CN102370623A - 经嗅区通路递送脑内药物的液态脂质微粒、制备方法及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过鼻嗅区通路实现脑内药物递送的液态脂质微粒、制备方法及其制剂，该液态脂质微粒中至少包含药物、脂质材料、促渗剂、羟乙基淀粉、丙二醇和水，药物与脂质材料的质量比在1∶1至1∶10之间，丙二醇与水的体积比在2∶1至1∶10之间。该液态脂质微粒载药量大、变形能力强、制备方法简便，药物包封率高，有利于药物通过鼻嗅区进入脑内，发挥疗效。该液态脂质微粒适用药物范围广，特别适合于激素、多肽、基因或疫苗药物，可制成喷雾剂、滴鼻剂和凝胶剂等多种制剂，满足脑部疾病药物治疗的需要。
Description
【技术领域】
本发明属于药物制剂学领域，更具体地说，本发明涉及一种经鼻嗅区通路实现脑内药物递送的液态脂质微粒、制备方法及其制剂。
【背景技术】
血脑屏障是药物经外周给药入脑治疗中枢性疾病的最主要瓶颈，尤其针对治疗脑部疾病的激素、多肽、蛋白、基因或疫苗药物。目前，主要通过结构或剂型改造以实现药物突破血脑屏障。由于鼻腔和脑组织的特殊联系，多肽或蛋白类药物可经嗅区直接入脑和脑脊液，因此鼻腔给药是药物入脑的便捷途径。
研究发现一些多肽或蛋白类药物单次或连续鼻腔内给药可被直接递送药物入脑，如生长激素神经肽【Yu H，Kim K.Direct nose-to-brain transfer of agrowth hormone releasing neuropeptide，hexarelin after intranasaladministration to rabbits.Int J Pharm 2009；378(1-2)：73-79】、神经生长因子【Vaka SR，Sammeta SM，Day LB，Murthy SN.Delivery of nerve growth factorto brain via intranasal administration and enhancement of brain uptake.J PharmSci 2009；98(10)：3640-3646和Capsoni S，Covaceuszach S，Ugolini G，SpiritoF，Vignone D，Stefanini B，et al.Delivery of NGF to the brain：intranasal versusocular administration in anti-NGF transgenic mice.J Alzheimers Dis 2009；16(2)：371-388】、胰岛素样生长因子-I【刘新峰，管亚东，周国庆，II WHF.胰岛素样生长因子-I经鼻给药可进入中枢神经系统并有效治疗实验性脑梗死.第二军医大学学报2004；37(2)：149-153】、干扰素【Thorne RG，Hanson LR，Ross TM，Tung D，Frey WH，2nd.Delivery of interferon-beta to the monkeynervous system following intranasal administration.Neuroscience.2008；152(3)：785-797】以及某些抗体如抗Aβ抗体【翟蕴新.抗Aβ样淀粉蛋白抗体经鼻腔给药治疗痴呆大鼠的作用分析.中国药科大学2008；硕士学位论文】可以绕过血脑屏障进入脑内，显著增加脑内药物含量。但其单靠药物自身作用，入脑递送效果较差，且药物稳定性很难保证。
传统中医应用一些植物挥发油或精油熏鼻，可以达到芳香开窍和醒脑的治疗效果，但大多数药物无法溶解于植物挥发油或精油中，从而不能保证药物进入脑内。目前经鼻给药制剂有：滴鼻剂、喷雾剂或喷鼻剂、凝胶剂，这些制剂常用作局部治疗，药物递送入脑的生物利用度较低。研究发现，纳米粒对生物体具有明显脑靶向特点【程巧鸳，李范珠.神经毒素纳米粒大鼠鼻腔给药的脑药物动力学研究.中国药科大学学报，2007，38(1)：77-79】，因此近年来利用纳米球、脂质体和纳米粒等进行鼻腔给药的研究越来越多。有人用环糊精纳米粒、PLGA(乳酸-羟基乙酸共聚物)微球、壳聚糖纳米粒等提高药物经鼻给药后入脑的生物利用度【VakaSRK，Sammeta SM，Day LB，et al.Delivery of Nerve Growth Factor to brain viaintranasal administration and enhancement of brain uptake.J Pharm Sci.2009；98(，10)：36403646和陈新梅，李心沁.壳聚糖载体对药物鼻腔吸收的促进作用.中国临床药理学与治疗学，2008；13(9)：981-984】，但环糊精、PLGA和壳聚糖分子量大，生物相容性因材料来源和处理方法不同存在较大差异，体内降解速度慢，脑内递送存在潜在安全性隐患。
有报道通过对纳米粒进行修饰可提高靶向性并提高生物利用度，如专利“一种凝集素修饰的经鼻入脑的药物传递系统”(申请号：2006100230500.2)公布了使用凝集素对载药纳米粒进行了修饰后，能明显延长载药系统在鼻黏膜上的滞留时间，提高经鼻嗅区入脑药物的含量。有研究采用分子生物学技术构建携带融合报告基因的病毒将其导入鼻腔内，然后利用其表达的蛋白通透嗅区，以解决半衰期短的问题【吴昊.PSSHG/NT4-GFP-Ant重组腺相关病毒的构建和体内分泌表达大分子蛋白经“鼻-脑”通路入脑的研究.吉林大学，硕士学位论文】。但是以上方法容易引入多种异种蛋白质形成抗原，从而产生潜在安全性问题。
脂质体(liposomes)是一种由排列有序的脂质双分子层组成的单层或多层微囊。脂质体属于胶体系统，具有类似细胞的结构，与细胞膜亲和力强，可以增加被包封药物透过细胞膜的能力。脂质体生物相容性好，可实现药物体内靶向递送，具有延长药物作用时间、增加药物的体内外稳定性、降低药物毒性，增强药理作用等诸多优点。利用脂质体递送药物入脑的安全性较高。如专利“神经生长因子(FGF)脂质体”(申请号：200410078378.X)公布了应用逆相蒸发法制备的神经生长因子(FGF)脂质体，该脂质体鼻腔给药后NGF脑内浓度提高，半衰期延长。
脂质体制备方法较多，但包括逆相蒸发法等大多数脂质体制备方法较复杂，处理条件不利于保持激素、多肽、蛋白、基因或疫苗药物的稳定性，得到的脂质体也不能保证高包封率且容易渗漏。冷冻干燥处理可以提高这类药物稳定性，但冷冻干燥处理过程较长，并且冷冻干燥后的脂质体粒径会增大数倍，且无法有效控制，降低药物经鼻嗅区进入脑内的效率。
【发明内容】
本发明要解决的技术问题是针对现有的通过鼻嗅区通路实现脑内药物递送的微粒载体的不足之处，提供一种新型液态脂质微粒及其制剂，该液态脂质微粒变形能力强、制备方法简便，药物包封率高，有利于药物通过鼻嗅区进入脑内，发挥疗效。这种新型液态脂质微粒适用药物范围广，特别适合于激素、多肽、基因或疫苗药物，可制成喷雾剂、滴鼻剂和凝胶剂等多种制剂，满足脑部疾病药物治疗的需要。
发明人研究发现，已有报道的脑内药物递送方法存在操作条件要求高、载药量小、适用药物范围窄、载体微粒稳定性差等不足。而应用自主研制的液态脂质微粒载药量大、放置稳定性好，粒径处于纳米级，变形性好，具有较好的鼻黏膜渗透性，可以通过鼻嗅区通路将药物递送入脑。进一步研究发现，将液态脂质微粒配合黏膜促渗剂可以提高药物进入脑内的效率。
由此，本发明的一种通过鼻嗅区通路实现脑内药物递送的液态脂质微粒，该液态脂质微粒及其制剂中至少包含药物、脂质材料、促渗剂、羟乙基淀粉、丙二醇和水，药物与脂质材料的质量比在1∶1至1∶10之间，丙二醇与水的体积比在2∶1至1∶10之间。
上述的药物是指在脑部发挥治疗、预防、免疫、诊断、造影应用的中药、化学药物、生物技术药物、生物制品、诊断试剂、放射性或磁性物质。
上述的脂质材料是指药学公知的磷脂和类脂材料，包括胆固醇、天然卵磷脂、氢化磷脂、合成磷脂及其聚乙二醇修饰衍生物、碳数在10至30范围内的脂肪醇、脂肪酸或脂肪酸酯。
上述的促渗剂为药学上公知的黏膜促渗剂，包括乙醇、氮酮、表面活性剂、胆酸及其盐、植物挥发油、精油、冰片或薄荷醇。
上述的液态脂质微粒及其制剂中可以包含药学上公知的抗氧剂、抑菌剂、粘合剂、pH调节剂或pH缓冲盐、稳定剂中的一种或几种。
一种上述液态脂质微粒的制备方法，将药物、脂质材料和促渗剂共同溶解于丙二醇中，加入1-10倍丙二醇体积量的羟乙基淀粉的水溶液，形成载药液态脂质微粒，可通过不同孔径规格的滤膜进一步加压过滤，得到相应粒径范围内的纳米粒子。
上述的药物可以通过药学公知的固体分散体技术、冷冻干燥技术或微粉化工艺预处理，促进药物在丙二醇中的溶解。
一种应用上述的液态脂质微粒制备喷雾剂的方法，将所述载药液态脂质微粒灌封于定量喷雾瓶中作为鼻嗅区应用的喷雾剂。
一种应用上述的液态脂质微粒制备气雾剂的方法，将所述载药液态脂质微粒与抛射剂压封于耐压容器内，作为鼻嗅区应用的气雾剂。
一种应用上述的液态脂质微粒制备凝胶剂的方法，将所述载药脂质体与凝胶基质混合，充分混匀，封装，作为鼻嗅区应用的凝胶剂。
上述的凝胶基质为生物相容性或生物可降解的聚合物，包括纤维素衍生物、卡波姆、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、黄原胶、结冷胶(gellan gum)、琼脂、卡拉胶(Carrageenan)、聚维酮、泊洛沙姆、壳聚糖、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇、聚羧乙烯、液状石蜡、聚氯乙烯、脂肪油、铝皂、锌皂。
本发明的载药液态脂质微粒及其制剂，具有下述优点：(1)液态脂质微粒粒径处于纳米范围，变形性好，载药量大，形态圆整，不易聚集；(2)制备方法简便，无需冷冻干燥、加热蒸发、高压均质等处理过程，药物稳定性高；(3)药物可以绕过血脑屏障进入脑内，避免体内首过效应；(4)处方中的丙二醇既起到溶媒作用，又参与脂质微粒组成，还发挥防冻、抑菌、促进药物吸收的作用；(5)处方中的羟乙基淀粉，有利于脂质微粒结构稳定，保持粒径均匀，延长药物作用时间；(6)液态脂质微粒包载药物范围广，尤其适合于分子量大的蛋白、多肽、基因或疫苗药物；(7)在脑部发挥速释和长效双重作用，满足脑部疾病的治疗需要。
【具体实施方式】
现结合下列实例来进一步描述本发明。
实施例1：
许多中药植物如千层塔、益智仁、远志、人参、芹菜籽、红花等含有治疗脑中风、老年痴呆的有效成分。但由于汤剂、片剂、胶囊、注射剂等普通中药制剂缺乏脑选择性，应用时毒副作用大，治疗效果差。本发明的第一个实施方案以千层塔植物生物碱有效成分石杉碱甲为主药，乙醇和吐温80为促渗剂，利用天然磷脂材料大豆磷脂和胆固醇为主要脂质材料制备液态脂质微粒。
石杉碱甲的标记：参考文献【石森林，徐莲英，吴瑾瑾等.灯盏花素不同给药途径脑内药物分布的比较.药学学报.2009，44(5)：515□518】，应用Na]125I标记石杉碱甲制成125I-石杉碱甲。
石杉碱甲的液态脂质微粒的制备：胆固醇8mg溶于1，2-丙二醇2ml中，加热至80℃全部溶解，冷至室温，加入125I-石杉碱甲5mg、大豆磷脂20mg、吐温80(表面活性剂)2mg和乙醇1ml，溶解，形成澄明溶液，冷至室温，加入2％羟乙基淀粉(型号130/0.4)水溶液7ml，混匀，制成包载125I-石杉碱甲的液态脂质微粒。
石杉碱甲的普通脂质体制备：逆相蒸发法制备石杉碱甲的普通脂质体，将大豆磷脂20mg、胆固醇8mg、吐温80(表面活性剂)2mg加3ml氯仿使溶解，再加入7ml乙醚，然后加入10ml含125I-石杉碱甲5mg的0.1mol/L盐酸水溶液，浴式超声使形成均一单相体系，减压蒸发去除氯仿和乙醚至凝胶形成，继续减压蒸发10分钟，涡旋振荡至水性悬浊液即脂质体形成。
微观形态和粒径分析：取1ml新制备的包载125I-石杉碱甲的液态脂质微粒，室温放置，并于0h、0.5h、1h、24h应用激光共聚焦显微镜观察微观形态，应用库尔特粒径分析仪测定粒径。
包封率测定：125I-石杉碱甲的液态脂质微粒，室温放置，并于0h、0.5h、1h、24h分别取1ml上样于Sephadex G-50凝胶柱，以蒸馏水为洗脱液，接取不同体积的洗脱部分，分离接收包载125I-石杉碱甲的液态脂质微粒的洗脱部分，冷冻干燥，冻干粉用乙醇溶解，用γ-计数器测定溶液的放射性计数，然后换算成样品中相应的125I-石杉碱甲含量。利用“包封率(％)＝[(液态脂质微粒中12I-石杉碱甲的量)/125I-石杉碱甲的总量]×100”公式计算125I-石杉碱甲的包封率。同法测定石杉碱甲的普通脂质体的包封率。
实验结果见表1，对比包载石杉碱甲的普通脂质体，本发明的包载石杉碱甲的液态脂质微粒粒径在纳米范围内，无聚团和药物结晶析出，药物包封率高，放置24h无显著变化，说明其稳定性高。
表1包载125I-石杉碱甲的脂质微粒的微观形态和粒径分析结果
实施例2：
本发明的第二个实施方案利用实施例1制备的两种包载石杉碱甲的脂质微粒进行动物实验，对比包载石杉碱甲的普通脂质体和液态脂质微粒促进药物入脑的递送效率。
实验方法：SD大鼠，腹腔注射20％乌拉坦麻醉(5ml/kg)，仰卧固定，头部略高，打开颈部，暴露气管和食管，作气管插管以维持大鼠正常呼吸，应用丙烯酸树脂封塞咽部。用微量注射器插入大鼠鼻孔约5mm，缓慢推入实施例1制备的两种包载石杉碱甲的脂质微粒溶液各0.5ml，给药后于0.5、1、2和4h(每个时间点3只大鼠)采集脑脊液和脑组织样品测定药物含量。
脑脊液的采集和测定：采用小脑延髓池穿刺术采集大鼠脑脊液。在大鼠头颈部背侧剪开一纵行切口，暴露枕骨大孔，用注射器刺入小脑延髓池，抽取脑脊液约50μL，置于放免管中用γ-计数器测定溶液的放射性计数，然后换算成样品中相应的125I-石杉碱甲含量。
脑组织的采集和测定：在规定时间处死大鼠，断头，贴着枕骨内壁沿中线剪开，打开颅骨，使嗅球以后(包括嗅球)区域尽量暴露，剪开视神经，迅速分离出大脑、小脑等脑组织，用滤纸吸干血污，于生理盐水中匀浆处理，转入放免管中用γ-计数器测定溶液的放射性计数，然后换算成样品中相应的125I-石杉碱甲含量。
实验结果见表2。由结果可见，本发明的包载石杉碱甲的液态脂质微粒药物经鼻嗅区通路入脑的效率明显高于包载石杉碱甲的普通脂质体，并且较长时间维持脑内药物浓度，保证持续的药效。
表2脑脊液和脑组织中石杉碱甲浓度
实施例3：
生物大分子药物如激素、多肽、基因或疫苗，具有分子量大、热稳定性差、体内易被迅速降解等特点，很难经受高温等剧烈制备条件包载进入纳米微粒，因此无法借助纳米微粒载体通过鼻嗅区通路进入脑内。本发明的第三个实施方案以合成磷脂为材料，胰岛素为模型药，结合固体分散体技术提高胰岛素在丙二醇中的溶解能力，通过0.2μm滤膜过滤，制备250nm以下的胰岛素液态脂质微粒。
胰岛素的标记：参考文献【周文莉，严超英，张剑涛，赵景.外源性神经生长因子对缺氧脑损伤新生大鼠血脑屏障的通透性及其脑组织分布.中国生物制品学杂志.2010，23(3)：261-263】，应用氯胺T法标记胰岛素，制成125I-胰岛素。
包载125I-胰岛素的液态脂质微粒的制备：二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)2mg、氢化蛋黄磷脂5mg、胆固醇3mg和冰片(促渗剂)2mg，加入1，2-丙二醇2ml中，加热至70℃溶解，放冷至室温。另取125I-胰岛素5mg、甘氨酸5mg和泊洛沙姆188(固体分散体骨架剂)25mg，加入蒸馏水2ml溶解，冷冻干燥，得到的125I-胰岛素固体分散体冻干粉加入到上述有磷脂材料的丙二醇溶液中，溶解，加入含羟乙基淀粉(型号130/0.4)20mg的蒸馏水5ml，混匀，挤压过滤0.2μm滤膜三次，制得包载125I-胰岛素的液态脂质微粒。
微观形态和粒径分析：取1ml新制备的包载125I-胰岛素的液态脂质微粒，室温放置，并于0h、0.5h、1h、24h应用激光共聚焦显微镜观察微观形态，应用库尔特粒径分析仪测定粒径。
包封率测定：包载125I-胰岛素的液态脂质微粒，室温放置，并于0h、0.5h、1h、24h分别取1ml上样于Sephadex G-75凝胶柱，以蒸馏水为洗脱液，接取不同体积的洗脱部分，分离接收包载125I-胰岛素的液态脂质微粒的洗脱部分，冷冻干燥，冻干粉用乙醇溶解，用γ-计数器测定溶液的放射性计数，然后换算成样品中相应的125I-胰岛素含量。利用“包封率(％)＝[(液态脂质微粒中125I-胰岛素的量)/125I-胰岛素的总量]×100”公式计算125I-胰岛素的包封率。
实验结果见表3，本发明的包载胰岛素的液态脂质微粒药物包封率高，粒径在纳米范围内，并能长时间保持稳定。
表3包载125I-胰岛素的液态脂质微粒微观形态和粒径分析结果
实施例4：
脑部慢性和顽固性疾病需要发挥持续药效，采用本发明制备的载药液态脂质微粒，可以应用于鼻腔多种剂型，特别是凝胶剂，可以粘附于鼻黏膜的嗅区，发挥长效作用。本发明的第四个实施方案制备的神经生长因子液态脂质微粒凝胶剂。
神经生长因子(Nerve growth factor，NGF)液态脂质微粒的制备：胆固醇2mg、加入1，2-丙二醇2ml中，加热至70℃溶解，放冷至室温，加入神经生长因子1mg、氢化蛋黄磷脂5mg、甘氨酸2mg和薄荷醇(促渗剂)2mg，溶解，加入含羟乙基淀粉(型号130/0.4)20mg的蒸馏水3ml，混匀，制得神经生长因子液态脂质微粒。
神经生长因子液态脂质微粒凝胶剂：称取可溶性的盐酸壳聚糖20mg，加入5ml蒸馏水，搅拌使其分散均匀，静置5h，形成均匀溶液，加入包载神经生长因子的液态脂质微粒5ml，混匀，分装于滴鼻专用管中，封口，即得神经生长因子液态脂质微粒凝胶剂。
实施例5：
喷雾剂或气雾剂可以达到鼻腔深部，有利于药物通过鼻嗅区通路进入脑内。本发明的第五个实施方案以脂肪醇和脂肪酸酯为脂质材料，生姜提取物姜辣素为促渗剂，制备人参皂甙液态脂质微粒喷雾剂。
制备：人参皂甙3mg、单硬脂酸甘油酯5mg、十六醇3mg和姜辣素(促渗剂)0.2ml加入1，2-丙二醇5ml中。另取羟乙基淀粉(型号130/0.4)50mg、焦亚硫酸钠10mg和磷酸二氢钠50mg，加入蒸馏水25ml中，完全溶解，转入到上述丙二醇溶液中，灌装于鼻腔定量喷雾瓶中，即得人参皂甙液态脂质微粒喷雾剂。
Claims (10)
1.一种经嗅区通路递送脑内药物的液态脂质微粒，其特征在于：该液态脂质微粒中至少包含药物、脂质材料、促渗剂、羟乙基淀粉、丙二醇和水，药物与脂质材料的质量比在1∶1至1∶10之间，丙二醇与水的体积比在2∶1至1∶10之间。
2.如权利要求1所述的液态脂质微粒，其特征在于：所述的药物是指在脑部发挥治疗、预防、免疫、诊断、造影应用的中药、化学药物、生物技术药物、生物制品、诊断试剂、放射性或磁性物质。
3.如权利要求1所述的液态脂质微粒，其特征在于：所述的脂质材料是指药学公知的磷脂和类脂材料，包括胆固醇、天然卵磷脂、氢化磷脂、合成磷脂及其聚乙二醇修饰衍生物、碳数在10至30范围内的脂肪醇、脂肪酸或脂肪酸酯。
4.如权利要求1所述的液态脂质微粒，其特征在于：所述的促渗剂为药学上公知的黏膜促渗剂，包括乙醇、氮酮、表面活性剂、胆酸及其盐、植物挥发油、精油、冰片或薄荷醇。
5.如权利要求1所述的液态脂质微粒，其特征在于：所述的液态脂质微粒及其制剂中包含药学上公知的抗氧剂、抑菌剂、粘合剂、pH调节剂或pH缓冲盐、稳定剂中的一种或几种。
6.一种如权利要求1～5所述的液态脂质微粒的制备方法，其特征在于：将药物、脂质材料和促渗剂共同溶解于丙二醇中，加入1-10倍丙二醇体积量的羟乙基淀粉的水溶液，形成载药液态脂质微粒，通过不同孔径规格的滤膜进一步加压过滤，得到相应粒径范围内的纳米粒子。
7.如权利要求6所述的液态脂质微粒制备方法，其特征在于：所述的药物可以通过药学公知的固体分散体技术、冷冻干燥技术或微粉化工艺预处理，促进药物在丙二醇中的溶解。
8.一种应用如权利要求6所述的制备方法制备所得的液态脂质微粒制备喷雾剂或气雾剂的方法，其特征在于：将所述载药液态脂质微粒灌封于定量喷雾瓶中作为鼻嗅区应用的喷雾剂，或将所述载药液态脂质微粒与抛射剂压封于耐压容器内，作为鼻嗅区应用的气雾剂。
9.一种应用如权利要求6所述的制备方法制备所得的液态脂质微粒制备凝胶剂的方法，其特征在于：将所述载药脂质体与凝胶基质混合，充分混匀，封装，作为鼻嗅区应用的凝胶剂。
10.如权利要求9所述的液态脂质微粒制备凝胶剂的应用方法，其特征在于：所述的凝胶基质为生物相容性或生物可降解的聚合物，包括纤维素衍生物、卡波姆、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、黄原胶、结冷胶、琼脂、卡拉胶、聚维酮、泊洛沙姆、壳聚糖、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇、聚羧乙烯、液状石蜡、聚氯乙烯、脂肪油、铝皂、锌皂。
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