CN102358733A - 2-(1-氧-1h-茚-3-基)乙酸类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸中的应用，
式中：X1-X2表示CH2CH2、HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、氯、溴；R1，R2可以相同，也可以不同。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I），其制备方法和在制备药物中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）中的应用，
式中：X1-X2表示CH2CH2、HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、氯、溴；R1，R2可以相同，也可以不同。
背景技术
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋体或(S)-构型光学异构体是合成雷美替胺（Ramelteon）的重要中间体，雷美替胺是由日本武田制药公司研制的选择性褪黑激素受体激动剂，2005年首次在美国上市，用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效；由于雷美替胺与MT1和MT2受体有较高的亲和力和选择性，不影响MT3受体和其它受体信号通路，因而其毒副作用较少，不会产生治疗行为损伤，长期用药不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性。文献：Yong D. et al. CN 201110004916.0描述了光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的制备方法，该方法以消旋的1-茚酮-3-乙酸类化合物（ dl-(1)）为起始原料，在缩合剂作用下与手性胺缩合，生成非对映异构体酰胺混合物，经常规重结晶或柱层析可分离纯化，得相应的非对映异构体酰胺单体，所得非对映异构体酰胺单体在酸性条件下水解或碱性条件下水解后经酸中和，得相应的(S)-或(R)-构型1-茚酮-3-乙酸类化合物（1），其中( S )-构型的（1）经催化氢化还原和氢解，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（ S-(II)），再按照以下文献中所公开的方法：1. Yong D., Mei L. et al. CN 101654445A；2. Yong D., Mei L. et al. CN 101824012A；3. Kansal V.K., Mistry D.N., Vasoya S.L. et al. WO 2008151170可制备得到失眠症治疗药物——雷美替胺。其化学结构如下：
但上述方法存在诸多不足之处：该法利用消旋1-茚酮-3-乙酸类化合物（ dl-(1)）与手性胺反应生成非对映异构酰胺类化合物，借助非对映异构体化合物溶解度或极性差异，经重结晶或柱层析得(S)-构型的1-茚酮-3-乙酸类化合物（ S-(1)），其理论收率不超过50%，而在实验过程中，为得到高光学纯度，往往需多次重结晶操作，导致该步拆分收率更低。因此，利用该法来制备(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（ S-(II)）存在收率低、生产成本高、“三废”排放严重等问题，使其大量制备受到限制。如何有效利用拆分后得到的(R)-1-茚酮-3-乙酸类化合物（ R-(1)）或(S)/(R)任意比例混合的1-茚酮-3-乙酸类化合物（1）仍是本领域需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于公开2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）；
本发明的另一目的在于公开2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）的制备方法；
本发明的第三个目的在于公开2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）在制备药物中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）中的应用。
本发明所公开的2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）的化学结构通式为：
式中：X1-X2表示CH2CH2、HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、氯、溴；R1，R2可以相同，也可以不同。
本发明所公开的2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）可通过下述方法制备得到，以(S)-构型、(R)-构型或(S)/(R)任意比例混合的1-茚酮-3-乙酸类化合物（1）为起始原料，经卤代试剂将羰基邻位卤代，得卤代物（2），所得卤代物（2）在碱性条件下消除卤化氢，得到2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I），其化学反应式如下：
式中：X1-X2表示CH2CH2、HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、氯、溴；R1，R2可以相同，也可以不同；X表示氯、溴、碘；
所得2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）经进一步催化氢化还原，即制得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）。
上述反应式给出了2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）的合成方法，及其在制备失眠症治疗药物雷美替胺（Ramelteon）关键中间体——2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）中的用途，其各反应步骤具体描述如下：
A) 以(S)-构型、(R)-构型或(S)/(R)任意比例混合的1-茚酮-3-乙酸类化合物（1）为起始原料，在有机溶剂中与卤代试剂反应，得卤代物（2）；其中，反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈，优选溶剂为：甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯、乙酸或乙酸乙酯；卤代试剂为：卤素、N-卤代酰胺（如：N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸）、次卤酸酯（如：次氯酸叔丁酯）、硫酰卤、卤化铜、四丁铵三溴化物、或氢溴酸吡啶过溴化物，优选卤化剂为：N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸、四丁铵三溴化物、氯化砜、氯化铜、溴化铜或溴；化合物（1）与卤代试剂的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~3.0；反应温度为-30℃~150℃，优选为-20℃~80℃；反应时间为0.5~24小时，优选为1~18小时。
由步骤A) 得到的卤代物（2）在有机溶剂和碱性条件下消除卤化氢，得到2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）；其中，反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈，优选溶剂为：水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙醚、氯仿或乙酸；反应所用碱为：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基-a-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪醇钠、C1-6脂肪酸的碱金属盐、氢化钠或上述各种碱的组合，优选碱为：三乙胺、2-甲基吡啶、三乙烯二胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、甲醇钠或乙酸钠；卤代物（2）与碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~4.0；反应温度为0℃~150℃，优选为0℃~120℃；反应时间为0.5~24小时，优选为1~18小时。
由步骤B) 得到的2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）在有机溶剂中，经催化氢化还原，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）；其中，反应所用溶剂为：C1~C6脂肪醇、C1~C6脂肪酸、C1~C8脂肪酮、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、水、四氢呋喃、苯、甲苯或乙腈，优选溶剂为：甲醇、乙醇、乙酸或乙酸乙酯；催化氢化所用催化剂为1%~30%Pd/C、1%~30%Pd(OH)2/C、钯黑、高分子载体负载的钯（如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等）、醋酸钯、二氯化钯或Raney-Ni，优选催化剂为：5%~20%Pd/C、5%~20%Pd(OH)2/C；氢化反应压力为常压~50大气压，优选压力为常压~10大气压；氢化反应温度为室温~120℃，优选反应温度为室温~70℃；反应时间为1~48小时，优选为1~24小时。
本发明的起始原料——(S)-构型、(R)-构型或(S)/(R)任意比例混合的1-茚酮-3-乙酸类化合物（1）可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于以下文献中所公开的方法：Yong D. et al. CN 201110004916.0。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法可将拆分后剩余的(S)-构型、(R)-构型或(S)/(R)任意比例混合的1-茚酮-3-乙酸类化合物（1）转化为制备雷美替胺（Ramelteon）关键中间体——2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II），从而降低制造成本，减少“三废”排放。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
IA6304型熔点仪，温度计未经校正；Varian INOVA-400核磁共振仪；Agilent-6210 TOF LC/MS高分辨质谱仪。
实施例1
(R)-2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
A-1
）的制备
将(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸2.64 g（0.01 mol）、溴化酮0.012 mol和乙酸乙酯50 ml加入反应瓶中，60 ℃保温搅拌反应6 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物溶于氯仿100 ml中，依次用5%盐酸水溶液25 ml、去离子水25 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得(R)-2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸3.2g，收率93.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 340.9212 ([C13H8BrClO4-H]- 计算值: 340.9216)。
实施例2
2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
A-1
）的制备
将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）2.64 g（0.01 mol）溶于乙醚80 ml中，冷却至0℃，滴加溴0.012 mol，然后自然升温至室温搅拌反应5 h，反应结束后，反应液依次用5%盐酸水溶液25 ml、去离子水25 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸3.36g，收率98.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 340.9219 ([C13H8BrClO4-H]- 计算值: 340.9216)。
实施例3
2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
A-1
）的制备
操作过程同实施例2，只是将溴用四丁铵三溴化物替代，乙醚用氯仿替代，得2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率92.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 340.9210 ([C13H8BrClO4-H]- 计算值: 340.9216)。
实施例4
2-(4,7-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
A-2
）的制备
操作过程同实施例2，只是将溴用N-氯代丁二酰亚胺替代，乙醚用氯仿替代，得2-(4,7-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率95.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 296.9725 ([C13H8Cl2O4-H]- 计算值: 296.9721)。
实施例5
2-(4,7-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
A-2
）的制备
操作过程同实施例2，只是将溴用三氯异氰尿酸替代，乙醚用乙酸乙酯替代，得2-(4,7-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率90.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 296.9719 ([C13H8Cl2O4-H]- 计算值: 296.9721)。
实施例6
2-(7-碘-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
A-3
）的制备
操作过程同实施例2，只是将溴用N-碘代丁二酰亚胺替代，乙醚用氯仿替代，得2-(7-碘-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率84.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 388.9076 ([C13H8ClIO4-H]- 计算值: 388.9078)。
实施例7
(R)-2-(7-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
B-1
）的制备
操作过程同实施例1，只是将(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用(R)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，溴化酮用N-溴代丁二酰亚胺替代，得(R)-2-(7-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率95.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 306.9602 ([C13H9BrO4-H]- 计算值: 306.9606)。
实施例8
2-(7-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
B-1
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/3）替代，得2-(7-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率98.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 306.9607 ([C13H9BrO4-H]- 计算值: 306.9606)。
实施例9
2-(7-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
B-2
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/3）替代，溴用氯化铜替代，乙醚用氯仿替代，得2-(7-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率90.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0116 ([C13H9ClO4-H]- 计算值: 263.0111)。
实施例10
2-(7-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
B-3
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/3）替代，溴用N-碘代丁二酰亚胺替代，乙醚用氯仿替代，得2-(7-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率80.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 354.9461 ([C13H9IO4-H]- 计算值: 354.9467)。
实施例11
(R)-2-(4,7-二溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
C-1
）的制备
操作过程同实施例1，只是将(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用(R)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得(R)-2-(4,7-二溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率96.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 384.8709 ([C13H8Br2O4-H]- 计算值: 384.8711)。
实施例12
2-(4,7-二溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
C-1
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/5）替代，得2-(4,7-二溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率91.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 384.8706 ([C13H8Br2O4-H]- 计算值: 384.8711)。
实施例13
2-(4-溴-7-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
C-2
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/5）替代，溴用氯化铜替代，乙醚用氯仿替代，得2-(4-溴-7-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率93.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 340.9218 ([C13H8BrClO4-H]- 计算值: 340.9216)。
实施例14
2-(4-溴-7-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
C-3
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/5）替代，溴用N-碘代丁二酰亚胺替代，乙醚用氯仿替代，得2-(4-溴-7-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率83.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 432.8577 ([C13H8BrIO4-H]- 计算值: 432.8572)。
实施例15
(R)-2-(7-溴-4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
D-1
）的制备
操作过程同实施例1，只是将(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用(R)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，溴化酮用N-溴代丁二酰亚胺替代，得(R)-2-(7-溴-4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率96.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 374.8828 ([C13H7BrCl2O4-H]- 计算值: 374.8827)。
实施例16
2-(7-溴-4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
D-1
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/2.5）替代，得2-(7-溴-4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率98.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 374.8828 ([C13H7BrCl2O4-H]- 计算值: 374.8827)。
实施例17
2-(4,5,7-三氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
D-2
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/2.5）替代，溴用氯化铜替代，乙醚用氯仿替代，得2-(4,5,7-三氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率95.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 330.9330 ([C13H7Cl3O4-H]- 计算值: 330.9332)。
实施例18
2-(7-碘-4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
D-3
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/2.5）替代，得2-(7-碘-4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率81.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 422.8692 ([C13H7Cl2IO4-H]- 计算值: 422.8688)。
实施例19
(R)-2-(7-溴-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
E-1
）的制备
操作过程同实施例1，只是将(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用(R)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得(R)-2-(7-溴-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率94.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 308.9761 ([C13H11BrO4-H]- 计算值: 308.9762)。
实施例20
2-(7-溴-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
E-1
）和2-(4,7-二溴-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
F-1
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/3.5）替代，溴的用量由0.012 mol增加到0.02 mol，经常规柱层析分离，得2-(7-溴-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率68.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 308.9765 ([C13H11BrO4-H]- 计算值: 308.9762)；和2-(4,7-二溴-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率30.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 386.8865 ([C13H10Br2O4-H]- 计算值: 386.8868)
实施例21
2-(7-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
E-2
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/3.5）替代，溴用氯化铜替代，乙醚用氯仿替代，得2-(7-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率93.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 265.0275 ([C13H11ClO4-H]- 计算值: 265.0268)。
实施例22
2-(7-碘-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
E-3
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/3.5）替代，得2-(7-碘-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率80.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 356.9621 ([C13H11IO4-H]- 计算值: 356.9624)。
实施例23
(R)-2-(7-溴-4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
G-1
）的制备
操作过程同实施例1，只是将(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用(R)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得(R)-2-(7-溴-4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率90.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 342.9375 ([C13H10BrClO4-H]- 计算值: 342.9373)。
实施例24
2-(7-溴-4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
G-1
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4.3）替代，得2-(7-溴-4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率96.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 342.9377 ([C13H10BrClO4-H]- 计算值: 342.9373)。
实施例25
2-(4,7-二氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
G-2
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4.3）替代，溴用氯化铜替代，乙醚用氯仿替代，得2-(4,7-二氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率89.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 298.9878 ([C13H10Cl2O4-H]- 计算值: 298.9878)。
实施例26
2-(7-碘-4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（2
G-3
）的制备
操作过程同实施例2，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4）用2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（(S)/(R)的比例约为1/4.3）替代，得2-(7-碘-4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率77.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 390.9235 ([C13H10ClIO4-H]- 计算值: 390.9234)。
实施例27
2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
A
）的制备
在反应瓶中加入2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸3.42 g（0.01 mol）、三乙烯二胺0.02 mol和甲醇50 ml，升温回流搅拌反应12 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物溶于氯仿100 ml中，依次用5%盐酸水溶液25 ml、去离子水25 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶，得2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸2.49g，收率95.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 260.9957 ([C13H7ClO4-H]- 计算值: 260.9955)。
实施例28
2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
A
）的制备
在反应瓶中加入2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸3.42 g（0.01 mol）、碳酸氢钠0.024 mol和乙醇50 ml，升温回流搅拌反应5 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物溶于氯仿100 ml中，依次用5%盐酸水溶液35 ml、去离子水25 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶，得2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率98.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 260.9953 ([C13H7ClO4-H]- 计算值: 260.9955)。
实施例29
2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
A
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4,7-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，碳酸氢钠用氢氧化钠替代，乙醇用水替代，得2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率92.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 260.9953 ([C13H7ClO4-H]- 计算值: 260.9955)。
实施例30
2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
A
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(7-碘-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，碳酸氢钠用三乙胺替代，乙醇用氯仿替代，得2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率86.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 260.9961 ([C13H7ClO4-H]- 计算值: 260.9955)。
实施例31
2-(6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
B
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(7-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，碳酸氢钠用2-甲基吡啶替代，得2-(6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率96.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 227.0341 ([C13H8O4-H]- 计算值: 227.0344)。
实施例32
2-(6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
B
）的制备
操作过程同实施例27，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(7-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得2-(6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率93.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 227.0345 ([C13H8O4-H]- 计算值: 227.0344)。
实施例33
2-(6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
B
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(7-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，碳酸氢钠用乙酸钠替代，乙醇用乙酸替代，得2-(6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率85.7%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 227.0338 ([C13H8O4-H]- 计算值: 227.0344)。
实施例34
2-(4-溴-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
C
）的制备
操作过程同实施例27，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4,7-二溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，三乙烯二胺用甲醇钠替代，得2-(4-溴-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率94.2%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 304.9447 ([C13H7BrO4-H]- 计算值: 304.9449)。
实施例35
2-(4-溴-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
C
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4-溴-7-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，碳酸氢钠用碳酸锂替代，得2-(4-溴-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率97.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 304.9445 ([C13H7BrO4-H]- 计算值: 304.9449)。
实施例36
2-(4-溴-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
C
）的制备
操作过程同实施例27，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4-溴-7-碘-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得2-(4-溴-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率90.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 304.9451 ([C13H7BrO4-H]- 计算值: 304.9449)。
实施例37
2-(4,5-二氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
D
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(7-溴-4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，碳酸氢钠用碳酸钾替代，乙醇用水替代，得2-(4,5-二氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率94.8%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 294.9566([C13H6Cl2O4-H]- 计算值: 294.9565)。
实施例38
2-(4,5-二氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
D
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4,5,7-三氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得2-(4,5-二氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率92.9%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 294.9570 ([C13H6Cl2O4-H]- 计算值: 294.9565)。
实施例39
2-(4,5-二氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
D
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(7-碘-4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得2-(4,5-二氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率85.8%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 294.9568 ([C13H6Cl2O4-H]- 计算值: 294.9565)。
实施例40
2-(6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
E
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(7-溴-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得2-(6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率93.7%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 229.0504 ([C13H10O4-H]- 计算值: 229.0501)。
实施例41
2-(6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
E
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(7-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得2-(6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率96.3%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 229.0497 ([C13H10O4-H]- 计算值: 229.0501)。
实施例42
2-(6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
E
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(7-碘-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得2-(6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率87.3%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 229.0495 ([C13H10O4-H]- 计算值: 229.0501)。
实施例43
2-(4-溴-6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
F
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4,7-二溴-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得2-(4-溴-6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率93.5%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 306.9607 ([C13H9BrO4-H]- 计算值: 306.9606)。
实施例44
2-(4-氯-6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
G
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(7-溴-4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得2-(4-氯-6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率95.1%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0105 ([C13H9ClO4-H]- 计算值: 263.0111)。
实施例45
2-(4-氯-6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
G
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4,7-二氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得2-(4-氯-6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率91.9%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0109 ([C13H9ClO4-H]- 计算值: 263.0111)。
实施例46
2-(4-氯-6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（I
G
）的制备
操作过程同实施例28，只是将2-(7-溴-4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(7-碘-4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得2-(4-氯-6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率84.6%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0113 ([C13H9ClO4-H]- 计算值: 263.0111)。
实施例47
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
将2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸1.31 g（5.0 mmol）和乙酸30 ml加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入10% Pd/C 0.5 g，然后通氢于常压、55～60℃保温搅拌反应8 h，反应结束后，滤除催化剂（回收套用），少量乙酸洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，残余物用乙醇-水混合溶剂重结晶，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸白色针状结晶1.01 g，mp: 114~116 ℃，收率92.8 %。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 11.00(brs, 1H, COOH), 6.97(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 6.65(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 4.64~4.51(m, 2H, OCH2), 3.64~3.57(m, 1H, CH), 3.26~3.17(m, 1H, ArCH2-Ha), 3.15~3.09(m, 1H, ArCH2-Ha), 2.96~2.89(m, 1H, ArCH2-Hb), 2.83(q, J 1 = 4.4Hz, J 2 = 15.2Hz, 1H, CH2COOH), 2.82~ 2.77(m, 1H, ArCH2-Hb), 2.44(q, J 1 = 10.2Hz, J 2 = 15.2Hz, 1H, CH2COOH), 2.41~2.35(m, 1H, CH2-Ha), 1.95~1.86(m, 1H, CH2-Hb); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) d: 170.95(C=O), 159.48(Ar-C3a), 141.75(Ar-C8a), 135.67(Ar-C5a), 123.58(Ar-C5), 122.11(Ar-C8b), 107.88 (Ar-C4), 71.17(OCH2), 40.75(CH), 38.23(CH2COOH), 32.44(CH2-C6), 30.30(CH2-C1), 28.38(CH2-C7); HR-TOFMS (-Q) m/z:217.0866 ([C13H14O3-H]+计算值：217.0865)。
实施例48
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
操作过程同实施例47，只是将2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，乙酸用乙醇替代，10% Pd/C用20%Pd(OH)2/C替代，室温搅拌反应20 h，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸白色针状结晶，mp: 113~115 ℃，收率95.0 %；1H NMR数据与实施例47一致。
实施例49
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
操作过程同实施例47，只是将2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4-溴-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，乙酸用甲醇替代，10% Pd/C用20%Pd(OH)2/C替代，室温搅拌反应20 h，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸白色针状结晶，mp: 113~114.5 ℃，收率93.7 %；1H NMR数据与实施例47一致。
实施例50
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
操作过程同实施例47，只是将2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4,5-二氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，乙酸用甲醇替代，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸白色针状结晶，mp: 113~115 ℃，收率94.0 %；1H NMR数据与实施例47一致。
实施例51
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
操作过程同实施例47，只是将2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，乙酸用乙醇替代，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸白色针状结晶，mp: 113~115 ℃，收率97.0 %；1H NMR数据与实施例47一致。
实施例52
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
操作过程同实施例47，只是将2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4-溴-6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，乙酸用乙醇替代，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸白色针状结晶，mp: 113~115 ℃，收率92.0 %；1H NMR数据与实施例47一致。
实施例53
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
操作过程同实施例47，只是将2-(4-氯-6-氧-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4-氯-6-氧-2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，乙酸用乙醇替代，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸白色针状结晶，mp: 113~115 ℃，收率94.8 %；1H NMR数据与实施例47一致。
Claims (8)
1.一类2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物，其特征在于它是具有化学结构通式（I）所示的化合物：
式中：X1-X2表示CH2CH2、HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、氯、溴；R1，R2可以相同，也可以不同。
2.如权利要求1所述2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A) 以(S)-构型、(R)-构型或(S)/(R)任意比例混合的1-茚酮-3-乙酸类化合物（1）为起始原料，在有机溶剂中与卤代试剂反应，得卤代物（2），
式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；X表示氯、溴、碘；
B) 由步骤A) 得到的卤代物（2）在有机溶剂和碱性条件下消除卤化氢，得到2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）。
3.如权利要求2所述的2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于所述步骤A) 中：反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈；卤代试剂为：溴、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸、次卤酸酯、硫酰卤、卤化铜、四丁铵三溴化物、或氢溴酸吡啶过溴化物；化合物（1）与卤代试剂的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0；反应温度为-30℃~150℃；反应时间为0.5~24小时。
4.如权利要求2所述的2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于所述步骤B) 中：反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C1-6脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、邻二氯苯、苯、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二硫化碳、己烷、庚烷、石油醚或乙腈；反应所用碱为：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基-a-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪醇钠、C1-6脂肪酸的碱金属盐、氢化钠或上述各种碱的组合；卤代物（2）与碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0；反应温度为0℃~150℃；反应时间为0.5~24小时。
5.如权利要求1所述的2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）用于制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的方法，其特征在于包括如下步骤：2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）在有机溶剂中，经催化氢化还原，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）。
6.如权利要求5所述2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备方法，其特征在于，反应所用溶剂为：C1~C6脂肪醇、C1~C6脂肪酸、C1~C8脂肪酮、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、水、四氢呋喃、苯、甲苯或乙腈；催化氢化所用催化剂为1%~30%Pd/C、1%~30%Pd(OH)2/C、钯黑、高分子载体负载的钯、醋酸钯、二氯化钯或Raney-Ni；氢化反应压力为常压~50大气压；氢化反应温度为室温~120℃；反应时间为1~48小时。
7.一类卤代物，其特征在于它是具有化学结构通式（2）所示的化合物：
式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；X表示氯、溴、碘。
8.如权利要求1和7所述任意化合物在制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）中的应用。
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