CN102387746B - 分析物传感器和制作方法 - Google Patents
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Abstract
用基于IC或MEM的制作技术制作分析物传感器部件的方法以及由此制备的传感器。分析物传感器部件的制作包括提供无机衬底,其上沉积有剥离层,第一柔性介电层和第二柔性介电层,其间分隔有电极、接触垫和连接多个传感器的电极和接触垫的迹线。在介电层之一中的一个或多个电极上提供开口,以接收用于目标分析物的检测和用于与外部电子元件电连接的分析物传感膜。从无机衬底上剥离多个所制作的传感器部件。
Description
技术领域
本发明一般地涉及分析物测量系统和方法,并且更具体地涉及用微制作和剥离技术制造分析物传感器的方法。
背景技术
控制糖尿病患者和其他患者的血糖水平在重症监护中是至关重要的组成部分,特别是在时间和精确性非常重要的重病监护病房(ICU)、手术室(OR)或急诊室(ER)环境中。目前,最可靠的从患者获得高精度血糖测量的方法之一是通过直接时间点方法,该方法是侵入性方法,涉及抽取血样并将其送出进行实验室分析。这种费时的方法通常不能以及时的方式产生所需的结果。其他微创方法例如手指刺入法,涉及用刺血针或大头针刺穿皮肤以获得少量血样,随后将其涂抹在测试条上并用葡萄糖仪进行分析。尽管这些微创方法可有效地测定血糖浓度的趋势,但它们通常不能足够精确地追踪葡萄糖,以用于强化胰岛素疗法,例如,在低血糖的情况下的不准确性可对患者产生非常高的危险。
已经开发了电化学分析物传感器,用于测量物质中的各种分析物,例如葡萄糖。分析物是在分析步骤例如滴定中测定的物质或化学组分。例如,在免疫测定法中,该分析物可为配体或结合体,在血糖测试中,该分析物为葡萄糖。电化学分析物传感器包括电解电池,其包括用于测量分析物的电极。电化学分析物传感器的两种类型为电位计式和电流计式分析物传感器。
电流计式分析物传感器,例如,已知在医学工业中用于分析血液化学。这些类型的传感器包含酶电极,其通常包括氧化酶,例如葡萄糖氧化酶,该氧化酶被固定在电极表面上的膜后面。在血液的存在下,该膜选择性地将目标分析物,例如葡萄糖,传递给氧化酶,其中其经历氧化或还原,例如氧还原为过氧化氢。当在反应物存在下,足够维持该反应的电势应用在两电极之间时,电流计式分析物传感器通过产生电流而起作用。例如,在葡萄糖和葡萄糖氧化酶的反应中,过氧化氢反应产物可随后通过电子转移至电极而被氧化。在电极中所产生的电流流量是目标分析物浓度的指示。
分析物传感器的制造可能是成问题的。为了实现精确的分析物测量,在制造期间必须实现极相近公差。例如,第一和第二工作电极尺寸中的微小差异都可在电极的输出之间产生电偏移。该偏移可导致较不精确的分析物浓度测量值。很多分析物制造技术要求大量步骤,其中每一步都可引入误差和/或公差变化。这又导致难以制造大量具有高可靠性和可重复性的分析物传感器。
发明内容
本发明的方面提供了小型化生物传感器部件的制造和利用分析物传感器测量分析物浓度的方法,该分析物传感器可被进一步小型化。该系统和方法包括用微电子机械(MEM)和/或集成电路(IC)制作工艺制造的分析物传感器。所得的分析物传感器能够检测分析物浓度并输出相应于分析物浓度的信号。通过所公开的方面,可减少功能性体内传感器组件的生产步骤数。因此,将获得大量生产的高密度、成本降低、高可靠性的传感器。
MEM和/或IC制作技术提供了适于分析物检测,特别是葡萄糖检测的电流计式传感器部件的制造。MEM和/或IC制作技术使可与其他电子元件集成的亚微米至微米大小的分析物传感器部件成为可能。此外,MEM和/或IC制作技术提供了大量分析物传感器的批量制作,因此在潜在提高质量的同时降低成本。用平版印刷术,通过批量生产方法制作MEM/IC传感器,该平版印刷术用预设计的抗蚀图案(掩蔽物)提供3维结构。申请人已经确定:可将电流计式分析物传感器制造有利地整合到MEM/IC制作技术中,以提供精确、高质量传感器,用于目标分析物的检测。
根据本发明的一个方面,提供了用于分析物传感器部件的MEM和/或IC制作的方法。在半导体衬底上制作分析物传感器部件并且其包括连续连接分隔的参比电极、工作电极和空白电极中的至少一个。
在第一实施方式中,提供了一种用于制作电化学传感器部件的方法。该方法包括提供无机衬底,在基本上整个衬底上沉积剥离层,在基本上整个剥离层上沉积第一柔性介电层,以及在第一柔性介电层和第二柔性介电层之间,分隔多个单独连续连接的由导电材料构成的电极、迹线(trace)和接触垫。在第二柔性介电层上形成开口,暴露单独连续连接的电极和接触垫中至少一个的至少一部分,以及从无机衬底上分离电化学传感器部件。
在第一实施方式的一个方面,所述剥离层包括(i)在不溶解第一或第二柔性介电层的溶剂中的溶解度;(ii)快于第一柔性介电层的蚀刻速率(湿或干);或(iii)在第一介电材料和无机衬底之间插入的压敏粘合剂材料。
在第一实施方式的另一个方面,该方法进一步包括在电化学传感器部件的电极上的开口中沉积分析物传感膜。
在第二实施方式中,提供了一种用于制作电化学传感器部件的方法。该方法包括(i)提供无机衬底,(ii)在无机衬底上沉积剥离层,(iii)在剥离层上沉积第一柔性介电层,(iv)限定第一柔性介电层中的多个单独连续连接的电极、迹线和接触垫的外周,(v)在第一柔性介电层所形成的外周的至少一部分中沉积导电材料,(vi)在多个单独连续连接的电极、迹线和接触垫,以及第一柔性介电层上沉积第二柔性介电层,以及(vii)在第二柔性介电层上形成开口,暴露单独连续连接的电极和接触垫中至少一个的至少一部分,以及(ix)从无机衬底上化学分离第一电化学传感器部件。
在第二实施方式的一方面,该剥离层包括(i)在不溶解第一或第二柔性介电层的溶剂中的溶解度;(ii)快于第一柔性介电层的蚀刻速率(湿或干);或(iii)在基本上整个第一介电材料和无机衬底之间插入的压敏粘合剂材料。
在第二实施方式的另一个方面,该方法进一步包括在电极上的开口中沉积分析物传感膜。
在第三实施方式中,提供了一种用于制作电化学传感器部件的方法。该方法包括(i)提供无机衬底,(ii)在无机衬底上沉积剥离层,(iii)在剥离层上沉积第一柔性介电层,(iv)在第一柔性介电材料上沉积导电材料,(v)在导电材料上沉积掩蔽层,(vi)在掩蔽层中限定至少一个连续连接的电极、迹线和接触垫的外周,(vii)根据掩蔽层中的外周所限定,形成导电材料的多个单独连续连接的电极、迹线和接触垫,(viii)在多个单独连续连接的电极、迹线和接触垫,以及第一柔性介电层上沉积第二柔性介电层,(ix)在第二柔性介电层上形成至少一个开口,暴露单独连续连接的电极和接触垫中至少一个的至少一部分,以及(x)从衬底上化学分离电化学传感器部件。
在第三实施方式的一方面,该剥离层包括(i)在不溶解第一或第二柔性介电层的溶剂中的溶解度;(ii)快于第一柔性介电层的蚀刻速率(湿或干);或(iii)在基本上整个第一介电材料和无机衬底之间插入的压敏粘合剂材料。
在第三实施方式的另一个方面,该方法进一步包括在电极上的开口中沉积分析物传感膜。
提供了由在此所述的方法制成的电化学分析物传感器。
附图说明
在此之后,参考附图和其相关的正文,其中:
图1是用于本发明一些方面的四电极电化学传感器部件的示意图;
图2是用于本发明一些方面的电化学传感器部件俯视图的示意图;
图3是用于本发明一些方面的传感器横截面视图的示意图;
图4是用于本发明第一实施方式的制作电化学传感器部件方法的流程图;
图5至10是说明电化学传感器部件制作方法的第一实施方式的横截面视图的示意图;
图11是用于本发明第二实施方式的制作电化学传感器部件方法的流程图;
图12至20是说明电化学传感器部件制作方法的第二实施方式的横截面视图的示意图;
图21是用于本发明第三实施方式的制作电化学传感器部件方法的流程图;
图22至28是说明电化学传感器部件制作方法的第三实施方式的横截面视图的示意图;
图29是说明分析物传感膜的放大横截面视图的示意图;
图30至32是用于本发明一些方面的传感器电极、迹线和接触垫制作俯视图的示意图;
图33是说明图32的传感器横截面视图的示意图;
图34至36是用于本发明一些方面的传感器电极、迹线和接触垫构造俯视图的示意图;
图37是分析物传感膜的示意图,其中,如用于本发明一些方面的,在暴露工作电极的开口上遮盖分析物传感膜的单独层;以及
图38是用于本发明一个方面的实验性传感器,在暴露于葡萄糖浓度后,电流对时间的图表。
发明详述
现在将在下面参考附图更加全面地描述本发明,其中示出了本发明的一些但不是全部的实施方式。实际上,可以很多不同的形式体现这些发明,并且不应被解释为限于在此说明的实施方式;相反,提供这些实施方式,以便该公开将满足适用的法律要求。自始至终,相同的数字指的是相同的部分。
公开了用基于IC或MEM的制作技术,制作分析物传感器,例如葡萄糖传感器的方法。分析物传感器的制作包括提供无机衬底,在第一柔性介电层和第二柔性介电层之间,分隔多个单独连续连接的、由导电材料构成的电极、迹线和接触垫,其中在无机衬底上沉积第一柔性介电层,并在第二柔性介电层上形成开口,以暴露单独连续连接的电极和接触垫中一个的至少一部分。提供开口,以接收用于目标分析物检测和用于与接触垫电连接的分析物传感膜。在一方面,所制作的传感器部件可从半导体衬底上剥离下来以及并入柔性电路或医疗器械中。
无机衬底可为半导体。合适的半导体衬底可为传统的半导体材料,例如硅、二氧化硅或砷化镓。硅衬底可具有自然氧化物或聚硅层,或可具有氮化硅层。其他无机、半导电或非导电材料可用作衬底。在一方面,无机衬底排除了硼硅酸盐玻璃,因为这些材料通常不容易适合MEM/IC加工。
在一方面,分析物传感器的制作包括在衬底上沉积剥离层,以提供所制作的传感器部件的随后剥离。在这方面,多个所制作的传感器部件可从衬底上“剥离”下来,提供具有足够柔性的传感器,用于并入柔性电路、医疗器械例如导管以及类似物中,或并入到柔性电路、医疗器械例如导管以及类似物上。
在优选的方面,该剥离层优选具有以下属性中的一种或多种:在不溶解随后形成的柔性介电层的溶剂中的溶解度;在快于传感器第一柔性介电层速率的速率下进行的蚀刻(湿或干);或为在基本上整个第一介电材料和无机衬底之间插入的压敏粘合剂材料。
优选地,该剥离层具有溶解度或蚀刻特性不同于介电材料和/或衬底的组成,以便于传感器部件从衬底上分离出来。在一方面,该剥离层为光敏材料,当暴露于光化辐射下时,该光敏材料改变了其溶解度。因此,例如,该剥离层可最初不溶于水性介质或水性基底(由有机溶剂浇铸),但当暴露于光化辐射下时,该剥离层变得容易溶于水性介质/基底。在沉积用有机溶剂浇铸的剥离层后,溢流式地暴露该层,以使该剥离层不溶于有机溶剂但溶于水性介质。通过使用不溶于水性介质的介电材料,提供剥离层的溶解和所制作传感器部件的介电层从衬底上的分离。适合作为剥离层材料的例子可包括,例如,通常在MEM/IC制造领域中已知的正性酚醛(novalak)/重氮萘醌抗蚀剂和/或化学放大光致抗蚀剂(部分封闭的乙烯基苯酚化学放大抗蚀剂、聚丁烯1-砜和类似物)。
在另一个方面,无机薄膜可用作剥离层。例如,氧化硅或石英玻璃的薄膜可用作无机衬底(例如硅晶片)的剥离层。在这方面,所制作的传感器部件可通过HF(氢氟酸)湿蚀刻进行剥离。因为HF将攻击曝露的金属电极和垫,因此光致抗蚀剂保护层可用于在HF湿蚀刻期间保护传感器表面。薄膜无机剥离层可为大约10nm至大约500nm的厚度。可使用其他厚度。该膜可通过例如溅射进行沉积。
在另一个方面,金属牺牲层可用于从衬底上剥离电化学传感器部件。例如,通过溅射或蒸发技术可在衬底例如硅晶片上沉积钛或铬(100至500nm)。随后,可在Ti或Cr层上沉积铝薄层(300至1000nm)。在聚合物传感器的部分或完全制作后,可将铝层蚀刻去除,以便从衬底上剥离传感器。可通过化学或电化学的方式蚀刻薄铝层。例如,通过在强电解质溶液中的浸泡,可电化学蚀刻衬底,例如在室温下使用1至2M氯化钾或氯化钠。通过在铝层对更大的Pt或碳反电极上施加0.5至1.0V的阳极DC电压,进行阳极金属溶解。在铝被溶解后,更稳定和惰性的铬或钛层留在衬底上,因此剥离了聚合物传感器。该金属剥离层可为大约10nm至大约500nm的厚度。可使用其他厚度。该膜可通过例如溅射进行沉积。
在另一个方面,该剥离层为压敏粘合剂(PSA)或类似物,其被放置于第一柔性介电层和衬底之间,以便传感器可从衬底上机械去除。优选地,将该压敏粘合剂基本上完全放置于第一柔性介电层和衬底之间。可通过例如浇铸、浸渍或旋涂来沉积PSA。
分析物传感器的制作包括在形成在衬底上的导电材料上沉积介电材料并限定其外周,以分隔连续连接的电极、迹线和触点。例如,可图案化介电材料,以提供一个或多个分隔的、连续连接的电极、迹线和接触垫的随后形成。另外的介电层用于限定电极和接触垫中至少一个上的开口。可用已知的光致抗蚀剂/掩蔽技术进行介电材料的图案化。例如,聚酰亚胺或聚环氧化物光致抗蚀剂材料可用作电介质。在一方面,该介电材料包括具有合适材料特性和性质的多个聚合物层。因此,制作方法可包括由合适的介电材料形成的第一聚合物层的沉积,该介电材料为例如聚酰亚胺、聚对亚苯基二甲基、聚二甲硅氧烷或聚环氧化物,其厚度适于在制作和意图使用期间,传感器部件的电绝缘和/或适于提供足够的柔性和耐久性。可以大约15μm、10μm、5um、1um或更小的厚度沉积介电聚合物层。可使用其他的介电聚合物层厚度。可用已知的方法例如旋涂、浇铸等,沉积介电聚合物层。优选地,该介电聚合物是光敏的,以便其可用光刻技术成像。因此,在一方面,介电聚合物层中的一个或多个是光敏的(正性或负性光致抗蚀剂)。例如,可使用光敏性聚酰亚胺或光敏性聚环氧化物并用光刻方法和蚀刻/显影,或可选地通过激光烧蚀,形成其外周。形成电介质外周的方法可包括用正性光致抗蚀剂反转成像。
因此,在一个实施方式中,制作方法包括在半导体衬底上涂覆第一柔性介电层,该半导体衬底具有放置在其上的如上所述的剥离层。随后在第一柔性介电聚合物层上(任选地在先前施加的粘合层上)沉积导电材料。随后在导电材料上沉积具有合适蚀刻性质的光敏掩蔽层并将其图案化,以限定各个电极、迹线和接触垫的外周。光敏掩蔽层和导电材料的蚀刻提供了多个分隔的、连续连接的电极、迹线和接触垫。可选地,导电层可为激光烧蚀的,以限定特征。第二柔性电介质被施加在导电材料的表面上(任选地在粘合层上)。光刻或激光烧蚀可用于产生电极上的开口并暴露接触垫。可将分析物传感膜沉积到电极上的一个或多个开口中,以在衬底上提供多个电化学传感器部件。可将形成电化学传感器部件的介电层、电极和所限定的开口从衬底上剥离下来,用于分析物传感膜的沉积和/或与柔性电路或医疗器械相联。可用例如激光切割或切片方法将各个传感器相互分离。
可通过第一柔性介电聚合物层的厚度控制所制作的传感器部件的柔性。可对于具体应用例如引入导管中,调整柔性,例如,以适应曲径引入对象中。
在另一个实施方式中,制作方法包括在半导体衬底上涂覆第一柔性介电聚合物层,该半导体衬底具有沉积在其上的剥离层。随后在第一介电聚合物层上涂覆光敏掩蔽层。可以平版印刷的方式图案化掩蔽层,以提供一个或多个分隔的开口和/或槽,用于接收导电材料。例如,可使用正性或负性光致抗蚀剂材料并将其暴露/显影,以在掩蔽层上提供一个或多个开口和/或槽。随后在掩蔽层上(任选地在先前施加的粘合层上)沉积导电材料并将其沉积到开口/槽中,限定多个单独连续连接的电极、迹线和接触垫。掩蔽表面上任何过量导电材料的去除可通过蚀刻或化学抛光技术实现。随后通过溶剂或蚀刻去除掩蔽层,以提供限定电极、迹线和接触垫的分隔特征。随后,优选地,在分隔的导电材料上施加第二光敏介电层,并且用光刻方法或激光烧蚀,在电极/接触垫中的一个或多个上在其中限定开口。可将分析物传感膜沉积到在电极上的一个或多个开口中和/或遮盖或包封膜,以提供在衬底上的多个电化学传感器。可将形成电化学传感器的介电层和所限定的开口从衬底上剥离下来。可用例如激光切割或切片方法将各个传感器相互分离。
还在另一个实施方式中,制作方法包括直接在半导体衬底上沉积第一柔性介电材料,随后用导电材料(任选地在先前施加的粘合层上)涂覆电介质,接着用光敏掩蔽层进行涂覆。光刻或激光烧蚀可用于在如上所述的光敏掩蔽层中产生连续连接的导电电极、接触垫和迹线的外周。随后通过掩蔽物和过量的导电材料的显影和/或蚀刻形成多个单独的电极、迹线和接触垫。随后施加第二柔性介电层并用光刻方法或激光烧蚀,在分隔的连续连接的电极和接触垫中的一个或多个上形成开口。在这方面,所制作的传感器具有基于半导体衬底厚度的固着刚度。可为特定应用调整刚度,例如通过蚀刻或抛光半导体衬底,直到获得所需厚度。可选地,该制作方法可包括在衬底上涂覆第一柔性介电材料,并且在第一柔性介电材料上(任选地在先前施加的粘合层上)涂覆第二光敏介电材料。可图案化第二聚合物层,以提供一个或多个分隔的开口、槽和/或通孔(vias),用于接收导电材料,如上所述。
可用在大约1∶100至大约100∶1之间的高宽比(高度比宽度)制作传感器的开口、槽和/或通孔。优选地,高宽比在1∶10和10∶1之间,更优选地,高宽比在1∶5和5∶1之间。在一方面,高宽比是高的(例如2∶1或更大),以便分析物传感膜容纳或位于开口内,并包括与限定开口的介电材料的表面齐平。在另一方面,该高宽比是低的(例如1∶2或更大),以便分析物传感膜遮盖开口并包括用分析物传感膜填满开口。
其他MEM/IC制作技术可用于提供具有介电材料的半导体衬底,该介电材料连接电极和接触垫的迹线相互绝缘,并用于在电极中的一个或多个上限定开口,以接收传感膜,并用于在接触垫的一个或多个上限定开口,用于与接触垫的电连接。
电极、迹线和接触垫的制作可包括连续沉积材料的薄膜,包括例如,剥离层和/或粘合层、介电材料、导电材料和光敏材料。可通过浇铸或旋涂沉积剥离层和介电材料。在衬底或介电材料上粘合层和导电材料的沉积通过传统方法(例如化学气相沉积、取向生长、电沉积或热氧化)或通过基于物理反应的方法(蒸发、溅射、浇铸、电子束、无电镀膜法或电镀)实现。电极、迹线和接触垫导电材料通过溅射、化学气相沉积(CVD)或电镀或无电镀膜方法,在第一聚合物层和任选的金属粘合层上形成。可以大约500nm或更大的厚度沉积电极、迹线和接触垫导电材料。可用已知的技术图案化电极、迹线和接触垫导电材料,以提供所需传感器结构。
电极、迹线和接触垫可由不同的导电材料制成。电极、迹线和接触垫导电材料可通过溅射、化学气相沉积(CVD)或电镀或无电镀膜方法进行沉积。可以大约500nm或更大的厚度沉积导电材料。可用已知的技术图案化导电材料,以提供所需传感器结构,包括例如电极、迹线和接触垫。在一方面,工作电极可为基于铂的酶电极,即其上放置有分析物传感膜的电极。相同或不同的导电材料可用于电极、迹线和接触垫结构中的任何一个。例如,接触垫可由以下材料形成:例如金(Au)、铂(Pt)、钯(Pd)、钌(Ru)、铑(Rh)、铱(Ir)、碳(C),或其它抗氧化的材料。迹线可由任何合适的导电材料形成,例如金(Au)、铂(Pt)或铜(Cu)。电极材料可为任何合适的材料,并且,例如,可由铂(Pt)、金(Au)、钯(Pd)、钌(Ru)、铑(Rh)、铱(Ir)、银(Ag)、碳(C)以及它们的合金或氧化物形成。导电聚合物,例如聚吡咯(PPy)、聚苯胺(PANi)、聚噻吩、聚(3,4-乙撑二氧噻吩)(PEDOT)或它们的衍生物也可用于形成电极、迹线或接触垫。
参比电极可用于将偏置信号输入电流计式传感器。在一些实施方式中,通过在所制作的开口的一个中沉积银(Ag),并且随后以化学或电化学的方式,将银转化为氯化银(Ag/AgCl),形成参比电极。在IC制造中普遍已知的掩蔽技术可用于选择性沉积不同的金属/材料,以形成各种电极(例如工作电极、反电极和参比电极)。
任选地,可在介电材料和/或导电材料上提供粘合层,以促进对相邻层的粘结和/或提高对相邻层的粘合。通常,粘合层用于提高在金属和聚合物之间的粘合。可通过例如溅射或电镀方法形成粘合层。对于金属/聚合物界面,粘合层优选为金属的。金属粘合层可为任何合适的材料,例如钛(Ti)、镍(Ni)、钨(W)、铬(Cr),或例如为这些金属或合金的组合,并可通过溅射、化学气相沉积(CVD),或电镀或无电镀膜方法进行沉积。在一方面,金属粘合层可为厚度在10至100nm区域中的钛(Ti),然而,可使用其他厚度。可图案化粘合层,以提供导电材料的选择性沉积。
优选用MEM/IC方法进行传感器各种部件的制作,例如电极、迹线和接触垫的布置,以及导电材料的沉积。可批量制造具有从几微米至几毫米范围内的各种尺寸的各种形状的传感器。由纯金属例如铂(Pt)制成的传感器电极可具有高于合金和/或导电油墨的灵敏度,由此提供了更高的信噪比。相对于传统丝网印刷法或其他制作传感器的电沉积方法,IC/MEM制作技术的一个优点可为从电极至电极和从传感器面板至传感器面板的更大的再现性。电极的再现性至少就工作电极和空白电极的制造而言是重要的,如传感器中这两个电极精确的结构匹配降低了电极之间的电输出偏移。
可批量制造具有从几微米至几毫米范围内的各种尺寸的各种形状的传感器。由纯金属例如铂(Pt)制成的传感器电极可具有高于合金和/或导电油墨的灵敏度,由此提供了更高的信噪比,因此,可以优选。相对于传统丝网印刷法或其他制作传感器的电沉积方法,IC/MEM制作技术的一个优点可为从电极至电极和从传感器面板至传感器面板的更大的再现性。电极的再现性至少就工作电极和空白电极的制造而言是重要的,如传感器中这两个电极精确的结构匹配降低了电极之间的电输出偏移。
可使用传感器结构以及电极、迹线和接触垫的空间布置的不同结构实施方式。例如,可使用不同形状和不同尺寸的电极。相对于更大的单个反电极,可使用两个较小的反电极,而维持反电极和工作电极之间更大的表面积比。工作电极可放置于反电极和参比电极之间。
应当理解,可以很多方法构造传感器元件(电极、迹线、触点)的基本布局,每个方法都产生至少一个分隔的电极,其通过一个或多个迹线与至少一个接触垫相连接。在下文中提供的是示例性方法,其产生形成上述结构的传感器部件的布置。这样提供这些示例性方法,并不是意欲限制在此公开的实施方式。
可使用另外的电极和/或迹线以及接触垫,例如提供温度传感器。也可在单个传感器上制备多个分析物检测“开口”。在电极上形成开口后,电化学传感器部件将准备用于接收分析物传感膜,如以下所讨论的。
电极和介电表面预处理
在一方面,该制作方法包括在随后施加分析物传感膜之前,处理导电材料的电活性表面。表面处理可包括例如电活性表面的至少一部分的化学、气体等离子体或激光处理。举例而言,电极可与一种或多种粘合促进剂以化学方式或共价接触。粘合促进剂可包括例如氨烷基烷氧基硅烷,环氧烷基烷氧基硅烷及类似物。例如,电极的一个或多个可与包含3-环氧丙氧丙基三甲氧烷硅烷的溶液进行化学或共价接触。可选地,电极表面可与气体等离子体例如氧等离子体在足以提高传感器电反应的时间、浓度和功率下接触。可使用其他等离子体气体例如空气、氮、氨、二氧化碳、水及其组合。
在另一个方面,该制作方法包括在随后施加分析物传感膜之前处理介电材料的表面。表面处理可包括例如物理、化学或物理和/或共价/非共价的结合,和/或离子键合处理。举例而言,物理处理可为砂磨、研磨、蚀刻或其他表面粗糙化方法,以增加介电表面至少一部分的表面积。举例而言,化学处理可包括介电表面的至少一部分的化学品暴露、气体等离子体暴露或激光暴露。因此,介电材料的表面可与一种或多种粘合促进剂化学或共价地接触。粘合促进剂可包括例如氨烷基烷氧基硅烷、环氧烷基烷氧基硅烷及类似物。例如,电极中的一个或多个可与包含3-环氧丙氧丙基三甲氧烷硅烷的溶液化学或共价地接触。可选地,介电材料的表面可与气体等离子体例如氧等离子体在足以提高分析物传感膜粘附的时间、浓度和功率下接触。可使用其他等离子体气体例如空气、氮、氨、二氧化碳、水及其组合。用已知的偶联方法,例如1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺氢氯化物(EDC)或N-羟基琥珀酰亚胺或其他水溶性碳二亚胺,进行分析物传感膜与介电材料的等离子体处理表面的共价连接,并且可与增强剂例如N-羟基硫代琥珀酰亚胺(硫代NHS)一起使用,尽管可以可选地使用其他合适的增强剂,例如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)。因此,在一方面,一种介电材料的表面可不同于另一种用于制作传感器的介电材料的表面。
阻碍层
在一方面,该制作方法包括沉积阻碍层,以防止或减少化学物质通过分析物传感膜的迁移。干扰物可为可在传感器电化学反应表面上——直接或通过电子转移剂——被还原或氧化以产生错误的阳性分析物信号(例如,非分析物相关信号)的分子或其他物质。该错误的阳性信号通常引起对象的分析物浓度看起来高于真正的分析物浓度。例如,在低血糖的情况下,其中对象已经吞下了干扰物(例如醋氨沙洛),人为的高葡萄糖信号可导致对象或健康监护提供者相信他们的血糖正常,或在一些例子中,血糖过多。因此,该对象或健康监护提供者可能做出不恰当或不正确的治疗决定。
在一方面,该制作方法包括沉积阻碍层,该阻碍层基本上限制或消除了一种或多种干扰物质通过那里。对于葡萄糖传感器的干扰物质包括例如醋氨沙洛、抗坏血酸、胆红素、胆固醇、肌氨酸酐、多巴胺、麻黄素、布洛芬、左旋多巴、甲基多巴、水杨酸盐、四环素、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甘油三酸酯、尿素和尿酸。与目标分析物物质相比,阻碍层可对干扰物质中的一种或多种有较小的渗透性。
在一方面,阻碍层由一种或多种纤维素衍生物形成。在一方面,可使用混合的酯纤维素衍生物,例如,乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素和它们的共聚物和三元共聚物,以及其他纤维素或非纤维素的单体,包括以上的交联变型。其他聚合物,例如具有与纤维素衍生物相似性质的聚合多糖可用作阻碍材料或与以上纤维素衍生物相结合。其他纤维素酯可与混合的酯纤维素衍生物相掺合。
在一方面,阻碍层由乙酸丁酸纤维素形成。乙酸丁酸纤维素是一种同时具有乙酰基和丁基以及羟基的纤维素聚合物。可使用具有大约35%或更少的乙酰基,大约10%至大约25%丁酰基,以及补足余量的羟基的乙酸丁酸纤维素。也可使用具有从大约25%至大约34%乙酰基,以及具有从大约15至大约20%丁酰基的乙酸丁酸纤维素,然而,可使用其他量的乙酰基和丁酰基。优选的乙酸丁酸纤维素包含从大约28%至大约30%的乙酰基和从大约16至大约18%的丁酰基。
优选具有大约10,000道尔顿至大约75,000道尔顿分子量的乙酸丁酸纤维素,优选地从大约15,000、20,000或25,000道尔顿至大约50,000、55,000、60,000、65,000或70,000道尔顿,更优选地使用大约65,000道尔顿。然而,在某些实施方式中,可使用较高或较低的分子量,或具有不同分子量的两种或多种乙酸丁酸纤维素的掺合物。
在某些实施方式中可组合多个乙酸丁酸纤维素层以形成阻碍层,例如,可使用两个或多个层。可期望在单一溶液中使用具有不同分子量的乙酸丁酸纤维素的混合物,或从包括不同分子量、不同浓度和/或不同化学(例如,wt%官能团)的乙酸丁酸纤维素的不同溶液中沉积多个乙酸丁酸纤维素层。可在分配溶液或分散体中使用另外的物质,例如,分配助剂、消泡剂、表面张力改性剂、官能化剂、交联剂、其他聚合物物质、能够改性所得层的亲水性/疏水性的物质及类似物。
可用任何已知的薄膜技术进行阻碍材料的分配。例如,通过直接微量吸移、喷洒、浇铸、涂覆或浸渍到电活性表面,可将阻碍材料分配到电化学传感器部件的孔中。可通过浇铸溶液的随后施加和固化和/或干燥,形成两层、三层或更多层阻碍材料。
可调整浇铸溶液中固体的含量,以在一层中(例如,在一次浸渍或喷洒中)的电极上沉积足够量的固体或膜,形成足够阻挡干扰物的层,干扰物的氧化或还原电势否则与传感器测量的所测量物质(例如H2O2)的氧化或还原电势重叠。例如,可调整浇铸溶液的固体百分比,以便仅需要一层来沉积足够量以形成功能性阻碍层,其大大防止或减少由传感器测量的干扰物的等同葡萄糖信号。足够的阻碍材料的量可为大大防止或减少小于大约30、20或10mg/dl干扰物的等同葡萄糖信号的量。作为实例,该阻碍层优选地设置为基本上阻挡大约30mg/dl的等同葡萄糖信号反应,否则该信号反应可通过没有阻碍层的传感器,由醋氨沙洛产生。这样的由醋氨沙洛产生的等同葡萄糖信号反应将包括治疗剂量的醋氨沙洛。以任何顺序形成的任何数量的涂层或层可适于形成在此公开的传感器的阻碍层。
在一方面,该制作方法包括将阻碍层直接沉积在传感器的电活性表面上,或将阻碍层沉积在与电极表面直接接触的材料或层例如亲水性聚合物层上。
可施加阻碍层,以提供从大约0.05微米或更小至大约20微米或更大的厚度,更优选地从大约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、1、1.5、2、2.5、3或3.5微米至大约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或19.5微米,以及还更优选地从大约1、1.5或2微米至大约2.5或3微米。在某些实施方式中,更厚的膜也是期望的,但通常可优选更薄的膜,因为它们通常对过氧化氢从酶膜至电极的扩散速率具有较小的影响。
酶层
在一方面,该制作方法包括沉积包括酶层的分析物传感膜。该酶层可包括亲水性聚合物。已经令人惊讶地发现,酶层直接沉积在阻碍层至少一部分上的构造,可基本上上消除对在阻碍层和酶层之间的居间层的需要,而仍然提供快速和准确的代表分析物的信号。在一方面,该酶层包括直接沉积在阻碍层的至少一部分上的酶。
在一方面,该酶层包括酶和亲水性聚合物,其选自聚-N-乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚-N,N-二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、具有可电离侧基的聚合物(聚电解质)及其共聚物。优选地,该酶层包括聚-N-乙烯吡咯烷酮。最优选地,该酶层包括葡萄糖氧化酶、聚-N-乙烯吡咯烷酮以及任选地包括足够固定酶的量的交联剂。
酶层亲水性聚合物的分子量优选地是防止或基本上抑制挥发性物质离开传感器环境,更具体地,当最初布置传感器时,防止或基本上抑制挥发性物质离开酶的环境。
酶层的亲水性聚合物可进一步包括至少一种蛋白质和/或天然或合成材料。例如,该酶层可进一步包括例如血清白蛋白、聚烯丙胺、多胺和类似物,以及其组合。
酶层的酶优选地固定在传感器中。该酶可被包封在亲水性聚合物内,并且可被交联或以其他方式固定在其中。该酶可任选地与至少一种蛋白质和/或天然或合成材料一起被交联或以其他方式固定。在一方面,亲水性聚合物-酶组合物包括葡萄糖氧化酶、牛血清白蛋白和聚-N-乙烯吡咯烷酮。该组合物可进一步包括交联剂,例如,二醛如戊二醛,以交联或以其他方式固定组合物的组分。
在一方面,可将其他蛋白质或天然或合成材料基本上从酶层的亲水性聚合物-酶组合物中排除。例如,该亲水性聚合物-酶组合物可基本上不含牛血清白蛋白。不含牛血清白蛋白的组合物可能是期望的,以便满足不同的政府规章要求。因此,在一方面,该酶层包括葡萄糖氧化酶和足够量的交联剂,例如,二醛如戊二醛,以交联或以其他方式固定酶。在其他方面,该酶层包括葡萄糖氧化酶、聚-N-乙烯吡咯烷酮和足够量的交联剂,以交联或以其他方式固定酶。
酶层厚度可从大约0.05微米或更小至大约20微米或更大,更优选地从大约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、1、1.5、2、2.5、3或3.5微米至大约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或19.5微米。优选地,通过喷洒或浸渍涂覆沉积酶层,然而,可使用其他形成酶层的方法。可以以涂覆溶液的预定浓度、插入速率、停留时间、收回速率和/或所需厚度,通过微量吸移、浸渍涂覆和/或喷洒涂覆一个或多个层,形成酶层。
通量限制层
在一方面,该制作方法包括在上述随后的层上放置通量限制层,其中该通量限制层更改或改变了一种或多种目标分析物的流通速率。尽管以下的描述涉及电化学葡萄糖传感器的通量限制层,但也可为其他分析物和共反应物修改该通量限制层。
在一方面,通量限制层包括半渗透材料,其控制氧和葡萄糖到下面酶层的通量,优选以非限速过量提供氧。因此,葡萄糖测量线性的上限被扩大到比没有通量限制层获得的高得多的值。在一个实施方式中,该通量限制层显示了大约50∶1或更小至大约400∶1或更大,优选大约200∶1的氧与葡萄糖渗透率比。可使用或结合其他通量限制层,例如同时具有亲水性和疏水性聚合物区域的膜,以控制分析物和任选地共分析物向分析物传感器的扩散。例如,合适的膜可包括疏水性聚合物基质组分,例如聚氨酯,或聚醚型氨基甲酸酯脲。在一方面,形成层的疏水性基质基础的材料可为任何本领域已知的适合用作传感器装置中膜的材料,并且其具有足够的渗透性,以允许相关化合物通过,例如,在检查下,允许氧分子从样品中通过该层,以便到达活性酶电极或电化学电极。例如,可使用非聚氨酯型层例如乙烯基聚合物、聚醚、聚酯、聚酰胺、无机聚合物例如聚硅氧烷和聚碳硅氧烷、天然聚合物例如基于纤维素和蛋白质的材料,以及混合物或其组合。
在一方面,通量限制层包括聚环氧乙烷组分。例如,包括聚环氧乙烷的疏水性-亲水性共聚物是一种包括大约20%亲水性聚环氧乙烷的聚氨酯聚合物。在热力学上促使该共聚物的聚环氧乙烷部分与共聚物的疏水性部分(例如氨基甲酸酯部分)和疏水性聚合物组分分离。用于形成最终混合物的共聚物的20%基于聚环氧乙烷软段部分影响膜的水吸收和随后的葡萄糖渗透性。
在一方面,通量限制层基本上排除了缩合聚合物例如硅氧烷聚合物和氨基甲酸酯聚合物和/或其共聚物或混合物。这类所排除的缩合聚合物通常包含残余的重金属催化材料,其如果沥滤出是有毒的,和/或难于完全去除,因此使得它们在这样的传感器中的使用对于安全和/或成本来说是不期望的。
在另一个方面,构成通量限制层的材料可为适于在传感器装置中使用的乙烯基聚合物,其具有足够的渗透性,以允许相关的化合物通过,例如允许氧分子通过,以便到达活性酶电极或电化学电极。可用于制作通量限制层的材料的例子包括具有乙烯基酯单体单元的乙烯基聚合物。在优选实施方式中,通量限制层包括聚乙烯乙酸乙烯(EVA聚合物)。在其他方面,该通量限制层包括与EVA聚合物相掺合的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯共聚物。该EVA聚合物或其掺合物可以与例如二缩水甘油醚交联。EVA膜是非常有弹性的,其可向传感器提供回弹力,以穿越曲径,例如进入静脉解剖结构。
可从具有大约9wt%乙酸乙烯酯(EVA-9)至大约40wt%乙酸乙烯酯(EVA-40)中任何百分比的组合物的来源提供EVA聚合物。优选将该EVA聚合物溶解在溶剂中,以便分配到在传感器或传感器组件中形成的孔中。应该选择能溶解EVA聚合物的溶剂,以促进对传感器衬底和酶电极的粘附,并形成可有效分配(例如微量吸移、喷洒、浸涂、旋涂)的溶液。溶剂例如环己酮、对二甲苯和四氢呋喃可适于此目的。溶液可包括大约0.5wt%至大约6.0wt%的EVA聚合物。另外,溶剂应该为足够易挥发的,以便不需要过度搅拌就能蒸发,防止下层酶的问题,但不能太易挥发,以致产生分配过程中的问题。在优选实施方式中,通量限制层的乙酸乙烯酯组分包括大约20%的乙酸乙烯酯。在优选实施方式中,将通量限制层沉积在酶层上,以产生大约0.05微米或更小至大约20微米或更大的层厚度,更优选地大约0.05,0.1,0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、1、1.5、2、2.5、3或3.5微米至大约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或19.5微米,以及还更优选地大约5、5.5或6微米至大约6.5、7、7.5或8微米。可将通量限制层沉积在酶层上,例如通过喷涂或浸涂。在一方面,通过涂覆大约1wt.%至大约5wt.%EVA聚合物和大约95wt.%至大约99wt.%溶剂的溶液,将通量限制层沉积在酶层上。
在一方面,提供如上所述制作的电化学分析物传感器,该传感器包括形成在无机衬底上的分隔的电极、布置在无机衬底上的在第一和第二聚合物层之间分隔的电极、被包封在覆盖分析物传感膜层和下面分隔电极的通量限制层中的传感器。因此,由EVA聚合物形成的通量限制层可用作电极上的通量限制器,但也可用作在酶/电极界线和在电极/介电界线处的密封剂或包封剂。
附加层
在此所述的电化学传感器的制作方法可进一步包括沉积附加层,该附加层为改善传感器的性能而提供特殊的功能。例如,当在对象体内使用时,附加层可提供各种生物方法的操作。该附加层可提供外电场或磁场(EMF或RF)的屏蔽。该附加层可邻近或覆盖通量限制层的至少一部分。该附加层可包括亲水性聚合物膜、具有可电离侧基的聚合物(聚电解质)和其共聚物。
在一方面,附加层为基本上水不溶性的亲水性聚合物膜。如在此所用的,短语“水不溶性的”指的是当暴露于过量的水中时,亲水性聚合物膜可膨胀或以其他方式吸收水至平衡体积,但不溶解在水溶液中。这样,水不溶性材料通常在吸收水的期间维持了其原始的物理结构,因此,必须具有足够的物理完整性以抵抗离开或伴随其环境的流动和扩散。如在此所用的,当一种材料基本上在过量的水中抵抗溶解以形成溶液和/或失去其最初的膜形式,以及抵抗在整个水溶液中变成基本上分子性分散时,将认为其为水不溶性的。在一方面,在使用期间,例如在体内使用期间,该亲水性聚合物膜被覆盖到通量限制层上,并且将不降解或扩散远离通量限制层。
生物活性剂层和活性剂
在一些可选实施方式中,可使用生物活性剂层。该生物活性剂层可任选地并入上述层中的任何一个,以便生物活性物质扩散出来进入邻近传感器的生物环境。另外地或可选地,可在出口部位或植入部位局部施用生物活性剂。合适的生物活性剂包括改变对象对传感器或其部件中任何一个的组织反应的活性剂。例如,生物活性剂可选自抗炎剂、抗感染剂、麻醉剂、炎性剂、生长因子、免疫抑制剂、抗血小板剂、抗凝剂、抗增殖剂、ACE抑制剂、细胞毒性剂、抗屏障细胞化合物、抗血管化诱导化合物、反义分子或其混合物。可在分析物传感器中使用生物活性剂层,以防止在传感器内或传感器上(例如,在导管内或导管上或在传感器内或传感器上)的凝集。合适的起到用于并入传感器或合并到传感器上的抗凝剂作用的生物活性剂包括但不限于,维生素K拮抗剂(例如醋硝香豆素、氯茚二酮、双香豆素(双羟香豆素)、二苯茚酮、双香豆乙酯、苯丙香豆素、苯茚二酮、噻氯香豆素或苄丙酮香豆素)、肝素类抗凝剂(例如血小板凝集抑制剂:抗凝血酶III、贝米肝素(Bemiparin)、达肝素(Dalteparin)、达那肝素(Danaparoid)、依诺肝素(Enoxaparin)、肝素、那屈肝素(Nadroparin)、帕肝素(Parnaparin)、瑞维肝素(Reviparin)、舒洛地希(Sulodexide)、亭扎肝素(Tinzaparin))、其他血小板凝集抑制剂(例如阿昔单抗(Abciximab)、乙酰水杨酸(阿司匹林)、阿洛普令、贝拉普罗(Beraprost)、地他唑、卡巴匹林钙、氯克罗孟、氯吡格雷(Clopidogrel)、双嘧达莫、依前列醇、依替巴肽(Eptifibatide)、吲哚布芬(Indobufen)、伊洛前列素(Iloprost)、吡考他胺(Picotamide)、噻氯匹定、替罗非班(Tirofiban)、曲前列素(Treprostinil)、三氟醋铆酸(Triflusal))、酶(例如阿替普酶(Alteplase)、蛇毒蛋白制剂、复合纤溶酶链激酶、纤维蛋白酶、重组人类活化蛋白C(Drotrecogin alfa)、纤溶酶、蛋白质C、瑞替普酶(Reteplase)、次鲁普酶(Saruplase)、溶栓酶、替奈普酶(Tenecteplase)、尿激酶)、直接凝血酶抑制剂(例如阿加曲班、比伐卢定(Bivalirudin)、地西卢定(Desirudin)、重组水蛭素(Lepirudin)、美拉加群(Melagatran)、希美加群(Ximelagatran))、其他抗凝血药(例如达比加群、去纤苷、硫酸皮肤素、磺达肝素、利伐沙班)和类似物。在一方面,该生物活性剂层包括至少一种选自以下的活性剂:维生素K拮抗剂、肝素抗凝剂、血小板凝集抑制剂、酶、直接凝血酶抑制剂、达比加群、去纤苷、硫酸皮肤素、磺达肝素和利伐沙班。
生物活性剂可并入上述优选实施方式的膜中。在一些实施方式中,在分析物传感膜制造的时候并入生物活性剂。例如,可在分析物传感膜制造之前和之后掺合生物活性剂,例如通过涂覆、吸取、溶剂浇铸,或生物活性剂吸附入分析物传感膜。尽管生物活性剂优选并入分析物传感膜,但在一些实施方式中,该生物活性剂可在包括传感器的装置的插入(例如血管内)的同时、之前或之后施用,例如通过口服施用,或局部施用例如通过接近植入部位的皮下注射。在某些方面可优选分析物传感膜中的生物活性剂和局部和/或全身生物活性剂施用的组合。
生物活性剂可仅被并入或放置于邻近装置传感区域的分析物传感膜的一部分之内或之上,在除了传感区域的装置的整个表面上,或任何其组合。这样的生物活性剂布置可有助于控制血栓形成的不同机制和/或阶段。然而,该生物活性剂可并入分析物传感膜,以便该生物活性剂能通过分析物传感膜扩散并进入宿主循环系统。可例如通过涂覆、填充或溶剂浇铸将该生物活性剂沉积在分析物传感膜中或分析物传感膜上。该生物活性剂可使用例如上述的技术并入聚合物,并且该聚合物可用于形成分析物传感膜层、分析物传感膜上的涂层、分析物传感膜的各部分和/或传感器的任何部分中一种。
可将载体用于生物活性剂。该载体可包括胶原、微粒基质、可吸收性或非可吸收性基质、控释基质和/或凝胶中的一种或多种。该载体可包括装有包括生物活性剂的微胶囊的储存器。该生物活性剂可与分析物传感膜相交联或例如通过吸附、吸收或吸取,被吸附到分析物传感膜中。
例如,可为了短期释放而选择生物活性剂,以帮助或克服与传感器插入的短期影响(例如急性炎症和/或血栓症)有关的因素。可为了长期释放而选择生物活性剂,以帮助或克服与长期影响,例如慢性炎症或纤维变性组织和/或菌斑材料的形成有关的因素。生物活性剂可结合短期和长期释放,以提供两者的益处。因此,可以受控的、持续的或延长的释放形式提供生物活性剂,其中“受控的”、“持续的”或“延长的”释放包括连续或不连续的、线性或非线性的释放曲线。这可利用聚合物组合物、药物装载、赋形剂或降解增强剂的选择中的一种或多种类型或其他修改,单独、组合或连续施用来完成,以产生所需的效果。
生物活性剂可合并入水凝胶,并被涂覆或以其他方式沉积在分析物传感膜中或分析物传感膜上。一些适合使用的水凝胶包括交联的、亲水性的三维聚合物网络,其对于生物活性剂和/或基于外部刺激释放生物活性剂是可渗透的。
进入分析物传感膜的生物活性剂的量可取决于一些外部变量。例如,生物活性剂剂量和持续时间可随着分析物传感膜的预期用途而变化,例如,预期的装置使用长度;在位置上的患者中生物活性剂的有效剂量的差异;生物活性剂的施用;以及与生物活性剂相关的释放速率。本领域的技术人员将由于至少上述的理由而理解生物活性剂的载荷水平的可变性。
当不利用载体而将生物活性剂并入分析物传感膜时,进入分析物传感膜的生物活性剂的载荷水平可根据生物活性剂的化学和/或物理性质而变化。优选生物活性剂的载荷水平足够高,以便获得生物效果(例如预防血栓症)。载荷水平(基于存在的生物活性剂、分析物传感膜和其他物质的重量)为从大约1ppm或更小至大约1000ppm或更大,优选地从大约2、3、4或5ppm至大约10、25、50、75、100、200、300、400、500、600、700、800或900ppm。在某些实施方式中,该载荷水平可为1wt.%或更小至大约50wt.%或更大,优选地从大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20wt.%至大约25、30、35、40或45wt.%。
当利用载体将生物活性剂并入分析物传感膜时,可通过与一种或多种生物活性剂的试验载荷一起装载优化载体浓度。该载体可包含从大约0.1或更小至大约50wt.%或更多的生物活性剂,优选地从大约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9wt.%至大约6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45wt.%或更多的生物活性剂,更优选地从大约1、2或3wt.%至大约4或5wt.%的生物活性剂。也可使用没有生物活性和/或不与生物活性剂发生协同作用的物质。
柔性衬底传感器组件
在一方面,在此公开的方法包括将传感器或传感器组件的触点与柔性衬底例如柔性电路相连接的步骤。在一方面,具有相应接触部分的柔性电路通过传感器接触垫,将传感器与控制器进行电连接。
在一方面,可将电化学分析物传感器组件配置为向对象的血管系统进行静脉内插入。为了将传感器容纳在适于静脉内插入的装置的有限空间内,将传感器组件组装到柔性电路上。
适合于如上所述的传感器组件的医疗器械包括但不限于中心静脉导管(CVC)、肺动脉导管(PAC)、通过CVC或PAC或通过外周IV导管插入的探针、外周插入导管(PICC)、斯旺-甘兹导管、插管器或与静动脉血管理保护(VAMP)系统的附接物。任何大小/类型的中心静脉导管(CVC)或静脉内装置都可被使用或适于与传感器组件一起使用。
对于前述的讨论,公开了传感器或传感器组件的实施为放入导管内,然而,如上所述的其他装置可被想到和并入在此公开的实施方式的方面中。优选地将传感器组件应用到导管上,以与导管管子的OD齐平。这可例如通过管子的OD的热变形以便为传感器提供凹槽来完成。可将传感器组件结合到适当的位置上,并用抗弯曲/剥离的粘合剂(例如氨基甲酸酯、2部分环氧类、丙烯酸类等)密封,并粘附到氨基甲酸酯CVC管子,以及传感器的材料上。可通过软钎焊、电阻焊或导电环氧类,将小直径电线附接到传感器组件上。这些电线可从传感器的近端,通过导管腔之一,随后行进到导管的近端。在这点上,可将电线焊接到电连接器上。
可用各种不同的方法将在此所公开的传感器组件添加到导管上。例如,可在导管体上提供开口,并且可在开口处的腔之内安装传感器或传感器组件,以便传感器可具有直接的血接触。在一方面,传感器或传感器组件可放置于接近导管的全部注入口。在这种构造中,可防止或最小化传感器以其他方式测量可检测的注入物(infusate)浓度,而不是分析物的血浓度。另一个方面,附接方法可为在导管体外部上的凹口,并且保证传感器在凹口之内。这可具有增加的优点,即部分地使传感器不受任何所添加的注入物的温度影响。凹槽的每一端可具有削过的开口,以便1)固定传感器的远端和2)允许腔运送传感器电线至位于导管近端的连接器。
优选地,导管中传感器组件的位置将接近任何注入口(上游),以防止或最小化IV溶液影响分析物测量。在一方面,传感器组件可为大约2.0mm或更接近导管任何的注入口。
在另一个方面,可配置传感器组件,以便可使用导管的冲刷(例如盐水溶液),以允许传感器组件清洗掉任何可能干扰其功能的材料。
传感器或传感器组件的灭菌
通常,在使用前,将传感器或传感器组件以及适于传感器的装置灭菌。在一方面,该制作方法包括传感器的灭菌。可用无菌制造、辐射(例如电子束或γ辐射)、环氧乙烷或闪光-UV灭菌或本领域中已知的其他方法实现灭菌。
如果有的话,优选将传感器、传感器组件或适于接受和包含传感器的装置的一次性部分进行灭菌,例如用电子束或γ辐射或其他已知的方法。完全组装的装置或任何一次性部件可被包装到密封的容器或袋子之内。
中心线导管在本领域中可能是已知的,并通常用于医院的重病监护病房(ICU)/急诊室,以通过导管的一个或多个腔向患者投递药物(不同的腔用于不同的药物)。通常在一端上将中心线导管与注入装置(例如注入泵、静脉滴注或注射器口)相连接,并将另一端插入接近患者心脏的主动脉或静脉中的一个中,以投递药物。该注入装置按照患者的需要投递药物,例如但不限于盐水、药品、维生素、药物、蛋白质、肽、胰岛素、神经递质或类似物。在可选实施方式中,中心线导管可用于任何体腔或血管,例如腹膜内区域、淋巴腺、皮下、肺、消化道或类似物,并可确定体液中除了血液外的分析物或疗法。中心线导管可为双腔导管。在一方面,分析物传感器可被建立在中心线导管的一个腔内并用于确定使用者的血液和/或体液中的特有水平。然而,将认识到进一步实施方式可用于确定其他药剂、特征物或组合物的水平,例如激素、胆固醇、药物、浓度、病毒载量(例如HIV)或类似物。因此,尽管在此公开的方面可主要在用于糖尿病/糖尿病的症状治疗的葡萄糖传感器的情况下进行描述,但所公开的方面可适合于许多种患者治疗计划,其中在ICU中监测生理特性,包括但不限于血管系统中的血液气体、pH、温度和其他目标分析物。
在另一个方面,提供了一种静脉内测量对象体内分析物的方法。该方法包括提供包括如在此所述的传感器组件的导管,以及将导管引入对象的血管系统。该方法进一步包括测量目标分析物。
以上的描述公开了一些方法和材料。在方法和材料方面,容易对这些描述进行修改,以及在制作方法和设备方面容易进行更改。通过考虑该公开或实施该公开,这样的修改将对本领域技术人员来说是显然的。因此,不意欲将该公开限于在此公开的具体实施方式,而是其覆盖了权利要求的真实范围和精神内的所有修改和选择。
现在参考附图,图1为示例性电化学分析物传感器的示意图,具体地为基础电流计式分析物传感器。所描述的分析物传感器包括两个工作电极:第一工作电极12和第二工作电极14(第二工作电极有时指的是空白电极)。在某些实施方式中,分析物传感器为葡萄糖传感器,在这种情况下,第一工作电极12可固定葡萄糖氧化酶。第一工作电极12通常为包含或固定酶膜的酶电极。第二工作电极14通常与第一工作电极12在各方面都相同,除了其不包含酶或不包含灭活酶。分析物传感器也包括参比电极16和反电极18。参比电极16确立了一个固定的电势,根据该电势,确立工作电极12和14的电势。为了参比电极16正确地起作用,必须没有电流流过它。反电极18用于将电流传导入或传导出分析物传感器,以便平衡由工作电极产生的电流。反电极18也提供了工作区域,用于将由氧化化学产生的大部分电子传导回血溶液。否则,过量的电流可通过参比电极16并降低其使用寿命。四个电极一起通常指的是电池。在运行期间,监测工作电极的输出,以确定血液中目标分析物的量。电位计式分析物传感器以相似的方式运行,以检测物质中分析物的量。
图2说明了根据本发明的方面制作的示例性电化学传感器部件。如所说明的,传感器48包括第一工作电极12和第二工作(空白)电极14、参比电极16和反电极18。每个电极在介电材料中被分隔并与通向分隔接触垫46的分隔迹线相连接。在所说明的实施方式中,反电极18被制作成大于第一和第二工作电极的尺寸。反电极的面积通常大于工作电极的面积,以便反电极上的反应不成为限速步骤。在所说明的实施方式中,工作电极位于反电极和参比电极之间,以优化输出信号。传感器进一步包括分隔的温度传感器40,在该实施方式中,其为包括电极40a和40b的热敏电阻。热敏电阻电极也通过迹线与相应的接触垫46相连接。
图3说明了根据本发明的方面制作的示例性电化学传感器部件的横截面视图。如所说明的,部分制作的传感器包括位于由导电材料形成的分隔电极54上的开口60,分隔电极54相应地被夹在第一和第二介电聚合物层52a和52b之间,以及任选地,包括粘合层56a和56b以及位于接触垫46上的开口62。剥离层30位于无机衬底50和介电材料层之间,以提供制作后传感器部件的剥离。
参考图4,提供了对应于图5至10描述传感器部件制作的第一实施方式的方框图。因此,提供了半导体材料的衬底50,例如硅。(见方框100)。将剥离层30沉积在衬底上(见方框110)。将第一介电聚合物层52a沉积在剥离层上。(见方框120和如图5所示)。例如通过旋涂,将掩蔽层39例如光致抗蚀剂沉积第一聚合物涂层上。(见方框130和如图6A所示)。将该掩蔽层图案化/显影,以提供外周,用于沉积形成电极和接触垫的导电材料以及将电极与接触垫相连接的迹线。(见方框140)。因此,如图6B所示,光化辐射33(例如x射线、γ、电子束、DUV、UV、I线、G线等)穿过图案化的十字线(reticule)32,暴露掩蔽层39。所暴露区域的显影提供了外周37,在该实施例中该显影是通过正性光致抗蚀剂的方式进行的,如图6C所示。随后将导电材料54a(以及任选地粘合层56a)沉积到限定电极、迹线和接触垫的外周内,例如通过化学气相沉积(CVD)或电镀(用电的或无电的)。(见方框150和如图7所示)。过量的导电材料与提供分隔特征(电极54、迹线(未示出)和接触垫46)的掩蔽层一起被去除(例如用化学抛光、剥离或蚀刻技术)。(见方框160和如图8所示)。将光敏材料(例如聚酰亚胺或聚环氧化物)的第二介电层52b沉积在分隔的导电特征和第一柔性介电层上。(见方框170和如图9A所示)。将第二柔性介电层图案化/显影,以分别在导电电极54和接触垫46上提供开口60和62。(见方框180和如图9B和图9C所示)。传感器从衬底上的剥离通过剥离层30实现,剥离层30提供了第一聚合物层从衬底上的分离,产生了电化学传感器部件。(见方框190和如图10所示)。在这点上,或任选地在衬底剥离之前,可将传感化学引入在工作电极(未示出)的一个或多个上的开口。
在一方面,在没有使用剥离层30或没有从衬底50(未示出)中剥离第一聚合物层52a的情况下,进行如参考图4至10所描述的方法。在这方面,用已知的MEM/IC制造技术,可将所制作的传感器从无机衬底上冲切下来。
现在参考图11,提供了对应于图12至20描述传感器制作的第二实施方式的方框图。因此,提供了半导体材料的衬底50,例如硅。(见方框200)。将剥离层30沉积在衬底上(见方框210)。随后将第一聚合物层52a施加到剥离层上,例如通过涂覆或沉积。(见方框220)。将导电材料54a(以及任选地粘合层56a)沉积到第一聚合物层上。(见方框230和如图12所示)。将掩蔽层39(在任选的粘合层56上)沉积到导电材料54上。(见方框240和如图13所示)。将导电材料的外周39a’图案化到掩蔽层39’中。(见方框250和如图14至15所示)。将掩蔽层与过量的导电材料一起进行蚀刻,以在第一聚合物层52a上提供分隔的(独立式的)导电电极(46,54)。(见方框260和如图16所示)。例如通过旋涂,将第二聚合物层52b例如光敏介电材料沉积到分隔的导电材料和第一聚合物涂层上。(见方框270和如图17所示)。可将第二聚合物层图案化/显影,以提供在电极和接触垫上的开口。(见方框280)。因此,如图18所示,光化辐射33(例如x射线、γ、电子束、DUV、UV、I-线、G线等)穿过图案化的网线32,暴露第二介电层52b。所暴露区域的显影提供了开口60和62,在该实施例中该显影是通过正性光致抗蚀剂的方式进行的,如图19所示。可选地可用激光烧蚀技术(使用或不使用十字线)形成外周/开口。传感器从衬底上的剥离通过剥离层30实现,剥离层30提供了第一介电层从衬底上的分离,产生了电化学传感器部件(见方框290和如图20所示)。可将传感化学引入工作电极上的开口。
在没有使用剥离层30或没有从衬底50(未示出)中剥离第一介电层52a的情况下,进行如参考图11至20所描述的方法。在这方面,用已知的MEMS/IC制造技术,例如冲切或冲压,可将所制作的传感器单个地从无机衬底上分离出来。
现在参考图21,提供了对应于图22至28描述传感器制作的第三实施方式的方框图。因此,提供了半导体材料的衬底50,例如硅。(见方框300)。将剥离层30沉积在衬底上(见方框310)。将第一介电层52a施加在衬底50上,例如通过旋涂。(见方框320)。随后将光敏掩蔽层39’施加在剥离层上,例如通过涂覆或沉积。(见方框330)。将掩蔽层图案化并显影,以提供电极、迹线和接触垫的外周。(见方框340)。因此,如图22所示,光化辐射33(例如x射线、γ、电子束、DUV、UV、I线、G线、激光等)穿过图案化的十字线32,暴露光敏掩蔽层39’。未暴露区域的显影提供了在特征39a’之间的外周37,在该实施例中是通过负性光致抗蚀剂掩蔽层39’的方式进行的,如图23所示。任选地,可将第一粘合层56a施加到所暴露的第一聚合物层。将导电材料54a沉积在掩蔽层39’上并沉积到在第一介电层上形成的外周中。(见方框350和如图24所示)。用剥离技术,将掩蔽层和过量的导电材料去除,以在第一聚合物层52a上提供分隔的(独立式)导电结构(46,54)。(见方框360和如图25所示)。将光敏第二介电层52b(以及任选的第二粘合层56b)沉积到分隔的导电材料和第一聚合物层52a上。(见方框370和如图26所示)。光敏介电层52b对光化辐射33的暴露和显影提供了在第二介电层52b(以及任选的第二粘合层56b)上形成的开口60和62,其暴露了部分分隔的导电材料54。(见方框380和如图27A至B所示)。可可选地用激光烧蚀技术(使用或或不使用十字线)形成外周/开口。传感器从衬底上剥离通过剥离层30实现,剥离层30提供了第一聚合物层从衬底上的分离,产生了电化学传感器部件。(见方框390和如图28所示)。如现在将要描述的,可将传感化学引入工作电极中的一个或多个上的开口中。
图29是位于图28的电极(例如工作电极)上的示例性孔的放大横截面视图。取决于电极的功能,随后将分析物传感膜施加在孔中所暴露的电极上。例如,如放大视图29z所示,如果该电极为工作电极,可应用包括下述层的分析物传感膜:亲水性层20;阻碍层22;酶层24;以及通量限制层26,在以上已经描述了分析物传感膜的每个层(以及任选的附加层,例如生物活性层)。沉积分析物传感膜的层的方法包括,例如(微量)吸移、浇铸、浸涂、(微量)喷涂、喷墨喷涂、蒸汽喷涂和类似方法。
图30至32说明了与图6A的传感器结构相似的样本传感器70结构的详细视图。因此,在此描述了示例性制作方法步骤的俯视图。图30描述了包括第一工作电极12和第二工作(空白)电极14、参比电极16、反电极18和接触垫46的分隔的导电特征的俯视图。同时为温度传感器提供了电极40a、40b。图31说明了通过接触垫和电极之间的迹线的电连接。图32描述了位于电极、接触垫46和热敏电阻40a、40b上的分隔的开口的俯视图。图33为在图32所描述的传感器开口的横截面视图。也同时说明了接触垫46。应该注意到,图30至32仅说明了传感器的电极、迹线和接触垫。没有说明在各种电极上的膜层。
现在参考图34至36,其说明了传感器结构的不同结构/几何图案的实施方式。也可使用其他设计和布局。因此,相对于在图2中所描述的较大的单个反电极,在传感器64、66和68中描述了两个较小的反电极18,同时维持了在反电极和工作电极之间较大的表面积比。用上述技术可制作这些传感器结构。图37表示了分析物传感膜的一个方面,由此在开口上遮盖膜的各个层。在一方面,(未示出)某些层或层之一(例如通量限制层)可被遮盖在开口和下层上和/或可将分析物传感膜包封到介电层。
通过微型机械/IC工艺在硅晶片衬底上制作薄膜传感器部件,该硅晶片衬底具有与图35中所描述的结构相似的结构,除了没有使用温度电极。因此,将氧化硅(500nm厚度)作为剥离层溅射到硅晶片上。通过旋涂和在300℃下在氮气氛中固化40分钟,将第一介电材料(聚酰亚胺前体PI-2611,HD微系统)的10μm层施加在氧化硅上。将钛(大约)-铂(大约500nm)-钛(大约)层依次进行溅射和图案化,以产生金属电极、垫和导电迹线。钛层增强了聚酰亚胺和铂层之间的粘附。在图案化的金属层上旋涂并固化聚酰亚胺的第二介电层(5μm厚度)。将氧化硅(大约500nm厚度)蚀刻终止物(etch stop)溅射到聚酰亚胺上,并用光致抗蚀剂层进行图案化,以限定电极、接触垫的开口和传感器轮廓。具有图案化的SiO2蚀刻终止物的第二介电层用氧-等离子体RIE进行蚀刻,提供了暴露电极和接触垫的开口。最后,通过HF溶液(在80%DI水中的20%HF)中的湿蚀刻,将传感器结构从硅晶片上剥离出来。将银(Ag)薄层电镀到参比电极16上。随后将银经电化学方式转化为银/氯化银(Ag/AgCl)。没有向参比电极施加氯化铁或硝酸银。作为初始步骤,在应用分析物传感膜之前,评估电极上的过氧化氢活性。向工作电极沉积包括CAB/GOx-PVP层的分析物传感膜。用4遍二甲苯中2wt%EVA溶液喷涂EVA层,以将分析物传感膜包封到介电层上。
如在图38中所说明的,传感器对于测定溶液葡萄糖浓度水平响应良好。图38说明了在不同的葡萄糖浓度水平下,使用650mV的工作电势,从传感器输出的电流。每个步骤反应都是服用PBS中葡萄糖的50mg/dL增量的结果。所示出的传感器很好地响应于葡萄糖浓度中的变化。尽管注意到输出漂移,但这样的漂移有可能是由于含有葡萄糖的酶层的过饱和和/或参比电极中的漂移。
所有在此引用的参考文件,包括但不限于公开和未公开的申请、专利和文献参考,在此通过引用以其全文并入并以此方式形成本说明书的一部分。就通过引用并入的出版物和专利或专利申请与包含在本说明书中的公开内容相抵触而言,本说明书意欲取代和/或优先于任何这样的抵触材料。
所有用于本说明书的表示成分数量、反应条件等等的数字,应该被理解为在所有的情况中通过措词“大约”来修饰。因此,除非相反指出,则在此列举的数字参数可为近似值,其可取决于寻求所获得的所需性质而变化。至少应该依据有效数字数和常规四舍五入的方法解释每个数字参数。
尽管已经在附图中描述和示出了某些示例性实施方式,但应该理解这样的实施方式仅仅是说明性的,并不限制广义的发明,并且本发明不限于所示出和描述的具体构造和布置,因为除了以上段落中所阐述的,各种其他的变化、组合、省略、修改和替代都是有可能的。因此,应该理解,在所附权利要求的范围内,可实施本发明,而不止是在此具体描述的。
Claims (61)
1.一种用于制作电化学传感器部件的方法,包括:
提供衬底;
在基本上整个所述衬底上沉积剥离层;
在基本上整个所述剥离层上沉积第一柔性介电层;
在所述第一柔性介电层和第二柔性介电层之间,分隔多个单独连续连接的、由导电材料构成的电极、迹线和接触垫;
在所述第二柔性介电层上形成开口,暴露所述单独连续连接的电极和接触垫中至少一个的至少一部分;以及
去除在所述第一柔性介电层和所述衬底之间的所述剥离层,由此将所述电化学传感器部件从所述衬底上剥离。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述剥离层包括(i)在不溶解所述第一或第二柔性介电层的溶剂中的溶解度;(ii)快于所述第一柔性介电层的蚀刻速率;或(iii)在所述第一介电层和所述衬底之间插入的压敏粘合剂材料。
3.根据权利要求1或2任一项所述的方法,其中所述剥离层为二氧化硅、石英玻璃或铝。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述剥离层被化学去除。
5.根据权利要求4所述的方法,其中化学去除所述剥离层包括湿蚀刻或干蚀刻。
6.根据权利要求1所述的方法,进一步包括在所述第一柔性介电层的至少一部分和所述导电材料之间沉积第一粘合层,以及任选地进一步包括在所述导电材料和所述第二柔性介电层的至少一部分之间沉积第二粘合层。
7.根据权利要求1所述的方法,其中所述第一柔性介电层或第二柔性介电层选自聚酰亚胺、聚对亚苯基二甲基、聚环氧化物及其衍生物。
8.根据权利要求1所述的方法,其中所述第一柔性介电层或第二柔性介电层为聚酰亚胺或其衍生物。
9.根据权利要求1所述的方法,其中所述第一柔性介电层或所述第二柔性介电层为光致抗蚀剂。
10.根据权利要求1所述的方法,其中所述开口通过光刻、等离子体蚀刻或激光烧蚀形成。
11.根据权利要求1所述的方法,其中所述导电材料的沉积包括溅射、气相沉积、电镀或无电镀膜法。
12.根据权利要求1所述的方法,进一步包括对所述第二柔性介电层的表面进行改性。
13.根据权利要求11所述的方法,其中对所述第二柔性介电层的表面的改性是通过物理或化学方式进行的。
14.根据权利要求1所述的方法,进一步包括在位于所述电极上的开口中沉积分析物传感膜。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述分析物传感膜沉积在所述第二柔性介电层的表面的至少一部分上。
16.根据权利要求14或15任一项所述的方法,其中所述分析物传感膜包封所述电极上的开口。
17.一种用于制作电化学传感器部件的方法,包括:
提供衬底;
在所述衬底上沉积剥离层;
在所述剥离层上沉积第一柔性介电层;
限定所述第一柔性介电层中的多个单独连续连接的电极、迹线和接触垫的外周;
在形成在所述第一柔性介电层上的所述外周的至少一部分中沉积导电材料;
在所述多个单独连续连接的电极、迹线和接触垫以及所述第一柔性介电层上,沉积第二柔性介电层;
在所述第二柔性介电层上形成开口,暴露所述单独连续连接的电极和接触垫中至少一个的至少一部分;以及
化学去除在所述第一柔性介电层和所述衬底之间的所述剥离层,由此将所述电化学传感器部件从所述衬底上剥离。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述剥离层包括(i)在不溶解所述第一或第二柔性介电层的溶剂中的溶解度;(ii)快于所述第一柔性介电层的蚀刻速率;或(iii)在基本上整个所述第一柔性介电层和所述衬底之间插入的压敏粘合剂材料。
19.根据权利要求17或18任一项所述的方法,其中所述剥离层为二氧化硅、石英玻璃或铝。
20.根据权利要求17所述的方法,其中化学去除所述剥离层包括湿蚀刻或干蚀刻。
21.根据权利要求17所述的方法,进一步包括在所述第一柔性介电层的至少一部分和所述导电材料之间沉积第一粘合层,以及任选地进一步包括在所述导电材料和所述第二柔性介电层的至少一部分之间沉积第二粘合层。
22.根据权利要求17所述的方法,其中所述第一柔性介电层或第二柔性介电层选自聚酰亚胺、聚对亚苯基二甲基、聚环氧化物及其衍生物。
23.根据权利要求17所述的方法,其中所述第一柔性介电层或第二柔性介电层为聚酰亚胺或其衍生物。
24.根据权利要求17所述的方法,其中所述第一柔性介电层或所述第二柔性介电层为光致抗蚀剂。
25.根据权利要求17所述的方法,其中所述开口通过光刻、等离子体蚀刻或激光烧蚀形成。
26.根据权利要求17所述的方法,其中所述导电材料的沉积包括溅射、气相沉积、电镀或无电镀膜法。
27.根据权利要求17所述的方法,进一步包括对所述第二柔性介电层的表面进行改性。
28.根据权利要求27所述的方法,其中对所述第二柔性介电层的表面改性是通过物理或化学方式进行的。
29.根据权利要求17所述的方法,进一步包括在位于所述电极上的开口上沉积分析物传感膜。
30.根据权利要求29所述的方法,其中所述分析物传感膜沉积在所述第二柔性介电层的改性表面的至少一部分上。
31.根据权利要求29或30任一项所述的方法,其中所述分析物传感膜包封所述电极上的开口。
32.一种用于制作电化学传感器部件的方法,包括:
提供衬底;
在所述衬底上沉积剥离层;
在所述剥离层上沉积第一柔性介电层;
在所述第一柔性介电层上沉积导电材料;
在所述导电材料上沉积掩蔽层;
在所述掩蔽层中限定至少一个连续连接的电极、迹线和接触垫的外周;
根据所述掩蔽层中的外周所限定,形成所述导电材料的多个单独连续连接的电极、迹线和接触垫;
在所述多个单独连续连接的电极、迹线和接触垫以及所述第一柔性介电层上,沉积第二柔性介电层;
在所述第二柔性介电层上形成至少一个开口,暴露所述单独连续连接的电极和接触垫中至少一个的至少一部分;以及
化学去除在所述第一柔性介电层和所述衬底之间的所述剥离层,由此将所述电化学传感器部件从所述衬底上剥离。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述剥离层包括(i)在不溶解所述第一或第二柔性介电层的溶剂中的溶解度;(ii)快于所述第一柔性介电层的蚀刻速率;或(iii)在基本上整个所述第一柔性介电层和所述衬底之间插入的压敏粘合剂材料。
34.根据权利要求32或33任一项所述的方法,其中所述剥离层为二氧化硅、石英玻璃或铝。
35.根据权利要求32所述的方法,其中化学去除所述剥离层包括湿蚀刻或干蚀刻。
36.根据权利要求32所述的方法,进一步包括在所述第一柔性介电层的至少一部分和所述导电材料之间沉积第一粘合层,以及任选地进一步包括在所述导电材料和所述第二柔性介电层的至少一部分之间沉积第二粘合层。
37.根据权利要求32所述的方法,其中所述第一柔性介电层或第二柔性介电层选自聚酰亚胺、聚对亚苯基二甲基、聚环氧化物及其衍生物。
38.根据权利要求32所述的方法,其中所述第一柔性介电层或第二柔性介电层为聚酰亚胺或其衍生物。
39.根据权利要求32所述的方法,其中所述第一柔性介电层或所述第二柔性介电层为光致抗蚀剂。
40.根据权利要求32所述的方法,其中所述开口通过光刻、等离子体蚀刻或激光烧蚀形成。
41.根据权利要求32所述的方法,其中所述导电材料的沉积包括溅射、气相沉积、电镀或无电镀膜法。
42.根据权利要求32所述的方法,进一步包括对所述第二柔性介电层的表面进行改性。
43.根据权利要求42所述的方法,其中对所述第二柔性介电层的表面改性是通过物理或化学方式进行的。
44.根据权利要求32所述的方法,进一步包括在位于所述电极上的开口上沉积分析物传感膜。
45.根据权利要求44所述的方法,其中所述分析物传感膜沉积在所述第二柔性介电层的改性表面的至少一部分上。
46.根据权利要求44或45任一项所述的方法,其中所述分析物传感膜包封所述电极上的开口。
47.一种电化学传感器部件,包括:
至少一个连续连接的电极、迹线和接触垫,其分隔在第一柔性介电层和第二柔性介电层之间,其中所述第二柔性介电层包括开口,暴露所述连续连接的电极和接触垫的至少一部分,以及
分析物传感膜,其位于所述电极上的所述开口中,所述分析物传感膜包括:
亲水性聚合物层,其沉积在所述电极的至少一部分上;
阻碍层,其沉积在所述亲水性聚合物层的至少一部分上;
酶层,其沉积在所述阻碍层的至少一部分上;以及
通量限制层。
48.根据权利要求47所述的电化学传感器部件,进一步包括第一粘合层,所述第一粘合层在所述第一柔性介电层的至少一部分和所述至少一个连续连接的电极、迹线和接触垫之间,并且任选地进一步包括第二粘合层,所述第二粘合层在所述至少一个连续连接的电极、迹线和接触垫和所述第二柔性介电层的至少一部分之间。
49.根据权利要求47或48中任一项所述的电化学传感器部件,其中所述第一柔性介电层或第二柔性介电层选自聚酰亚胺、聚对亚苯基二甲基、聚环氧化物及其衍生物。
50.根据权利要求47所述的电化学传感器部件,其中所述第一柔性介电层或第二柔性介电层为聚酰亚胺或其衍生物。
51.根据权利要求47所述的电化学传感器部件,其中所述第二柔性介电层的表面是经物理或化学改性的。
52.根据权利要求47所述的电化学传感器部件,其中所述分析物传感膜包封所述电极上的开口。
53.根据权利要求47所述的电化学传感器部件,进一步包括生物活性层。
54.根据权利要求47所述的电化学传感器部件,其中所述亲水性聚合物层包括选自以下的材料:聚-N-乙烯吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯基咪唑、聚-N-N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚电解质及其共聚物。
55.根据权利要求47所述的电化学传感器部件,其中所述阻碍层包括纤维素衍生物。
56.根据权利要求55所述的电化学传感器部件,其中所述纤维素衍生物为乙酸丁酸纤维素。
57.根据权利要求47所述的电化学传感器部件,其中所述通量限制层是所述分析物传感膜对所述第二柔性介电层的密封剂或包封剂。
58.根据权利要求47所述的电化学传感器部件,其中所述通量限制层选自乙烯基聚合物、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物或混合物。
59.根据权利要求47所述的电化学传感器部件,其中所述通量限制层为聚(乙烯-乙酸乙烯酯)。
60.根据权利要求53所述的电化学传感器部件,其中所述生物活性层包括至少一种选自以下的活性剂:维生素K拮抗剂、肝素类抗凝剂、血小板凝集抑制剂、酶、直接凝血酶抑制剂、达比加群、去纤苷、硫酸皮肤素、磺达肝素和利伐沙班。
61.一种通过下述方法制作的电化学传感器部件,所述方法包括:
(i)提供衬底;
(ii)在所述衬底上沉积剥离层;
(iii)在基本上整个所述剥离层上沉积第一柔性介电层;
(iv)在所述第一柔性介电层和第二柔性介电层之间,分隔至少一个连续连接的、由导电材料构成的电极、迹线和接触垫;
(v)在所述第二柔性介电层上形成开口,暴露所述连续连接的电极和接触垫的至少一部分;和
(vi)去除在所述第一柔性介电层和所述衬底之间的所述剥离层,由此将所述电化学传感器部件从所述衬底上剥离;以及
(vii)在所述电极上的所述开口中沉积分析物传感膜,所述分析物传感膜包括:
亲水性聚合物层,其沉积在电极的至少一部分上;
阻碍层,其沉积在所述亲水性聚合物层的至少一部分上;
酶层,其沉积在所述阻碍层的至少一部分上;以及
通量限制层,其将所述分析物传感膜包封和/或密封到所述第二柔性介电层上。
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