CN102351831A - 一种制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法 - Google Patents

Abstract

一种制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法，它是以三甲基氢醌和异植物醇为原料，以进行缩合反应的方法。本发明所用缩合反应的催化剂为浓硫酸和五氧化二磷，溶剂采用了乙酸乙酯，并以向让乙酸乙酯中依次加入浓硫酸、五氧化二磷、三甲基氢醌，之后再逐渐加进异植物醇的步骤，来先制得含游离生育酚粗品的溶液；接着再用依次加入无水乙酸钠、硼氢化钠和乙酸酐的方法来对游离生育酚粗品进行酯化。整个过程在调温、控温，氮气保护状态下进行。最后通过分离、提纯，得到D,L-α-生育酚乙酸酯。本发明降低了生产过程中催化剂对设备的腐蚀，并降低废水的产生量，反应条件温和，副产物少，催化剂价格便宜，因此本发明具有对环境污染小、综合成本显著降低的优点。

Description

一种制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法

技术领域

本发明涉及D,L-α-生育酚乙酸酯的制备方法。

背景技术

维生素E是生育酚类化合物的总称。其中D,L-α-生育酚是α-生育酚的外消旋混合物，在维生素E的多种同系物中，其生物活性最大，广泛应用在医药、保健品、食品、化妆品等领域。由于D,L-α-生育酚容易被氧化，为了防止氧化而便于储存与应用，一般将其酯化，转化成D,L-α-生育酚乙酸酯。现有人工合成的D,L-α-生育酚乙酸酯，均是以三甲基氢醌（C₉H₁₂O₂）和异植物醇（C₂₀H₄₀O）为原料，在缩合剂的催化作用下，通过缩合反应制备而成。现有缩合催化剂（催化体系）已经有很多，例如，美国专利号为2411969、名称为《合成消旋生育酚的方法》（《Process for the preparation of synthetic dl-tocopherols》）的技术方案用氯化锌和盐酸（ZnCl₂/HCl）来作为缩合催化剂，并将它们溶解于溶剂苯（C₆H₆）中来进行催化；公开号为EP0012824A1、名称为《制备α－生育酚的方法和该方法所用的新中间体》（《Process for the manufacture of alpha-tocopherol and novel intermediate in this process》）的技术方案用三氟乙酸（CF₃COOHC₂HF₃O₂）作为缩合催化剂；公开号为CN1237163A、名称为《d,l-α-生育酚的制备方法》的技术方案用双-(三氟甲基磺酰基)胺［HN(SO₂CF₃)₂］来作为缩合催化剂，并将它们溶解于溶剂甲苯（C₇H₈）中来进行催化。然而，这些方法却存在不同缺陷，例如：氯化锌/盐酸催化体系对反应设备有较强的腐蚀性，在所产生的废水中又含较多的锌离子和氯离子，其废水处理费用就较高。三氟乙酸、双-（三氟甲基磺酰基）胺催化剂价格昂贵，且产品纯度不高，难于工业化应用。

发明内容

本发明的目的是，提供一种对反应设备的腐蚀较轻、避免产生含锌离子和氯离子的废水，且能降低废水处理成本，且其催化剂成本也相对较低，并能提高产品纯度的制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法。

为实现所述目的，提供这样一种制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法，与现有技术相同的方面是，它是以三甲基氢醌和异植物醇为原料，以进行缩合反应的方法，其改进之处是，所述缩合反应的催化剂为浓硫酸和五氧化二磷，本方法的步骤如下：

（1）在0℃状态下，将浓硫酸缓慢加入乙酸乙酯中，并让它们充分混合；其中，乙酸乙酯纯度为99.5％；以待加的三甲基氢醌为参照，浓硫酸与三甲基氢醌的质量比为1.5～2.0，乙酸乙酯∶三甲基氢醌＝10mL∶1g；

（2）在步骤（1）所得溶液中，加入五氧化二磷，并让充分混合；其中，以待加的三甲基氢醌为参照，三甲基氢醌∶五氧化二磷＝1g∶0.30～0.35g；

（3）将三甲基氢醌溶解于步骤（2）所得溶液中，并充分混合；

（4）将异植物醇逐渐滴加进步骤（3）所得溶液中；其中，异植物醇与三甲基氢醌质量比为2.0～2.5，滴加过程的时间为2h；

（5）在步骤（4）之后，从0℃开始，升高温度到40～70℃，并在保温状态下让三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应，反应时间为3h；

（6）在步骤（5）反应结束后，首先降温到常温状态，然后对缩合产物减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，接着进行分离、提纯，以得含游离生育酚粗品的溶液；

（7）将所得含游离生育酚粗品的溶液从常温状态升温至90℃，并向该溶液中依次加入无水乙酸钠、硼氢化钠和乙酸酐；接着将温度升高至130℃，并在保温状态下搅拌，反应时间3h，以得含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液；其中，三种组份的加入量，以步骤（3）加入的三甲基氢醌基准，每1g三甲基氢醌需加入无水乙酸钠0.010g，硼氢化钠0.15g，乙酸酐2.5g；

从上述步骤（1）到步骤（7），均在氮气保护状态下进行；

（8）将步骤（7）最后所得的混合液，进行分离、提纯，得到D,L-α-生育酚乙酸酯。

从方案中可以看出，本发明是将浓硫酸和五氧化二磷来作为合成D,L-α-生育酚的缩合催化剂的，且其溶剂也只是用的乙酸乙酯，因此，与采用氯化锌/盐酸为催化剂的现有技术相比较，因本发明催化剂中不含氯离子，而大大地降低了对反应设备的腐蚀程度；因本发明催化剂中不含氯离子、锌离子，而极大地降低了对其废水的处理费用。与催化剂为双-（三氟甲基磺酰基）胺的现有技术相比较，不但本发明中催化剂的成本较低，其用量也较少，而且产品的纯度也较高，故，尤其适宜工业化大生产。验证表明，本发明方法所制备D,L-α-生育酚乙酸酯的产率也较高。

下面结合附图对本发明作进一步的说明。

附图说明

图1——本发明流程图。

具体实施方式

一种制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法，它是以三甲基氢醌和异植物醇为原料，以进行缩合反应的方法，在本发明中（参考图1），所述缩合反应的催化剂为浓硫酸（H₂SO₄）和五氧化二磷（P₂O₅），本方法的步骤如下：

（1）在0℃状态下，将浓硫酸缓慢加入乙酸乙酯（CH₃COOCH₂CH₃）中，并让它们充分混合；其中，乙酸乙酯纯度为99.5％；以待加的三甲基氢醌为参照，浓硫酸与三甲基氢醌的质量比为1.5～2.0，乙酸乙酯∶三甲基氢醌＝10mL∶1g；

本领域技术人员清楚，浓硫酸的浓度为18.4mol/L（或质量浓度98％）。在本步骤（1）中，将浓硫酸先与溶剂乙酸乙酯充分混合，且是在0℃及搅拌下缓慢加入浓硫酸的，这样能够减少浓硫酸引起的局部碳化的现象，从而保证产品的色度。故，所述“缓慢”的速率或加完浓硫酸的时间，应当以满足实际产品的色度要求为准。

（2）在步骤（1）所得溶液中，加入五氧化二磷，并让充分混合；其中，以待加的三甲基氢醌为参照，三甲基氢醌∶五氧化二磷＝1g∶0.30～0.35g；

（3）将三甲基氢醌溶解于步骤（2）所得溶液中，并充分混合；

（4）将异植物醇逐渐滴加进步骤（3）所得溶液中；其中，异植物醇与三甲基氢醌质量比为2.0～2.5，滴加过程的时间为2h；

（5）在步骤（4）之后，从0℃开始，升高温度到40～70℃，并在保温状态下让三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应，反应时间为3h（本领域技术人员清楚，在升温过程中，应当保证反应正常进行、并取得最佳效果。例如，要避免升温过快而导致的副产物生成和/或局部温度升高而引起产品碳化严重等——下同。本步骤的升温速度在10℃/min左右为宜）；

（6）在步骤（5）反应结束后，首先降温到常温状态，然后对缩合产物减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，接着进行分离、提纯，以得含游离生育酚粗品的溶液；

（7）将所得含游离生育酚粗品的溶液从常温状态升温至90℃（升温速度在10℃/min左右），并向该溶液中依次加入无水乙酸钠（CH₃COONa）、硼氢化钠（NaBH₄）和乙酸酐［(CH₃CO)₂O］；接着将温度升高至130℃（升温速度在5℃/min左右），并在保温状态下搅拌，反应时间3h，以得含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液；其中，三种组份的加入量，以步骤（3）加入的三甲基氢醌基准，每1g三甲基氢醌需加入无水乙酸钠0.010g，硼氢化钠0.15g，乙酸酐2.5g；

从上述步骤（1）到步骤（7），均在氮气保护状态下进行；

（8）将步骤（7）最后所得的混合液，进行分离、提纯，得到D,L-α-生育酚乙酸酯。

上述步骤（6）和步骤（8）所说的“分离、提纯”过程，完全可以采用本领域技术人员熟知的方法。本具体实施方式说的“分离、提纯”过程如下。

步骤（6）所述的分离、提纯按照如下步骤进行：

（6-1）在回收过乙酸乙酯后的溶液中加入石油醚（也可以是洗涤反应容器后的石油醚），其中，石油醚的沸程为60～90℃，以待加的三甲基氢醌为参照，石油醚∶三甲基氢醌=10mL∶1g；将它们充分混合后静置、分层；然后将其下层作为弃除的待处理废液；

（6-2）在上层的石油醚相中加入容积百分数为75％的甲醇洗涤，然后静置、分层，并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇（通常通过减压蒸馏方式来回收甲醇）；

（6-3）在所得的上层石油醚相加入石灰水洗涤，直至洗出液pH=7后静置、分层；下层洗涤液作为废水待处理；

（6-4）将所得的上层石油醚相进行减压蒸馏，在回收石油醚的同时，得含游离生育酚粗品的溶液。

步骤（8）所述的分离、提纯按照如下步骤进行：

（8-1）将步骤（7）所得含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液进行减压蒸馏，以回收乙酸酐；

（8-2）在回收了乙酸酐后的含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液加入石油醚（也可以是洗涤反应容器后的石油醚），其中，石油醚的沸程为60～90℃，以待加的三甲基氢醌为参照，石油醚∶三甲基氢醌=10mL∶1g；将它们充分混合后静置、分层，然后将其下层作为弃除的待处理废液；

（8-3）在上层的石油醚相中加入容积百分数为75％的甲醇洗涤，然后静置、分层，并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇（通常也是通过减压蒸馏方式来回收甲醇）；

（8-4）在所得的上层石油醚相加入石灰水洗涤，直至洗出液pH=7后静置、分层；下层洗涤液作为废水待处理；

（8-5）将所得的上层石油醚相进行减压蒸馏，在回收石油醚的同时，得D,L-α-生育酚乙酸酯。

本发明通过了实验室的试验验证，验证结果见“验证表”。

验证表内各例三甲基氢醌的质量均为2.5g，其余原料、化学药品均按照前述具体实施方式各步骤的配比或配比范围选取。因只有固定配比的原料、化学药品，均是以三甲基氢醌为基准计算的，故，在验证表中，仅仅列出了其配比为范围值的原料、化学药品。

各例试验结束后，用气相色谱仪（型号为GC1100）检测生成的D,L-α-生育酚乙酸酯，并根据原料三甲基氢醌和异植物醇的用量计算D,L-α-生育酚乙酸酯的产率；纯度则是根据D,L-α-生育酚乙酸酯的检出量与实际得到D,L-α-生育酚乙酸酯的产量，相比较后来计算出的。

验证表1

验证表2

从验证表中可以看出，本发明方法的除因其催化剂中不含氯离子、锌元素等原因，而带来了降低对设备的腐蚀、纯度较高，且废水处理的费用较低、其总成本较低的优点之外，其产率也相对较高。其中，最高的可达85.0％。

Claims (3)

1.一种制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法，它是以三甲基氢醌和异植物醇为原料，以进行缩合反应的方法，其特征在于，所述缩合反应的催化剂为浓硫酸和五氧化二磷，本方法的步骤如下：

（1）在0℃状态下，将浓硫酸缓慢加入乙酸乙酯中，并让它们充分混合；其中，乙酸乙酯纯度为99.5％；以待加的三甲基氢醌为参照，浓硫酸与三甲基氢醌的质量比为1.5～2.0，乙酸乙酯∶三甲基氢醌＝10mL∶1g；

（2）在步骤（1）所得溶液中，加入五氧化二磷，并让充分混合；其中，以待加的三甲基氢醌为参照，三甲基氢醌∶五氧化二磷＝1g∶0.30～0.35g；

（3）将三甲基氢醌溶解于步骤（2）所得溶液中，并充分混合；

（4）将异植物醇逐渐滴加进步骤（3）所得溶液中；其中，异植物醇与三甲基氢醌质量比为2.0～2.5，滴加过程的时间为2h；

（5）在步骤（4）之后，从0℃开始，升高温度到40～70℃，并在保温状态下让三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应，反应时间为3h；

（6）在步骤（5）反应结束后，首先降温到常温状态，然后对缩合产物减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，接着进行分离、提纯，以得含游离生育酚粗品的溶液；

（7）将所得含游离生育酚粗品的溶液从常温状态升温至90℃，并向该溶液中依次加入无水乙酸钠、硼氢化钠和乙酸酐；接着将温度升高至130℃，并在保温状态下搅拌，反应时间3h，以得含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液；其中，三种组份的加入量，以步骤（3）加入的三甲基氢醌基准，每1g三甲基氢醌需加入无水乙酸钠0.010g，硼氢化钠0.15g，乙酸酐2.5g；

从上述步骤（1）到步骤（7），均在氮气保护状态下进行；

（8）将步骤（7）最后所得的所述混合液，进行分离、提纯，得到D,L-α-生育酚乙酸酯。

2.根据权利要求1所述制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法，其特征在于，步骤（6）所述的分离、提纯按照如下步骤进行：

（6-1）在回收过乙酸乙酯后的溶液中加入石油醚，其中，石油醚的沸程为60～90℃，以待加的三甲基氢醌为参照，石油醚∶三甲基氢醌=10mL∶1g；将它们充分混合后静置、分层；然后将其下层作为弃除的待处理废液；

（6-2）在上层的石油醚相中加入容积百分数为75％的甲醇洗涤，然后静置、分层，并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇；

（6-3）在所得的上层石油醚相加入石灰水洗涤，直至洗出液pH=7后静置、分层；下层洗涤液作为废水待处理；

（6-4）将所得的上层石油醚相进行减压蒸馏，在回收石油醚的同时，得含游离生育酚粗品的溶液。

3.权利要求1或2所述所述制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法，其特征在于，步骤（8）所述的分离、提纯按照如下步骤进行：

（8-1）将步骤（7）所得含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液进行减压蒸馏，以回收乙酸酐；

（8-2）在回收了乙酸酐后的含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液加入石油醚，其中，石油醚的沸程为60～90℃，以待加的三甲基氢醌为参照，石油醚∶三甲基氢醌=10mL∶1g；将它们充分混合后静置、分层，然后将其下层作为弃除的待处理废液；

（8-3）在上层的石油醚相中加入容积百分数为75％的甲醇洗涤，然后静置、分层，并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇；

（8-4）在所得的上层石油醚相加入石灰水洗涤，直至洗出液pH=7后静置、分层；下层洗涤液作为废水待处理；

（8-5）将所得的上层石油醚相进行减压蒸馏，在回收石油醚的同时，得D,L-α-生育酚乙酸酯。

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