的无机碱水溶液，在温度10～35℃下发生皂化反应4～6h。
2)分液，水层减压浓缩掉有机溶剂后加入氯化锶水溶液，析晶5～15h。过滤，得雷尼酸锶粗品。
3)滤饼加入到沸水中，80～100℃打浆10min～3h。热过滤除去氢氧化锶杂质。滤饼用热水洗涤，30～60℃，真空度≥0.08MPa真空干燥得雷尼酸锶晶形K(XRPD图谱见Fig1)。
其中步骤1)所述的有机溶剂可选自四氢呋喃，甲醇，乙醇，丙酮；所用的无机碱水溶液选自氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，氢氧化锂水溶液。
根据以上方法所制备的雷尼酸锶晶形K，其特征在于其水含量为12.3％～14.9％，XRPD特征峰如下表：
该XRPD检测设备及方法为：
X-射线衍射仪：X′Pert Pro MPD(Multi-Purpose Diffractometer)
光管类型：Empyrean XRD tube Cu LFF HR
电压电流：45kV，40mA
测角仪：PW3050/60立式测角仪，半径240mm
狭缝：DS＝2°，SS＝1/2°，mask＝15mm，RS＝5.0mm
探测器：X′Celerator超能探测器
扫描模式：连续扫描
扫描范围(2θ)：3.0-50.0°
步长(2θ)：0.0167°
每步计数时间：50s
扫描总时间：20min
根据以上方法所制备的雷尼酸锶晶形K，其优势在于经过加速试验(40±2℃，75±5％RH)3个月后产品水含量基本不变(见下表)，XRPD图谱及红外图谱保持原有晶形特征(见Fig3和Fig4)：，可见K晶型稳定性较好。
附图说明
附图1为本发明提供的雷尼酸锶晶形K的XRPD图谱
附图2为本发明提供的雷尼酸锶晶形K的红外图谱(400～4000cm-1扫描)
附图3为本发明提供的雷尼酸锶晶形K加速三月的XRPD图谱
附图4为本发明提供的雷尼酸锶晶形K加速三月红外图谱对照
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
取5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(20g，0.044mol)、四氢呋喃40ml搅拌，降温到0℃滴加氢氧化钠8.8g(0.22mol)的水溶液90ml，控温10～25℃反应5h，分液，0～10℃滴加3.5g浓盐酸调节pH为9～12，减压旋干四氢呋喃，加入活性炭2g常温搅拌1h，过滤，搅拌下加入六水氯化锶35g的水溶液80ml，室温析晶15h，过滤得雷尼酸锶粗品。
滤饼加入到热水160ml中，调节pH到9～11，加热至85℃保持1h，热过滤除去氢氧化锶杂质。热水20ml洗涤。
30℃，-0.09MPa真空干燥24小时得雷尼酸锶晶形K，收率88％，HPLC：99.92％，最大单杂：0.03％。水含量为13.46％，XRPD图谱见Fig1，红外图谱见Fig2。
实施例2
取5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(20g，0.044mol)、四氢呋喃40ml搅拌，降温到0℃滴加氢氧化钠8.8g(0.22mol)的水溶液90ml，控温10～25℃反应5h，分液，0～10℃滴加2.4g冰醋酸调节pH为9～12，减压旋干四氢呋喃，加入活性炭2g常温搅拌1h，过滤，搅拌下加入六水氯化锶35g的水溶液80ml，室温析晶15h，过滤得雷尼酸锶粗品。
滤饼加入到热水160ml中，调节pH到9～11，加热至85℃保持1.5h，热过滤除去氢氧化锶杂质。热水20ml洗涤。
35℃，-0.09MPa真空干燥20小时得雷尼酸锶晶形K，收率91％，HPLC：99.97％，最大单杂：0.02％。水含量为13.56％。
实施例3
取5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(20g，0.044mol)、四氢呋喃40ml搅拌，降温到0℃滴加氢氧化钠8.8g(0.22mol)的水溶液90ml，控温10～25℃反应5h，分液，减压旋干四氢呋喃，加入活性炭2g常温搅拌1h，过滤，搅拌下加入六水氯化锶35g的水溶液80ml，室温析晶15h，过滤得雷尼酸锶粗品。
滤饼加入到热水160ml中，调节pH到9～11，加热至85℃保持1.5h，热过滤除去氢氧化锶杂质。热水20ml洗涤。
45℃，-0.09MPa真空干燥18小时得雷尼酸锶晶形K，收率85％，HPLC：99.82％，最大单杂：0.04％。水含量为13.47％。
实施例4
取5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(20g，0.044mol)、丙酮30ml和KOH(11.2g，0.2mol)的水80ml溶液，加入到反应瓶中，搅拌，控制反应温度在10-30℃，反应5h。分液后加入2g活性炭搅拌1h，过滤，滤液35℃减压浓缩1h，除去有机溶剂丙酮。
搅拌下加入六水氯化锶(25.8g，0.092mol)的水136ml溶液。室温析晶15h，过滤的雷尼酸锶粗品。
滤饼加入到热水160ml中，加热至95℃保持5min，热过滤除去氢氧化锶杂质。沸水20ml洗涤。
55℃，-0.08MPa真空干燥10小时得雷尼酸锶晶形K，收率82％，HPLC：99.80％，最大单杂：0.05％，水含量为13.44％。
实施例5
取5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(20g，0.044mol)、乙醇40ml搅拌，降温到0℃滴加氢氧化锂5.8g(0.24mol)的水溶液90ml，控温10～25℃反应6h，减压旋干乙醇，加入活性炭2g常温搅拌1h，过滤，搅拌下加入六水氯化锶35g的水溶液80ml，室温析晶15h，过滤得雷尼酸锶粗品。
滤饼加入到热水160ml中，调节pH到9～11，加热至85℃保持1.0h，热过滤除去氢氧化锶杂质。热水20ml洗涤。
50℃，-0.08MPa真空干燥15小时得雷尼酸锶晶形K，收率86％，HPLC：99.83％，最大单杂：0.04％。水含量为13.54％。
Claims (5)
1.一种雷尼酸锶(5-[双(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二锶)式(I)晶形K：
其特征在于含水量为12.3％～14.9％和以下特征的XRPD图谱，该XRPD图谱采用X′PertProMPD(Multi-PurposeDiffractometer)X射线衍射仪和X′Celerator超能探测器测定
。
2.一种制备如权利要求1所述的雷尼酸锶晶形K的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将化合物(II)5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯加入到有机溶剂、无机碱水溶液中皂化；皂化完毕，分液除去有机溶剂，加入活性炭搅拌吸附，滤去活性炭后，加入氯化锶，反应得到雷尼酸锶粗品；
(2)将雷尼酸锶粗品加入到热水中，热过滤除去氢氧化锶杂质得到精制的雷尼酸锶；
(3)将步骤(2)得到的雷尼酸锶在30～60℃，真空度≥0.08MPa真空干燥得雷尼酸锶晶形K。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的有机溶剂为四氢呋喃，甲醇，乙醇，丙酮。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于无机碱水溶液选自氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，氢氧化锂水溶液。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(3)中真空干燥温度为45～55℃。
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| CN101397292A (zh) * | 2007-09-26 | 2009-04-01 | 瑟维尔实验室 | 合成雷尼酸锶及其水合物的方法 |
| CN101775002A (zh) * | 2009-12-23 | 2010-07-14 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备雷尼酸锶的方法 |
| CN101812048A (zh) * | 2010-04-06 | 2010-08-25 | 浙江东亚药业有限公司 | 雷尼酸锶及其水合物的合成方法 |
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| CN1839827A (zh) * | 2006-01-16 | 2006-10-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 雷尼酸锶咀嚼片及其制备方法 |
| CN101397292A (zh) * | 2007-09-26 | 2009-04-01 | 瑟维尔实验室 | 合成雷尼酸锶及其水合物的方法 |
| CN101775002A (zh) * | 2009-12-23 | 2010-07-14 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备雷尼酸锶的方法 |
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