CN102370995A - 具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊及模板法组装工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及磁共振成像技术，具体为一种具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊及模板法组装工艺。纳米胶囊壁材主体为“U”形碳纳米管，端部开口采用热塑性高分子栓塞封装，内部部分充填可溶性造影剂；全封闭中空结构可有效减小造影剂的生物毒性，降低纳米胶囊比重，改善其稳定悬浮能力。模板法组装工艺是以阳极氧化铝为模板，依次采用化学气相沉积形成碳纳米管、湿法化学工艺充填造影剂、高分子热熔扩散实现碳管端口的栓塞封装，最后经离散化处理得到高分散性的造影剂纳米胶囊。本发明所提供的造影剂纳米胶囊及其组装技术具有工艺简单、产物结构-性能重复性好、可调可控等优异特性，可望在磁共振检验等领域获得广泛应用。

Description

具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊及模板法组装工艺
技术领域
本发明涉及磁共振成像技术，具体为一种具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊及模板法组装工艺。
背景技术
造影剂是磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)等临床影像学技术所需的一种诊断用药，其作用是提高影像分辨率、改善诊断准确性。需要注意的是，当前临床应用的MRI造影剂主要为钆、铁、锰等磁性物质的化合物，具有明显的生物毒副作用。以锰化合物为例，不管是水溶性的氯化锰还是难溶的软磁性四氧化三锰，常作为口服或喷雾造影剂用于胃肠、肺等器官病变的MRI检验，但其生物毒副作用却可能导致神经系统损伤并增大睾丸癌的发生风险。
为降低MRI造影剂的生物毒性，可将钆、铁、锰等离子配伍为螯合物大分子，但会导致造影剂的驰豫性能降低，影响其MRI成像效果。另一可行技术路线是在造影剂粒子表面形成包裹层，即胶囊化处理工艺，目的是阻断造影剂与体液的接触路径；其中包裹层的密封状态、水分散性及生物相容性，是决定造影剂纳米胶囊使用性能的决定性因素。
碳纳米管可看作是由石墨烯片层卷积而成的无缝中空管状一维纳米结构，直径一般1-100nm，长度可达数微米。碳管内部存在规则的柱状孔隙，可用于外来物质包括MRI造影剂的充填。但常规工艺获取的碳纳米管内部空腔较为细小(通常在1-5nm范围)，限制了造影剂的充填量；另一方面，充填后的载药碳纳米管仍处于端部开口状态，如充填物具有水溶性，就可以重新溶入体液环境、造成生物毒性影响。
发明内容
为解决上述技术难题，本发明的目的在于提供一种具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊及模板法组装工艺，纳米胶囊为全封闭结构，可彻底消除造影剂的毒副作用；纳米胶囊具有中空结构，可有效降低造影剂比重、改善其稳定悬浮能力；纳米胶囊载药量大，且纳米颗粒呈念珠状线形排列，有利于MRI增强效果的提高；工艺简单，兼容性强，可用于各种可溶性造影剂的充填与封装好。
为达成上述目标，本发明的技术方案如下：
一种具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊，该纳米胶囊的壁材主体为“U”形碳纳米管，其端部开口采用热塑性高分子材料加以栓塞封装，内部空腔部分充填有可溶性造影剂。
所述纳米胶囊的壁材主要为模板法合成的“U”形碳纳米管，其外径10-50nm、内径5-40nm，长度在0.05-5μm范围。在此范围内，碳纳米管的几何结构参数可调可控。
所述碳纳米管端部开口的栓塞材料(即高分子栓塞材料)为热塑性高分子材料，包括聚乙烯、聚丙烯或其混合物。
所述纳米胶囊的内部充填物为具有磁共振成像造影性能的水溶性化合物(即可溶性造影剂)，包括氯化锰、硝酸锰、乙酸锰、氯化铁、氯化亚铁、硝酸铁、硝酸亚铁、氯化钆、硝酸钆中的一种或一种以上的混合物。
上述具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊的模板法组装工艺，采用阳极氧化铝多孔结构作为模板，经化学气相沉积工艺形成“U”形碳纳米管作为纳米胶囊壁材，依次通过湿法化学工艺和高分子热熔浸透过程实现可溶性造影剂在碳纳米管内的大量充填以及碳纳米管端部开口的栓塞封装，最后经离散化过程得到具有全封闭中空结构、稳定悬浮性能好的造影剂纳米胶囊。包括如下步骤：
①采用阳极氧化法控制形成具有特定孔道结构的阳极氧化铝(Anodicaluminum oxide，AAO)模板；
阳极氧化铝多孔薄膜是高纯铝膜在阳极氧化过程中所形成的，其孔道呈“U”形，尺寸一致，彼此平行，定向排列，开口大致位于同一平面。将其作为模板，利用碳水化合物高温分解、沉积即可得到形貌均一、单侧同平面开口的碳纳米管，其内部空腔直径可达10-90nm，长度任意调整，适合于水溶性造影剂的巨量充填。已有实验结果表明，管径小于50nm、长度不超过5μm的“U”形碳纳米管具有良好的水分散性，加上中空结构可显著降低纳米胶囊比重，因此所组装纳米胶囊在水或体液环境中预期可表现出良好的稳定悬浮能力；AAO模板法所获碳纳米管为“U”形结构、单侧同平面开口，便于管口栓塞封装以形成全封闭纳米胶囊结构，可避免水溶性充填物的溶出、消除其生物毒副作用。
②采用化学气相沉积工艺在阳极氧化铝(AAO)模板上形成“U”形碳纳米管；
纯碳纳米管的制备：阳极氧化铝模板置于气氛保护炉中，反应气体为乙炔与氮气的混合物，乙炔与氮气的流量比为1∶2-9，氮气流量为200-1000cm3/min，反应温度550-700℃，反应时间30min-2小时；
③湿法化学工艺(如真空浸渍、旋转蒸发等)用于水溶性造影剂的大量充填；
将带阳极氧化铝(AAO)模板的“U”形碳纳米管薄膜置于密闭容器中，抽真空处理时间0.5-4小时，注入水溶性造影剂的饱和乙醇溶液，随后将带阳极氧化铝(AAO)模板的“U”形碳纳米管薄膜与水溶性造影剂的乙醇饱和溶液一起转移到旋转蒸发装置中，旋转蒸发过程处理温度50-90℃，直至乙醇完全挥发后，除去表面水溶性造影剂晶体。
④“U”形碳纳米管端部开口的高分子栓塞封装；
所述高分子栓塞材料，成分为热塑性高分子如聚乙烯或聚丙烯等，取适当大小的高分子栓塞材料，置于充填碳纳米管薄膜样品表面上，移入恒温加热器中150-300℃保温20-60分钟，经升温熔化、侵浸渗透、淬冷固化即可在U形碳纳米管端口部位形成栓塞体，有效阻断生物毒性造影剂与外界介质的接触通道。
⑤离散化处理，用于移除表面热解碳、多余高分子层及AAO模板；
高分子栓塞封装后，放入液氮中使碳纳米管薄膜样品与多余聚乙烯片层分离。表面热解碳移除采用等离子体刻蚀，阳极氧化铝模板去除采用碱处理，经清洗、干燥后，获得具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊。
采用等离子体刻蚀过程在富氧环境内进行，氧气流量10-1000cm3/min(优选30-600cm3/min)，处理时间10-600秒(优选30-300秒)。碱处理采用1-15M(mol/L)NaOH水溶液，常温处理。
本发明的优点及有益效果是：
1、本发明所设计的造影剂纳米胶囊具有全封闭中空结构，在有效阻止造影剂与体液的接触、降低其生物毒性的同时，还可显著降低造影剂纳米胶囊的比重、改善其稳定悬浮能力；
2、本发明所设计的造影剂纳米胶囊以水溶性磁性物质作为MRI增强功能组分，晶粒细小，形貌均一，充填量大；同时，纳米粒子在碳纳米管内呈一维念珠状排列，有利于MRI成像能力的提高；
3、本发明所提供的造影剂纳米胶囊模板法组装技术，可分阶段完成模板制备、碳纳米管合成、造影剂充填、高分子栓塞封装等工艺过程，适用于各种可溶性造影剂的纳米胶囊化组装，具有工艺简单、产物结构-性能重复性好、可调可控等优异特性，其兼容性强，产物形貌均一，可望在磁共振检验等领域获得广泛应用。
附图说明
图1为具有全封闭中空结构造影剂纳米胶囊的模板法组装工艺路线示意图。其中，阶段产物分别为：(a)AAO模板，(b)AAO模板+“U”形碳纳米管薄膜，(c)AAO模板+造影剂充填的碳纳米管，(d)高分子薄膜覆盖的AAO模板+造影剂充填碳纳米管，(f)AAO模板+高分子栓塞+造影剂充填碳纳米管，(g)具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊；所采用工艺过程包括I为化学气相沉积CVD，II为湿法化学充填如真空浸渍或旋转蒸发等，III为高分子热熔封装，IV为离散化处理，IV为碱处理移除AAO模板。
图2为具有全封闭中空结构造影剂纳米胶囊的几何结构示意图。图中，1高分子栓塞；2纳米晶体；3碳纳米管(CNT)。
图3(a)-(b)为具有全封闭中空结构的氯化锰纳米胶囊的透射电子显微镜照片。图3(a)端部开口部位；图3(b)氯化锰纳米颗粒。
图4(a)-(b)纳米胶囊中充填的氯化锰纳米颗粒。图4(a)晶面结构；图4(b)选区电子衍射斑点。
图5(a)-(b)具有全封闭中空结构的氯化锰纳米胶囊的稳定悬浮性能(3天后)。图5(a)封装前；图5(b)封装后。
具体实施方式
以下为本发明的实施例，但不限于所列举实施例。
如图2所示，本发明设计具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊，其特征是：纳米胶囊以模板法合成的“U”形碳纳米管3为壁材主体，纳米管外径10-50nm、长度不超过5μm，可保证其具有良好的水分散性；碳纳米管3端部开口采用高分子材料加以栓塞(高分子栓塞1)封装，形成有效的全封闭封装，可有效降低造影剂的生物毒副作用；碳纳米管内部部分充填可溶性化合物作为MRI增强功能组分，形成纳米晶体2，同时保持一定比例自由空间的存在，即构成中空结构，目的是降低纳米胶囊比重、改善其稳定悬浮能力。
实施例1
组装过程技术路线如图1。
所得产物为一种具有全封闭中空结构的氯化锰纳米胶囊，其壁材主体为“U”形碳纳米管，外径35nm、壁厚5nm、长度5μm，其内部空腔部分充填有氯化锰纳米粒子，见图3a；碳管端部开口采用聚乙烯加以栓塞封装，如图3b。高分辨透射电镜下观察、验证了氯化锰纳米晶体的晶面间距参数及相应选区电子衍射图样，如图4a、4b所示。样品在水溶液中具有良好的悬浮稳定性，如图5所示，图中悬浮液浓度均为400ppm。
上述具有全封闭中空结构的氯化锰纳米胶囊组装过程是以阳极氧化铝孔道为模板，结合化学气相沉积、湿法化学充填、高分子热熔封装、离散化处理等工艺，主要工艺过程概述如下：
①AAO模板准备：孔道呈“U”形，彼此平行，定向排列，开口大致位于同一平面，平均直径35nm、深度5μm；
②纯碳纳米管制备：阳极氧化铝模板置于气氛保护炉中，反应气体为乙炔(C2H2，100cm3/min)与高纯氮气(N2体积纯度≥99.9996％，400cm3/min)的混合物，反应温度600℃，反应时间2小时；
③湿法化学充填：将带模板的碳纳米管薄膜置于密闭容器中，抽真空处理4小时后，注入氯化锰乙醇饱和溶液，随后样品与溶液一起被转移到旋转蒸发装置中，在50℃下处理直至乙醇完全挥发，除去表面附着氯化锰晶体；
④高分子栓塞封装：取适当大小聚乙烯薄片置于氯化锰充填碳纳米管样品表面上，移入恒温加热器中195℃保温20分钟，取出后放入液氮中使样品与多余聚乙烯片层分离；
⑤离散化处理：包括等离子体刻蚀移除表面碳热解碳(典型参数：O2流量30cm3/min，1分钟)；碱液浸泡去除AAO模板(典型工艺：3M NaOH水溶液，常温)、清洗、干燥等，获得具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊，其比重约为2.5。
本实施例中，纳米粒子在碳纳米管内呈一维念珠状排列，有利于MRI成像能力的提高；造影剂纳米胶囊具有全封闭中空结构，在有效阻止造影剂与体液的接触、降低其生物毒性的同时，还可显著降低造影剂纳米胶囊的比重、改善其稳定悬浮能力。
实施例2
组装过程技术路线如图1。
所得产物为一种具有全封闭中空结构的氯化锰纳米胶囊，其壁材主体为“U”形碳纳米管，外径35nm、壁厚5nm、长度1μm，其内部空腔部分充填有氯化锰纳米粒子；碳管端部开口采用聚乙烯加以栓塞封装。
上述具有全封闭中空结构的氯化锰纳米胶囊组装过程是以阳极氧化铝孔道为模板，结合化学气相沉积、湿法化学充填、高分子热熔封装、离散化处理等工艺，主要工艺过程概述如下：
①AAO模板准备：孔道呈“U”形，彼此平行，定向排列，开口大致位于同一平面，平均直径35nm、深度1μm；
②纯碳纳米管制备：阳极氧化铝模板置于气氛保护炉中，反应气体为乙炔(C2H2，100cm3/min)与高纯氮气(N2体积纯度≥99.9996％，400cm3/min)的混合物，反应温度700℃，反应时间30min；
③湿法化学充填：将带模板的碳纳米管薄膜置于密闭容器中，抽真空处理30分钟后，注入氯化锰乙醇饱和溶液，随后样品与溶液一起被转移到旋转蒸发装置中，在90℃下处理直至乙醇完全挥发，除去表面附着氯化锰晶体；
④高分子栓塞封装：取适当大小聚乙烯薄片置于氯化锰充填碳纳米管样品表面上，移入恒温加热器中150℃保温60分钟，取出后放入液氮中使样品与多余聚乙烯片层分离；
⑤离散化处理：包括等离子体刻蚀移除表面碳热解碳(典型参数：O2流量30cm3/min，5分钟)；碱液浸泡去除AAO模板(典型工艺：10M NaOH水溶液，常温)、清洗、干燥等，获得具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊，其比重约为2.3。
本实施例中，纳米粒子在碳纳米管内呈一维念珠状排列，有利于MRI成像能力的提高；造影剂纳米胶囊具有全封闭中空结构，在有效阻止造影剂与体液的接触、降低其生物毒性的同时，还可显著降低造影剂纳米胶囊的比重、改善其稳定悬浮能力。
实施例3
组装过程技术路线如图1。
所得产物为一种具有全封闭中空结构的氯化亚铁纳米胶囊，其壁材主体为“U”形碳纳米管，外径10nm、壁厚2.5nm、长度50nm，其内部空腔部分充填有氯化亚铁纳米粒子。
上述具有全封闭中空结构的氯化亚铁纳米胶囊组装过程是以阳极氧化铝孔道为模板，结合化学气相沉积、湿法化学充填、高分子热熔封装、离散化处理等工艺，主要工艺过程概述如下：
①AAO模板准备：孔道呈“U”形，彼此平行，定向排列，开口大致位于同一平面，平均直径10nm、深度50nm；
②纯碳纳米管制备：阳极氧化铝模板置于气氛保护炉中，反应气体为乙炔(C2H2，100cm3/min)与高纯氮气(N2体积纯度≥99.9996％，400cm3/min)的混合物，反应温度600℃，反应时间1小时；
③湿法化学充填：将带模板的碳纳米管薄膜置于密闭容器中，抽真空处理2小时后，注入氯化亚铁乙醇饱和溶液，随后样品与溶液一起被转移到旋转蒸发装置中，在50℃下处理直至乙醇完全挥发，除去表面附着氯化亚铁晶体；
④高分子栓塞封装：取适当大小聚丙烯薄片置于氯化亚铁充填碳纳米管样品表面上，移入恒温加热器中250℃保温30分钟，取出后放入液氮中使样品与多余聚乙烯片层分离；
⑤离散化处理：包括等离子体刻蚀移除表面碳热解碳(典型参数：O2流量60cm3/min，30秒)；碱液浸泡去除AAO模板(典型工艺：1MNaOH水溶液，常温)、清洗、干燥等，获得具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊，其比重为约3.1。
本实施例中，纳米粒子在碳纳米管内呈一维念珠状排列，有利于MRI成像能力的提高；造影剂纳米胶囊具有全封闭中空结构，在有效阻止造影剂与体液的接触、降低其生物毒性的同时，还可显著降低造影剂纳米胶囊的比重、改善其稳定悬浮能力。
实施例4
组装过程技术路线如图1。
所得产物为一种具有全封闭中空结构的硝酸钆纳米胶囊，其壁材主体为“U”形碳纳米管，外径50nm、壁厚10nm、长度1μm，其内部空腔部分充填有硝酸钆纳米粒子。
上述具有全封闭中空结构的硝酸钆纳米胶囊组装过程是以阳极氧化铝孔道为模板，结合化学气相沉积、湿法化学充填、高分子热熔封装、离散化处理等工艺，主要工艺过程概述如下：
①AAO模板准备：孔道呈“U”形，彼此平行，定向排列，开口大致位于同一平面，平均直径50nm、深度1μm；
②纯碳纳米管制备：阳极氧化铝模板置于气氛保护炉中，反应气体为乙炔(C2H2，100cm3/min)与高纯氮气(N2体积纯度≥99.9996％，900cm3/min)的混合物，反应温度600℃，反应时间1.5小时；
③湿法化学充填：将带模板的碳纳米管薄膜置于密闭容器中，抽真空处理2小时后，注入硝酸钆乙醇饱和溶液，随后样品与溶液一起被转移到旋转蒸发装置中，在50℃下处理直至乙醇完全挥发，除去表面附着硝酸钆晶体；
④高分子栓塞封装：取适当大小聚丙烯薄片置于硝酸钆充填碳纳米管样品表面上，移入恒温加热器中300℃保温30分钟，取出后放入液氮中使样品与多余聚乙烯片层分离；
⑤离散化处理：包括等离子体刻蚀移除表面碳热解碳(典型参数：O2流量30cm3/min，10分钟)；碱液浸泡去除AAO模板(典型工艺：10M NaOH水溶液，常温)、清洗、干燥等，获得具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊，其比重约为3.5。
本实施例中，纳米粒子在碳纳米管内呈一维念珠状排列，有利于MRI成像能力的提高；造影剂纳米胶囊具有全封闭中空结构，在有效阻止造影剂与体液的接触、降低其生物毒性的同时，还可显著降低造影剂纳米胶囊的比重、改善其稳定悬浮能力。
实施例结果表明，纳米胶囊为全封闭结构，可彻底消除造影剂的毒副作用；纳米胶囊具有中空结构，可有效降低造影剂比重、改善其稳定悬浮能力；纳米胶囊载药量大，且纳米颗粒呈念珠状线形排列，有利于MRI增强效果的提高；工艺简单，兼容性强，可用于各种可溶性造影剂的充填与封装好。

Claims (10)

1.一种具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊，其特征在于，该纳米胶囊的壁材主体为“U”形碳纳米管，其端部开口采用热塑性高分子材料加以栓塞封装，内部空腔部分充填有可溶性造影剂。
2.按照权利要求1所述的具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊，其特征在于，纳米胶囊的壁材主要为模板法合成的“U”形碳纳米管，其外径10-50nm、内径5-40nm，长度在0.05-5μm范围；在此范围内，碳纳米管的几何结构参数可调可控。
3.按照权利要求1所述的具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊，其特征在于，碳纳米管端部开口的栓塞材料为热塑性高分子材料，包括聚乙烯、聚丙烯或其混合物。
4.按照权利要求1所述的具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊，其特征在于，纳米胶囊的内部充填物为具有磁共振成像造影性能的水溶性化合物，即可溶性造影剂，包括氯化锰、硝酸锰、乙酸锰、氯化铁、氯化亚铁、硝酸铁、硝酸亚铁、氯化钆、硝酸钆中的一种或一种以上的混合物。
5.按照权利要求1所述的具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊的模板法组装工艺，其特征在于，采用阳极氧化铝多孔结构作为模板，经化学气相沉积工艺形成“U”形碳纳米管作为纳米胶囊壁材，依次通过湿法化学工艺和高分子热熔浸透过程实现可溶性造影剂在碳纳米管内的大量充填以及碳纳米管端部开口的栓塞封装，最后经离散化过程得到具有全封闭中空结构、稳定悬浮性能好的造影剂纳米胶囊。
6.按照权利要求5所述的具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊的模板法组装工艺，其特征在于，包括如下步骤：
①采用阳极氧化法控制形成具有特定孔道结构的阳极氧化铝模板；其孔道呈“U”形，尺寸一致，彼此平行，定向排列，单侧同平面开口，开口位于同一平面，其外径10-50nm、内径5-40nm，长度在0.05-5μm范围；
②采用化学气相沉积工艺在阳极氧化铝模板上形成“U”形碳纳米管薄膜；
③湿法化学工艺用于水溶性造影剂的大量充填；
④“U”形碳纳米管端部开口的高分子栓塞封装；
⑤离散化处理，用于移除表面热解碳、多余高分子层及AAO模板；
经清洗、干燥后，获得具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊。
7.按照权利要求6所述的具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊的模板法组装工艺，其特征在于，纯碳纳米管的制备：阳极氧化铝模板置于气氛保护炉中，反应气体为乙炔与氮气的混合物，乙炔与氮气的流量比为1∶2-9，氮气流量为200-1000cm3/min，反应温度550-700℃，反应时间30min-2小时。
8.按照权利要求6所述的具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊的模板法组装工艺，其特征在于，将带阳极氧化铝模板的“U”形碳纳米管薄膜置于密闭容器中，抽真空处理时间0.5-4小时，注入水溶性造影剂的饱和乙醇溶液，随后将带阳极氧化铝模板的“U”形碳纳米管薄膜与水溶性造影剂的乙醇饱和溶液一起转移到旋转蒸发装置中，旋转蒸发过程处理温度50-90℃，直至乙醇完全挥发后，除去表面水溶性造影剂晶体。
9.按照权利要求6所述的具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊的模板法组装工艺，其特征在于，高分子栓塞材料成分为热塑性高分子聚乙烯或聚丙烯，取适当大小的高分子材料，置于充填后碳纳米管薄膜样品表面上，移入恒温加热器中150-300℃保温20-60分钟，在U形碳纳米管端口部位形成栓塞体，有效阻断生物毒性造影剂与外界介质的接触通道。
10.按照权利要求6所述的具有全封闭中空结构的造影剂纳米胶囊的模板法组装工艺，其特征在于，高分子栓塞封装后，放入液氮中使碳纳米管薄膜样品与多余高分子片层分离；表面热解碳移除采用等离子体刻蚀，阳极氧化铝模板去除采用碱处理，采用等离子体刻蚀过程在富氧环境内进行，氧气流量10-1000cm3/min，处理时间10-600秒；碱处理采用1-15M的NaOH水溶液，常温处理。
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