CN101433726A - 一种基于碳纳米管的磁共振造影剂及制备方法 - Google Patents

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陈慧
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本发明涉及磁共振成像领域，具体涉及一种基于碳纳米管的磁共振造影剂及其制备方法。本发明的造影剂是水溶性的填充顺磁性金属钆离子化合物的碳纳米管，平均长度小于300nm，半径2～10nm。该造影剂是在经纯化氧化切割后的管状结构内部通过毛细管作用填充具有高成像能力的顺磁性金属钆的离子化合物而得，并以表面活性剂抑制填充过程中由于金属离子引入而引起的碳纳米管的团聚从而提高填充的金属离子的含量。本发明的造影剂弛豫度高达54.74～271.9mmol*s，为商用造影剂Gd－DTPA的15～78倍。

Description

一种基于碳纳米管的磁共振造影剂及制备方法
技术领域
本发明涉及磁共振成像领域，具体涉及一种基于碳纳米管的磁共振造影剂及其制备方法。
背景技术
磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging)技术是一种高效无损的医学诊断手段，临床上常以造影剂(Contrast Agents)来提高对比度以及缩短成像时间，常用的造影剂为顺磁性螯合物以及超顺磁性的铁氧化合物纳米颗粒。由于磁共振成像技术灵敏度较低，同时造影剂普遍存在成像性能较低的特点，因此临床上会出现使用剂量高以及其带来的毒副作用等问题，特别是在分子成像领域，由于目标分子的浓度往往较低，对造影剂的成像性能要求更高。因此，开发新一代高效的磁共振造影剂成为提高诊断准确性与安全性的重要一环。
纳米材料的出现使提高磁共振造影剂的成像性能成为可能，其中碳纳米管的独特结构和性质引起了关注。以碳纳米管和造影剂为关键词对近年以来的专利进行搜索，共有2项专利。其中涉及磁共振造影剂的1项US2005024855(ShortenedCarbon Nanotubes)；涉及CT造影剂的1项US2007069459(Carbon Nanotube BasedImaging Agents)。以磁共振造影剂为例，由于碳纳米管的特殊结构以及其对填充在管内部的造影剂分子的空间限制效应，其成像效能(以弛豫度Relaxivity表示)为临床用的顺磁性造影剂Gd-DTPA的40～90倍。然而，由于该类型造影剂中填充的钆含量较低(2～3％)，其使用的剂量远远高于同类报道中碳纳米管产生细胞毒性的极限浓度。虽然碳纳米管被认为良好的生物分子以及药物载体而被广泛的研究，然而其生物毒性以及其与细胞的作用机制还不尽清楚，减少其在生物体上的用量将成为使其在生物医学上的成功应用的关键一步。同时，由于合成的过程中已装载钆的碳纳米管是通过从溶液中絮凝而分离的，然而由于钆离子的引入而引起的碳纳米管的团聚可能干扰了填充与分离的步骤。
发明内容
本发明的目的是提供一种高成像性能的磁共振造影剂，以避免制备过程中因金属钆离子的引入而引起碳纳米管的团聚而沉淀同时提高碳纳米管内装载的钆离子含量。
本发明的另一个目的是提供上述磁共振造影剂的制备方法。
本发明提供了一种基于碳纳米管的磁共振造影剂，该造影剂是水溶性的填充顺磁性金属钆离子化合物的碳纳米管，本发明中表述为Gd@CNTs，。
本发明的造影剂中，所述碳纳米管可以为单壁碳纳米管或多壁碳纳米管。单壁碳纳米管(Single-walled nanotubes，SWNTs)，多壁碳纳米管(Multi-wallednanotubes，MWNTs)。所采用碳纳米管的平均长度小于300nm，半径2～10nm。
本发明的磁共振造影剂，其纵向弛豫度为r1＝54.74～271.9mmol*s。
本发明的磁共振造影剂横向弛豫度为r2＝136.5～400.1mmol*s。
本发明的磁共振造影剂中，碳纳米管填充的钆含量为8.0％～11.5％，质量百分比。
本发明的磁共振造影剂中，所述的金属钆离子化合物包括氯化钆、硝酸钆等。
本发明还提供了上述造影剂的制备方法，该制备方法依次包括如下步骤：
a.以浓硝酸在高温回流的条件下纯化碳纳米管；
b.以浓硫酸以及浓硝酸的混合物氧化步骤a所得的碳纳米管；
c.将步骤b所得碳纳米管重新分散在溶液中，以高速离心去除较大的颗粒；
d.室温下，将步骤c所得的碳纳米管分散在不同浓度的表面活性剂中，并加入金属钆离子化合物混合超声，静置过夜将溶液以微孔滤膜过滤，重复2～3次即可。
本发明的制备方法中纯化氧化碳纳米管、离心、过滤等步骤可以采用常规操作。例如，微孔滤膜孔径可以根据实验需要确定，例如采用220nm规格的。再如，离心去除较大颗粒可以采用10000～12000rpm转速，10～30min的条件。
本发明的制备方法中，所述的金属钆离子化合物包括氯化钆、硝酸钆等。本发明的制备方法中，为了更好的实现发明目的在制备过程中加入不同浓度的表面活性剂。同时，加入表面活性剂可以提高碳纳米管的溶解度。
本发明的制备方法中，所述的阴离子表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(SDS)、十二烷基苯磺酸钠(SDBS)。
本发明的制备方法中，所述的阴离子表面活性剂可以是十二烷基硫酸钠(SDS)，浓度依次为0％，0.1％，0.3％。
本发明的制备方法中，所述的阴离子表面活性剂可以是十二烷基苯磺酸钠，浓度依次为0％，0.02％，0.05％(SDBS)。
本发明的造影剂是在经纯化氧化切割后的管状结构内部通过毛细管作用填充具有高成像能力的顺磁性金属钆的离子化合物而得，并以表面活性剂抑制填充过程中由于金属离子引入而引起的碳纳米管的团聚从而提高填充的金属离子的含量。本发明的造影剂弛豫度高达54.74～271.9mmol*s，为商用造影剂Gd-DTPA的15～78倍。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1.本发明采用强酸纯化、混酸氧化等方法来处理碳纳米管，比以氟化高温热解的方法更为简单经济、操作方便安全以及对仪器设备的要求更低；
2.本发明以高速离心的方法对处理后的碳纳米管进行分离，从而筛选适合尺寸的碳纳米管进行造影剂的合成，免去以色谱等复杂的分离步骤；
3.本发明以表面活性剂提高碳纳米管的溶解性，从而避免了在制备过程中因金属阳离子引入而导致的碳纳米管团聚沉淀，进而提高了碳纳米管内部装载的钆离子含量；
4.本发明所制备的造影剂，其弛豫度远远大于临床使用造影剂，其使用剂量大为减少。
表1为本发明的在不同浓度表面活性剂下合成的含钆碳纳米管以及个别商用造影剂的弛豫性能的对比。
附图说明
图1为本发明的碳纳米管氧化前后的红外吸收光谱图。
图2为本发明的碳纳米管的动态光散射粒径分布图，插图为碳纳米管在处理前后的光学图片(AP：处理前，P：处理后)。
图3为本发明的SWNTs碳纳米管在处理前后以及填充后的拉曼光谱图。
图4为本发明的MWNTs碳纳米管在处理前后以及填充后的拉曼光谱图。
图5为本发明的SWNTs碳纳米管在处理前后以及填充后的的热重分析图。
图6为本发明的MWNTs碳纳米管在处理前后以及填充后的的热重分析图。
图7为本发明的不同浓度下含钆碳纳米管以及磁显葡胺(Gd-DTPA)的T1权重灰度图：(1)Gd@CNTs，[Gd3+]＝2.45 x 10-3mmol/L；(2)Gd@CNTs，[Gd3+]＝4.9x 10-3mmol/L；(3)Gd@CNTs，[Gd3+]＝7.356 x 10-3mmol/L；(4)Gd@CNTs，[Gd3+]＝9.808 x 10-3mmol/L；(5)Gd@CNTs，[Gd3+]＝12.26 x 10-3mmol/L；(6)H2O；(7)0.1mmol Gd-DTPA；TR＝100ms，TE＝3.3ms，NS＝4，0.5T，38℃。
图8为不同浓度下含钆碳纳米管T1权重灰度图信号强度对浓度的线性拟合图(ROI＝208pixels)。
具体实施方式
实施例1：
(a)100mg商用单壁碳纳米管(外径2nm，纯度90％)以100ml浓硝酸(70％)在110℃下回流纯化4小时，冷却后以大量去离子水稀释至1L并以220nm微孔滤膜过滤；
(b)步骤(a)所得碳纳米管以100ml浓硫酸(98％)和浓硝酸(70％)的混合物(3:1v/v)在40℃下超声(150W)8～10小时，反应结束后以大量去离子水稀释至1L并静置过夜，弃去上层酸性溶液，重复稀释静置步骤2～3次，以220nm微孔滤膜过滤，并以去离子水冲洗至滤出液pH值呈中性；
(c)步骤(b)所得碳纳米管所得单壁碳纳米管在超声作用(50W，1h)下重新分散在100ml去离子水中，分散液以10000rpm转速离心30min，收集上层溶液在70℃下真空烘干12小时；
(d)20mg步骤(c)所得单壁碳纳米管在超声的作用下(50W，1h)分散于40ml不同浓度的表面活性剂中(w/w，0％，0.1％，0.3％)，往上述溶液中加入20mg三氯化钆后超声(50W)1小时，静置过夜后以220nm微孔滤膜过滤，所得混合物以20ml去离子水超声作用下(50W，1h)重新分散并静置过夜，重复分散静置过滤步骤3次。产物在70℃下真空烘干12小时。
实施例2：
原料采用商用多壁碳纳米管(外径10～20nm，纯度98％)，其他与实施例1相同。
实施例3：
步骤a中以100ml稀硝酸(2.5M)在70℃下回流纯化16小时，其他与实施例1相同。
实施例4：
步骤a中以100ml稀硝酸(2.5M)在40℃下回流纯化36小时，再以超声(150W)30分钟，在重新在40℃下回流纯化36小时，其他与实施例1相同。
实施例5：
步骤b中以100ml浓硫酸(98％)与过氧化氢(30％)混合物(4:1v/v)在70℃下回流氧化9小时，其他与实施例1相同。
表1 不同浓度表面活性剂下合成的含钆碳纳米管以及个别商用造影剂的弛豫性能的对比
Figure A200810207205D00071
Figure A200810207205D00081
“—”：不可测
“*”：所有数据均采用三次测量的平均值。

Claims (10)

1.一种基于碳纳米管的磁共振造影剂，其特征在于：该造影剂是水溶性的填充顺磁性金属钆离子化合物的碳纳米管。
2.如权利要求1所述的造影剂，其特征在于：所述碳纳米管为单壁碳纳米管或多壁碳纳米管。
3.如权利要求1所述的造影剂，其特征在于：其纵向弛豫度为r1＝54.74～271.9mmol*s，横向弛豫度为r2＝136.5～400.1mmol*s。
4.如权利要求1所述的造影剂，其特征在于：该造影剂中碳纳米管填充的钆含量为8.0％～11.5％，质量百分比。
5.根据权利要求1所述造影剂的制备方法，其特征在于，该制备方法依次包括如下步骤：
a.采用浓硝酸在高温回流的条件下纯化碳纳米管；
b.用浓硫酸和浓硝酸的混合物氧化步骤a所得的碳纳米管；
c.将步骤b所得碳纳米管重新分散在溶液中，高速离心去除较大的颗粒；
d.室温下，将步骤c所得的碳纳米管分散在阴离子表面活性剂中，并加入金属钆离子化合物混合超声，静置过夜，将溶液以微孔滤膜过滤，重复2～3次即可。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的金属钆离子化合物是氯化钆或者硝酸钆。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的阴离子表面活性剂是十二烷基硫酸钠或者十二烷基苯磺酸钠。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：d步骤中将步骤c所得的碳纳米管依次分散在浓度逐步升高的阴离子表面活性剂中。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的阴离子表面活性剂是十二烷基硫酸钠，浓度依次为0％，0.1％，0.3％。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的阴离子表面活性剂是十二烷基苯磺酸钠，浓度依次为0％，0.02％，0.05％。
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