CN102361636A - 氨基酸接合氰基丙烯酸酯聚合物粒子 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了平均粒径小于1000nm的、接合了氨基酸的氰基丙烯酸酯聚合物粒子。本发明的氨基酸接合粒子可以对癌细胞诱导凋亡样细胞死亡而损害该癌细胞。该粒子尤其对来自T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤等淋巴瘤的细胞系的亲和性高,另外,也可对于一部分来自胰腺癌的细胞系发挥增殖抑制效果。因此,本发明的粒子用作癌症的治疗和/或预防。
Description
技术领域
本发明涉及接合了氨基酸的氰基丙烯酸酯聚合物粒子、以及含有该粒子作为有效成分的癌症的治疗和/或预防药。
背景技术
T细胞淋巴瘤是顽症非何杰金淋巴瘤的一种。除了用细胞毒性强的抗癌药进行骨髄破坏后移植骨髓的方法之外,不存在有效的治疗方法。以往的抗癌药具有强的细胞毒性,因此在产生目标抗癌效果的同时,产生对正常细胞的强毒性。因此,在骨髄破坏后的移植步骤中,患者的正常细胞已经受损伤,以此为主要原因,其预后也常常不良。另外,供体的条件也是严格的,发现供体也并不容易。
胰腺癌是存活率最低的癌症之一。胰腺癌没有特有的早期症状,因此早期发现非常困难,大多是在进展到相当程度后被发现。目前尚未知晓有效的治疗方法,预后非常不良。
另一方面,为了通过药物传递系统(DDS)、缓释来提高药物的效果,药剂的微粒子化研究得到发展,例如,使药剂接合在氰基丙烯酸酯聚合物粒子中的DDS是公知的(专利文献1-5以及非专利文献1)。直至现在,本申请的发明人也公开了粒径变化小的氰基丙烯酸酯聚合物粒子的制造方法、抗菌剂接合粒子、以及质粒接合粒子(专利文献3-5)。但是,在目前为止的任何研究中均未知的是,以药物DDS和缓释为目的,接合了如氨基酸这样的、其本身没有特别的药理作用的物质的氰基丙烯酸酯聚合物粒子。使用这种接合粒子的药物也是完全未知的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特表平11-503148号公报
专利文献2:日本特表2002-504526号公报
专利文献3:日本特开2008-127538号公报
专利文献4:国际公开第2008/126846号公报
专利文献5:日本特开2008-208070号公报
非专利文献
非专利文献1:Christine Vauthier等人., Adv. Drug Deliv. Rev., 55, 519-548 (2003)。
发明内容
因此,本发明的目的在于:提供对癌症的治疗有用的新手段。
本申请的发明人进行了深入的研究,结果发现:通过使氰基丙烯酸酯单体在氨基酸的共存下进行阴离子聚合,合成接合了氨基酸的纳米尺寸(平均粒径小于1000 nm)的氰基丙烯酸酯聚合物粒子。另外发现:该接合粒子对于来自癌细胞的各种细胞系可以诱导凋亡样细胞死亡而损害该细胞;通过选择接合的氨基酸的种类,可以应对各种癌症,尤其是对于来自淋巴瘤的细胞系可发挥高亲和性;并且对于一部分来自胰腺癌的细胞系具有增殖抑制作用,对于不存在有效的治疗方法的胰腺癌的治疗也有用,从而完成了本发明。
即,本发明提供平均粒径小于1000 nm的、接合了氨基酸的氰基丙烯酸酯聚合物粒子。另外,本发明提供含有上述本发明的粒子作为有效成分的癌症的治疗和/或预防药。本发明进一步提供癌症的治疗和/或预防方法,该方法包含对有必要进行癌症的治疗和/或预防的人给予有效量的上述本发明的粒子。
根据本发明,首次提供接合了氨基酸的纳米尺寸的氰基丙烯酸酯聚合物粒子。该氨基酸接合粒子可以对癌细胞诱导凋亡样细胞死亡而损害癌细胞,因此对癌症的治疗和预防是有用的。通过选择所接合的氨基酸的种类,也可以对各种癌症例如来自上皮系统/血液系统的癌细胞系选择亲和性,因此,对于来自上皮系统/血液系统的癌症等各种癌症的治疗/预防是有用的。特别是,该接合粒子对于癌细胞中的来自T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤的细胞系的亲和性高,因此对于淋巴瘤的治疗是尤其有用的。另外,该粒子还具有抑制一部分来自胰腺癌的细胞系的增殖的作用,对于不存在有效的治疗方法的胰腺癌也期望获得治疗效果。在用于实际的癌症治疗时,例如,如果对于患者自身的癌细胞事先在体外确认效果,并选择抗癌活性高的氨基酸接合粒子给予患者,则可更有效地治疗/预防癌症。即,本发明的治疗和/或预防药可用作定制(テーラーメイド)抗癌药。本发明的氨基酸接合粒子可用对生物体具有适合性的材料制作,因此对人体的安全性也高,与现有抗癌药比较在临床应用上非常有利。根据本发明,不使用细胞毒性强的抗癌药、称为DDS的手段就可以治疗癌症,因此对患者的QOL的提高也有贡献。
附图简述
图1是表示用Lys接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图2是表示用Arg接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图3是表示用His接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图4是表示用Asp接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图5是表示用Gly接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图6是表示用Ala接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图7是表示用Val接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图8是表示用Leu接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图9是表示用Try接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图10是表示用Phe接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图11是表示用Ser接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图12是表示用Thr接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图13是表示用Met接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图14是表示用氨基酸非接合粒子处理的各种细胞系的存活率的图。
图15是表示对于用Arg接合粒子处理的EL-4细胞系进行膜联蛋白 V测定的结果的图。
图16是表示各种氨基酸接合粒子对于来自人B细胞淋巴瘤的细胞系YCUB-2的增殖抑制效果的图。
图17是表示将来自人B细胞淋巴瘤的细胞系YCUB-2用各浓度的氨基酸(Arg、Asp)接合粒子处理48小时后的细胞存活率的图。
图18是表示将来自人T细胞淋巴瘤的细胞系H9用各浓度氨基酸(Arg、Asp)接合粒子处理24小时后的细胞存活率的图。
图19是将现有的抗癌药丝裂霉素C (MMC)和放线菌素D (Act-D)与氨基酸接合粒子之间对H9细胞系的细胞增殖抑制效果进行比较的图。
图20是表示将来自人T细胞淋巴瘤的细胞系H9用各浓度的Asp接合粒子处理1、3、6、24小时时的细胞存活率的图。
图21是表示将来自人T细胞淋巴瘤的细胞系H9用各浓度的Arg接合粒子处理1、3、6、24小时时的细胞存活率的图。
图22是表示将来自人T细胞淋巴瘤的细胞系H9用各种浓度的抗癌药丝裂霉素C (MMC)或放线菌素D (ACD)处理24小时后的细胞存活率的图。
图23是表示用3种氨基酸接合粒子(碱性氨基酸D70Arg-NP、酸性氨基酸D70Asp-NP、中性氨基酸D70Gly-NP)或氨基酸非接合粒子(D70-NP)处理H9细胞系时的细胞增殖抑制率的图。
图24是表示使用来自各种人胰腺癌的细胞系研究氨基酸接合粒子(D70Asp-NP、D70Arg-NP、D70Gly-NP)的增殖抑制效果的结果图。D70-NP为氨基酸非接合粒子。
具体实施方案
本发明的粒子是含有接合了氨基酸的氰基丙烯酸酯聚合物的粒子,该粒子尺寸是平均粒径小于1000 nm。粒子尺寸的下限没有特别限定,例如,在利用下述方法通过丙烯酸酯单体的聚合制造聚合物粒子时,粒子的粒径通常为7 nm左右以上。平均粒径优选20 nm-600 nm,更优选50 nm-550 nm。另外,接合粒子的电荷(ζ电位)没有特别限定,通常为-40 mV-0 mV左右。ζ电位表示粒子表面的电荷,是粒子分散性的指标。粒子尺寸和ζ电位例如可使用采用He/Ne激光的市售装置(例如Malvern Inst. UK公司制造的ゼータサイザー等)容易地测定。
氨基酸的种类没有特别限定,通常是构成天然蛋白质的20种氨基酸中的任一种。如下所述,本发明的粒子所接合的氨基酸的种类对该粒子的抗癌活性有影响。所接合的氨基酸可以是1种,或者也可以接合2种以上。
上述氨基酸接合粒子的氰基丙烯酸酯聚合物部分是将氰基丙烯酸酯单体进行阴离子聚合得到的。所使用的氰基丙烯酸酯单体优选氰基丙烯酸烷基酯单体(烷基的碳原子数优选1-8),特别地,优选在外科领域中作为伤口缝合用胶粘剂使用的、下式所示的2-氰基丙烯酸正丁酯(nBCA)。
[化学式1]
在上述阴离子聚合中,为了引发聚合以及使聚合稳定,可以使用糖类和/或聚山梨酸酯,但并不限于此。因此,本发明中所述的“氰基丙烯酸酯聚合物”中也包含含有糖类、聚山梨酸酯这样的聚合引发和稳定剂的成分。在氰基丙烯酸酯聚合物粒子的聚合反应中,可以使用聚山梨酸酯作为聚合引发/稳定剂,这如专利文献4中所记载地,是公知的。
对糖类没有特别限定,可以是具有羟基的单糖类、具有羟基的二糖类以及具有羟基的多糖类中的任一种。单糖类例如可举出:葡萄糖、甘露糖、核糖和果糖等。二糖类例如可举出:麦芽糖、海藻糖、乳糖和蔗糖等。多糖类可以使用在公知的氰基丙烯酸酯聚合物粒子聚合中使用的葡聚糖、甘露聚糖(参照专利文献5)等。这些糖可以是环状、链状中的任一种形态,另外,在其为环状时,可以是吡喃糖型、呋喃糖型等中的任一种。另外,糖中存在各种异构体,其可以是它们中的任一种。通常,单糖以吡喃糖型或呋喃糖型的形态存在,二糖是它们进行α键合或β键合所得的,可以直接使用上述通常形态的糖。
对聚山梨酸酯没有特别限定,可以是聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯(商品名:吐温(Tween)20)、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(商品名:吐温80)等公知的吐温系表面活性剂中的任何一种。
单糖类、二糖类和多糖类以及聚山梨酸酯可以单独使用,也可以将2种以上组合使用。在上述的糖类和聚山梨酸酯中,优选葡萄糖、葡聚糖、吐温20 (商品名),特别优选葡聚糖。葡聚糖优选平均分子量7万左右以上的聚合度的葡聚糖。对葡聚糖的分子量上限没有特别限定,通常为分子量50万左右以下。
在聚合物粒子上接合氨基酸的方法可举出:首先合成聚合物粒子、然后将该粒子浸泡于氨基酸溶液中的方法;在进行单体的阴离子聚合时使氨基酸共存的方法,后者可以使氨基酸高效接合,因此优选。在阴离子聚合时,如果使2种以上的氨基酸共存,则可以制造接合了2种以上的氨基酸的粒子。
聚合反应的溶剂通常使用水。阴离子聚合由氢氧离子引发,因此,反应液的pH对聚合速度有影响。反应液的pH高时,氢氧离子的浓度升高,因此聚合加快;pH低时,聚合减慢。在制造氨基酸接合粒子时,通常在pH1.5-3.0左右的酸性下得到适度的聚合速度。对为了使反应液为酸性而添加的酸没有特别限定,可优选使用不对反应产生不良影响、反应后挥发的盐酸。对盐酸的浓度没有特别限定,可以是0.0005 N-0.5 N左右。例如,使所述盐酸浓度在接合碱性氨基酸时是0.05 N左右,在接合中性或酸性氨基酸时是0.01 N左右,这样,可以根据氨基酸的性质适当选择盐酸浓度。
聚合反应例如可如下进行:将要在溶剂中接合的氨基酸以及上述聚合引发/稳定剂(即,糖类和/或聚山梨酸酯)溶解,然后在搅拌下加入氰基丙烯酸酯单体,优选持续搅拌。对反应温度没有特别限定,在室温下进行是简便和优选的。由于根据反应液的pH、溶剂的种类以及聚合引发/稳定剂的浓度,反应速度是不同的,因此,可根据这些要素适当选择反应时间。通常,反应时间为10分钟-4小时左右,优选30分钟-3小时左右,但没有特别限定。所得的氨基酸接合粒子通常作为中性粒子使用,因此,优选在反应终止后,向反应液中添加氢氧化钠水溶液等碱进行中和。
对反应引发时聚合反应液中氰基丙烯酸酯单体的浓度没有特别限定,通常为0.5 v/v%-2.0v/v%左右,优选0.8v/v%-1.2v/v%左右。对反应引发时聚合反应液中的氨基酸浓度没有特别限定,通常为0.02w/v%-2w/v%左右。聚合反应中使用糖类和/或聚山梨酸酯时,对反应引发时聚合反应液中的糖类和/或聚山梨酸酯的浓度(使用多种时,是其总浓度)没有特别限定,通常为0.5%-10%左右,优选0.75%-7.5%左右。糖类的浓度是指w/v%,聚山梨酸酯的浓度是指v/v%,例如单独使用糖类时,上述浓度范围分别指“0.5w/v%-10w/v%”、“0.75w/v%-7.5w/v%”。另外,将5w/v%糖类、1v/v%聚山梨酸酯结合使用时,它们的总浓度为6%。但在只使用单糖类(例如葡萄糖)时,优选以2.5w/v%-10w/v%左右使用。
根据上述的聚合反应,可容易地制造平均粒径小于1000 nm的纳米尺寸的氨基酸接合粒子。粒子的尺寸可通过调节反应液中氰基丙烯酸酯单体的浓度、pH、反应时间来调节。另外,使用糖类和/或聚山梨酸酯作为聚合引发/稳定剂时,通过改变该聚合引发/稳定剂的浓度、种类,也可以调节粒子尺寸(参照专利文献3、4等)。一般地,提高反应液的pH时、延长反应时间时以及降低反应液的糖浓度时,粒子尺寸增大;使用聚山梨酸酯作为聚合引发/稳定剂时,粒子尺寸减小。通过将这些反应条件适当组合,可以制造所需尺寸的粒子。例如,如下述实施例记载,以1w/v%左右使用多糖类、以1v/v%左右使用氰基丙烯酸酯单体,在pH 2左右的条件下进行2小时左右的聚合反应,则可得到平均粒径120 nm-500 nm左右尺寸的粒子。由上述方法得到的粒子的氨基酸接合率通常为6%-60%左右。
如下述实施例所示,上述的氨基酸接合粒子对各种癌细胞(子宫颈癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、单核细胞性白血病、肾癌、胰腺癌等)显示细胞损害活性。另一方面。在将其给予健康小鼠时,小鼠没有异常,未见对正常细胞的细胞毒性。因此,如果将其给予生物体,可以对存在于生物体内的癌细胞特异性发挥损害活性,因此将该接合粒子用作癌症的治疗和/或预防药。
对作为本发明的治疗和/或预防药的对象的癌症没有特别限定,可适用于子宫癌(子宫颈癌等)、淋巴瘤(T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤等)、白血病(单核细胞性白血病等)、肾癌、胰腺癌等各种癌症。抗癌效果最高的氨基酸接合粒子的种类根据癌症的种类而不同,并且即使同一种类的癌症也是每个患者各有不同,因此,通过适当选择所接合的氨基酸的种类,可以应对各种癌症。氨基酸非接合粒子也是处理浓度高则可抑制癌细胞的增殖,但通过氨基酸的接合,粒子的抗癌活性显著升高。尤其是对于来自淋巴瘤的细胞,氨基酸接合带来的细胞损害活性显著升高(参照下述实施例),因此,本发明的治疗和/或预防药对淋巴瘤的效果特别高。
氨基酸接合粒子的抗癌活性受接合氨基酸的种类影响,这在下述实施例中具体示出。
例如,对于人的B细胞淋巴瘤细胞,20种氨基酸中的几乎所有的氨基酸均见到强的增殖抑制效果。具体来说,对于精氨酸,在直至10 μg/ml的浓度范围下未见抗癌活性,但对于接合了甘氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、亮氨酸、苏氨酸、色氨酸、脯氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺的粒子,见到癌细胞的增殖抑制,其中,甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或组氨酸接合粒子的抗癌活性显著。
对于人的T细胞淋巴瘤细胞,例如精氨酸接合粒子和天冬氨酸接合粒子与丝裂霉素C、放线菌素D等现有的抗癌药比较,具有同等或其以上的增殖抑制效果。特别是接合了中性氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、脯氨酸)的粒子的增殖抑制效果高,例如甘氨酸接合粒子的抗癌活性显著高。
对于人的胰腺癌细胞,非接合粒子也具有一些增殖抑制效果,通过氨基酸接合,对于一部分细胞系的增殖抑制效果提高,因此,氨基酸接合粒子对于一部分胰腺癌可为有效的治疗手段。具体来说,对于人胰腺癌细胞系MIA-PaCa2,天冬氨酸接合粒子比非接合粒子的增殖抑制效果高,另外对于AsPC-1,甘氨酸接合粒子以及天冬氨酸接合粒子比非接合粒子的增殖抑制效果高。对于与这些胰腺癌细胞系具有同样的特征(例如对特定的化学物质的响应性、特定的基因表达方式等)的胰腺癌,与上述同样的氨基酸接合粒子可以是有效的。
下述实施例中的这些数据显示:对于某种特定种类的癌症,特定的氨基酸接合粒子作为治疗手段得到确立,而且结合癌症的种类和每个患者的癌症性质,通过适当选择所接合的氨基酸的种类,可以更有效地治疗癌症。例如,对于人的B细胞淋巴瘤,可将接合了甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或组氨酸的粒子确立为可一般使用的治疗和/或预防药。例如,在为每位患者选择氨基酸接合粒子的种类时,使用由患者的癌症病灶采集的癌细胞,评价各种氨基酸接合粒子的抗癌活性(损害癌细胞的活性等),研究哪一种氨基酸接合粒子的抗癌活性效果高。在与现有的抗癌药或未接合氨基酸的对照聚合物粒子比较来发现抗癌活性显著高的氨基酸接合粒子时,可以将该氨基酸接合粒子作为给予该患者的粒子选择。用作癌症的治疗或预防药时,所接合的氨基酸的种类可以是1种,也可以是2种以上。另外,还可以将接合不同的氨基酸的粒子混合使用。因此,如果在体外试验中发现了多种效果高的氨基酸接合粒子,可以将它们全部与同一或不同的粒子接合而给予患者。如果选择被认为是效果最高的氨基酸接合粒子进行给予,可以对每位患者进行治疗方法最佳化的定制治疗。作为细胞样品的抗癌活性的评价方法,各种方法是公知的,可以采用任何方法。例如,可以采用实施例中记载的MTT测定等。
对作为癌症的治疗和/或预防药的对象的动物没有特别限定,优选哺乳动物,例如可举出:人、狗、猫、兔、仓鼠、猴、小鼠、马、羊、牛等。作为给予对象的这些动物通常是需要进行癌症的治疗和/或预防的动物。例如,被诊断为癌症的个体是需要进行癌症治疗的动物,为了治疗癌症,可对其给予本发明的粒子。另外,在具有癌症的遗传因素、被认为癌症发病风险高的个体、或者进行了癌症治疗的个体中,强烈期望防止癌症的发病或复发,因此,对于这样的动物,可以为了预防癌症而给予本发明的粒子。
本发明的癌症的治疗或预防药含有上述氨基酸接合粒子作为有效成分,可以只含有该接合粒子,也可以进一步含有赋形剂、稀释剂等公知的载体,制备成适合给药形式的剂型。
作为治疗或预防药的给予方法:除皮下、肌肉内、腹腔内、动脉内、静脉内、直肠内等的非口服给予之外,还可举出口服给予。除全身给予之外,也可以在肿瘤及其附近局部给予。具体来说,例如,可以在缓冲生理盐水中悬浮抗生素接合粒子,通过注射等非口服给予,另外,可以以胶囊剂、糖浆剂等口服给予,但不限于此。
给予量根据肿瘤的大小、症状等适当选择,对其没有特别限定,对于成人,每次的粒子量通常可以是10 mg-200 g左右,特别是100 mg-50 g左右。
实施例
以下,基于实施例,更具体地说明本发明。但本发明并不限定为下述实施例。
1.氨基酸接合纳米粒子的制造
使用碱性氨基酸(Lys、His、Arg)、酸性氨基酸(Asp)和中性氨基酸(Gly、Ala、Val、Leu、Try、Phe、Ser、Thr、Met),制造接合各氨基酸的氰基丙烯酸酯聚合物粒子。使用葡聚糖70K作为聚合引发/稳定剂。
在10 mL盐酸(pH 2)中溶解20 mg氨基酸和100 mg葡聚糖70K。作为盐酸,对于碱性氨基酸使用0.05 N、或使用其盐酸盐时使用0.01 N;对于酸性和中性氨基酸,使用0.01 N。在搅拌下向溶液中加入100 μL的nBCA,搅拌120分钟,进行聚合反应。滴加NaOH水溶液中和反应溶液(pH7.8),然后进一步搅拌30分钟。使用Centriprep (YM-10)滤器(MILLIPORE公司),将反应溶液以3500 rpm/15分钟离心过滤。在未通过滤器的液体中加入蒸馏水,再次离心过滤,由此洗涤聚合粒子。将该离心洗涤操作共进行5次,得到接合各种氨基酸的粒子。通过市售的ゼータサイザー(Malvern Inst.UK公司制造)测定所得粒子的平均粒径和ζ电位。测定结果中下述表1中示出。
[表1]
平均粒径的数值表示为“平均值±标准偏差”。
2.氨基酸接合纳米粒子的抗癌活性(之1)
用上述制造的氨基酸接合粒子对各种细胞系进行处理,通过MTT法进行细胞增殖测定,从而评价各种氨基酸接合粒子的细胞损害活性。测定中采用MTT测定试剂盒(ロシュ)。细胞系使用RAW267.4 (来自小鼠单核细胞性白血病的细胞系)、HeLa (来自人子宫颈癌的细胞系)、HEK293.T (来自人胚肾癌的细胞系)和EL-4 (来自小鼠T细胞淋巴瘤的细胞系)。
将EL-4用RPMI-1640培养基调节为1×105细胞/mL,制成10 mL。将RAW267.4、HeLa和HEK293.T用DMEM调节为1×105细胞/mL,制成10 mL。在96孔细胞培养板(CELLSTAR(注册商标))的孔中各滴加100 μL细胞悬浮液,在CO2培养箱中、在37℃下培养24小时。接着,在各孔中各滴加10 μL用蒸馏水调整了浓度的纳米粒子(纳米粒子终浓度:0、 0.00008、0.00016、0.00031、0.00063、0.00125、0.00250、0.00500、0.01000w/v%),进一步在CO2培养箱中培养24小时。将10 μL MTT标记试剂加入到各孔中(MTT终浓度:0.5 mg/mL/孔),在CO2培养箱中培养4小时。将100 μL 溶解液(Solubilization solution)加入到各孔中,在CO2培养箱中培养过夜,然后以550 nm测定吸光度。基准波长为700 nm。结果在图1-14中示出。
用氨基酸接合粒子处理的细胞的存活率(%,以粒子非处理细胞的存活率为100%的相对评价)在图1-13中示出,用氨基酸非接合粒子处理的细胞存活率(%,同上)在14中示出。这两者均为,细胞的存活率依赖于处理浓度而降低,可见依赖于粒子浓度的细胞损害活性。氨基酸接合粒子的细胞损害活性对于EL-4细胞特别高,与对RAW267.4、HeLa和HEK293.T的活性比较,对EL-4细胞的活性约高100倍。特别是在接合了赖氨酸、精氨酸和甲硫氨酸的粒子中,与接合了其它氨基酸的粒子比较,对EL-4的细胞损害活性更强。
3.凋亡的检测
在凋亡中,在初期阶段,位于细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸(PS)在细胞膜的外侧表面暴露,接着,细胞膜丧失完整性,产生DNA断裂。因此,使用与PS亲和性高的膜联蛋白V、和对死细胞染色的核染色剂(碘化丙啶等),可以识别凋亡初期阶段、凋亡后期阶段和死细胞。在本实验中,通过膜联蛋白V测定,研究精氨酸接合纳米粒子引起的EL-4细胞的凋亡诱导。
实验中使用膜联蛋白V-FITC凋亡检测试剂盒I (BDバイオサイエンス公司)。按照制造者的方案,如下进行实验。
(1) 用冷PBS (pH7.4)将EL-4细胞洗涤2次,将其再悬浮于1×结合缓冲液中以使细胞浓度为~1×106细胞/mL。
(2) 在5 mL Falcon管中加入100 μL (~1×105细胞)上述细胞悬浮液。
(3) 按照下述表2,在各管中加入膜联蛋白V试剂(5 μL)或碘化丙啶(PI)(2 μL)。
(4) 将管轻柔混合,在室温下、在暗处温育15分钟。
(5) 在各管中加入400 μL 1×结合缓冲液。按照制造者的方案,使用下述表2的对照样品1-5,进行仪器补偿调节。
(6) 在测试样品的管中,与1×结合缓冲液的同时加入终浓度100 μg/mL的精氨酸接合粒子,在CO2培养箱中、在37℃下温育。每隔2小时进行测试样品的测定,直至添加粒子后8小时。测定条件在下文示出。
膜联蛋白V-FITC:
吸收最大:492 nm,发光最大:520 nm
碘化丙啶:
吸收最大:370 nm和550 nm,发光区:560-680 nm。
[表2]
1-4:诱导了凋亡的阳性对照中使用丝裂霉素或环己酰亚胺。
5:凋亡非诱导的阴性对照中使用用于悬浮氨基酸接合纳米粒子的超纯水。
测试样品的测定结果在图15中示出。分为四份的区域的左下为活细胞(膜联蛋白(-),PI(-))、左上为初期凋亡细胞(膜联蛋白(+),PI(-))、右上为后期凋亡细胞(膜联蛋白(+),PI(+))、右下为死细胞(膜联蛋白(-),PI(+))。可确认,通过氨基酸接合粒子,癌细胞中发生凋亡样反应。
4.氨基酸接合纳米粒子的抗癌活性(之2:人B细胞淋巴瘤)
与上述2同样,使用公知的来自人B细胞淋巴瘤的细胞系YCUB-2,通过MTT测定来评价氨基酸接合粒子对人B细胞淋巴瘤的增殖抑制效果。将YCUB-2细胞系在37℃、5%CO2下培养,在培养液中添加氨基酸接合粒子(终浓度10 μg/ml)。使细胞与粒子接触48小时后的细胞存活率在图16中示出。另外,使接合粒子的处理浓度为0-10 μg/ml处理48小时后的细胞存活率在图17中示出。
如图16所示,根据所接合的氨基酸的种类,增殖抑制效果有差异,但应用所探讨的几乎所有氨基酸,均使细胞增殖抑制至60%左右以下。对于氨基酸接合粒子,在处理浓度10 μg/ml下未见增殖抑制效果。在探讨抗癌活性的浓度依赖性时,如图17所示,确认氨基酸接合粒子对于B细胞淋巴瘤细胞系的增殖抑制效果依赖于粒子浓度而提高。
5.氨基酸接合纳米粒子的抗癌活性(之3:人T细胞淋巴瘤)
与上述2同样,使用公知的来自人T细胞淋巴瘤的细胞系H9,通过MTT测定来评价氨基酸接合粒子对人T细胞淋巴瘤的增殖抑制效果。将H9细胞系在37℃、5%CO2下培养,以规定的浓度在培养液中添加氨基酸接合粒子。使细胞与粒子接触24-72小时,研究细胞存活率。
使得用粒子处理的时间为24小时,粒子浓度为0-100 μg/ml,研究细胞增殖抑制效果的浓度依赖性。结果在图18中示出。与精氨酸接合粒子相比,天冬氨酸接合粒子的增殖抑制效果高,但它们均确认增殖抑制效果是浓度依赖性的。
在具有凋亡诱导能力的现有的抗癌药丝裂霉素C (MMC)和放线菌素D (ACD)和氨基酸接合粒子之间,比较对H9细胞系的增殖抑制效果。以图19的横轴所示的各浓度对H9细胞系处理24小时,通过MTT测定研究存活率。结果如图19所示,天冬氨酸接合粒子与现有的抗癌药比较,增殖抑制效果显著提高。虽然精氨酸接合粒子比天冬氨酸接合粒子的效果低,但是在与现有的抗癌药同等程度的处理浓度下显示同水平的增殖抑制效果。
使用天冬氨酸接合粒子,研究处理浓度和处理时间对H9细胞系的影响。使处理浓度为0-100 μg/ml,处理时间为1、3、6、24小时。结果在图20中示出。增殖抑制效果不仅依赖于处理浓度、也依赖于处理时间而升高,数小时的处理也见到高的增殖抑制效果。也用精氨酸接合粒子同样地研究处理浓度和处理时间的影响,处理浓度在直至6.3 μg/ml时,即使增加处理时间,增殖抑制也未见差异,但在更高的浓度范围下,见到与天冬氨酸接合粒子同样的倾向(图21)。图22是用现有的抗癌药MMC和ACD进行同样实验的结果。
为了进一步探讨氨基酸接合粒子对H9细胞系的抗癌效果,将所接合的氨基酸分成碱性氨基酸、酸性氨基酸、中性氨基酸,对每种氨基酸接合粒子评价细胞增殖抑制效果。碱性氨基酸使用精氨酸,酸性氨基酸使用天冬氨酸,中性氨基酸使用甘氨酸。使应用粒子处理的浓度为0.75、1.5、3.0、6.0 μg/ml,处理时间为24、48、72小时。结果,在粒子浓度0.75、1.5 μg/ml下,各粒子均未显示抗癌活性(未给出数据),但在3.0、6.0 μg/ml下,中性氨基酸接合粒子强烈显示抗癌活性(图23)。可以推测,接合了中性氨基酸的粒子对人T细胞淋巴瘤的效果高。
6.氨基酸接合纳米粒子的抗癌活性(之4:人胰腺癌)
与上述2同样,使用公知的来自人胰腺癌的细胞系,通过MTT测定来评价氨基酸接合粒子对人T细胞淋巴瘤的增殖抑制效果。来自胰腺癌的细胞系使用Panc1、MIA-PaCa2、BxPC3、AsPC-1、NOZ。已知这些细胞系均来自人胰腺癌,但在表达谱、对化学物质的响应等方面存在差异。将各细胞系在37℃、5%CO2下培养,以10 μg/ml的浓度在培养液中添加氨基酸接合粒子,处理48小时,通过MTT测定来研究增殖抑制效果。
其结果在图24中示出。以非处理细胞培养48小时后的存活率为100%,计算存活率,则非接合粒子中也见到一些增殖抑制,甘氨酸接合粒子和天冬氨酸接合粒子对AsPC-1细胞的增殖抑制效果特别显著。由此显示,氨基酸接合粒子可对一部分胰腺癌发挥治疗效果。
7.体内毒性的探讨
如下述2,研究氨基酸接合粒子的体内毒性。
(1)对10只健康小鼠单次口服给予各1 g氨基酸接合纳米粒子,观察其过程。在给予后1个月期间的观察中,小鼠未见异常,正常地存活。
(2)将各种氨基酸接合粒子用生理盐水制备成1 mg/ml,对5只健康小鼠每周1次口服、静注或腹腔内给予1 ml (粒子为1 mg),将其重复4周。对小鼠未见任何毒性,包括粪便、体重等。
因此,认为上述制造的氨基酸接合纳米粒子不伤害正常细胞,对癌细胞的特异性高。
Claims (16)
1.接合了氨基酸的氰基丙烯酸酯聚合物粒子,其平均粒径小于1000 nm。
2.权利要求1的粒子,其中,所述粒子是在氰基丙烯酸酯单体、糖类和/或聚山梨酸酯、以及氨基酸的共存下,通过使所述单体阴离子聚合而制造的。
3.权利要求2的粒子,其中,所述糖类为选自具有羟基的单糖类和具有羟基的多糖类的至少一种糖类。
4.权利要求2的粒子,其中,所述糖类为葡聚糖。
5.权利要求1-4中任一项的粒子,其中,所述氰基丙烯酸酯为氰基丙烯酸正丁酯。
6.权利要求1-5中任一项的粒子,其中,所述粒子的平均粒径为20 nm-600 nm。
7.癌症的治疗和/或预防药,所述药物含有权利要求1-6中任一项的粒子作为有效成分。
8.权利要求7的治疗和/或预防药,其中,所述癌症为淋巴瘤。
9.权利要求8的治疗和/或预防药,其中,所述癌症为T细胞淋巴瘤。
10.权利要求9的治疗和/或预防药,其中,与所述粒子接合的氨基酸为选自甘氨酸、天冬氨酸和精氨酸的至少一种。
11.权利要求8的治疗和/或预防药,其中,所述癌症为B细胞淋巴瘤。
12.权利要求11的治疗和/或预防药,其中,与所述粒子接合的氨基酸为选自甘氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、亮氨酸、苏氨酸、色氨酸、脯氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺的至少一种。
13.权利要求7的治疗和/或预防药,其中,所述癌症为胰腺癌。
14.权利要求13的治疗和/或预防药,其中,与所述粒子接合的氨基酸为选自天冬氨酸和甘氨酸的至少一种。
15.权利要求1-6中任一项的粒子,所述粒子用于癌症的治疗和/或预防。
16.癌症的治疗和/或预防方法,所述方法包含对需要进行癌症的治疗和/或预防的动物给予有效量的权利要求1-6中任一项的粒子。
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