CN102351831A - 一种制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法,它是以三甲基氢醌和异植物醇为原料,以进行缩合反应的方法。本发明所用缩合反应的催化剂为浓硫酸和五氧化二磷,溶剂采用了乙酸乙酯,并以向让乙酸乙酯中依次加入浓硫酸、五氧化二磷、三甲基氢醌,之后再逐渐加进异植物醇的步骤,来先制得含游离生育酚粗品的溶液;接着再用依次加入无水乙酸钠、硼氢化钠和乙酸酐的方法来对游离生育酚粗品进行酯化。整个过程在调温、控温,氮气保护状态下进行。最后通过分离、提纯,得到D,L-α-生育酚乙酸酯。本发明降低了生产过程中催化剂对设备的腐蚀,并降低废水的产生量,反应条件温和,副产物少,催化剂价格便宜,因此本发明具有对环境污染小、综合成本显著降低的优点。
Description
技术领域
本发明涉及D,L-α-生育酚乙酸酯的制备方法。
背景技术
维生素E是生育酚类化合物的总称。其中D,L-α-生育酚是α-生育酚的外消旋混合物,在维生素E的多种同系物中,其生物活性最大,广泛应用在医药、保健品、食品、化妆品等领域。由于D,L-α-生育酚容易被氧化,为了防止氧化而便于储存与应用,一般将其酯化,转化成D,L-α-生育酚乙酸酯。现有人工合成的D,L-α-生育酚乙酸酯,均是以三甲基氢醌(C9H12O2)和异植物醇(C20H40O)为原料,在缩合剂的催化作用下,通过缩合反应制备而成。现有缩合催化剂(催化体系)已经有很多,例如,美国专利号为2411969、名称为《合成消旋生育酚的方法》(《Process for the preparation of synthetic dl-tocopherols》)的技术方案用氯化锌和盐酸(ZnCl2/HCl)来作为缩合催化剂,并将它们溶解于溶剂苯(C6H6)中来进行催化;公开号为EP0012824A1、名称为《制备α-生育酚的方法和该方法所用的新中间体》(《Process for the manufacture of alpha-tocopherol and novel intermediate in this process》)的技术方案用三氟乙酸(CF3COOHC2HF3O2)作为缩合催化剂;公开号为CN1237163A、名称为《d,l-α-生育酚的制备方法》的技术方案用双-(三氟甲基磺酰基)胺[HN(SO2CF3)2]来作为缩合催化剂,并将它们溶解于溶剂甲苯(C7H8)中来进行催化。然而,这些方法却存在不同缺陷,例如:氯化锌/盐酸催化体系对反应设备有较强的腐蚀性,在所产生的废水中又含较多的锌离子和氯离子,其废水处理费用就较高。三氟乙酸、双-(三氟甲基磺酰基)胺催化剂价格昂贵,且产品纯度不高,难于工业化应用。
发明内容
本发明的目的是,提供一种对反应设备的腐蚀较轻、避免产生含锌离子和氯离子的废水,且能降低废水处理成本,且其催化剂成本也相对较低,并能提高产品纯度的制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法。
为实现所述目的,提供这样一种制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法,与现有技术相同的方面是,它是以三甲基氢醌和异植物醇为原料,以进行缩合反应的方法,其改进之处是,所述缩合反应的催化剂为浓硫酸和五氧化二磷,本方法的步骤如下:
(1)在0℃状态下,将浓硫酸缓慢加入乙酸乙酯中,并让它们充分混合;其中,乙酸乙酯纯度为99.5%;以待加的三甲基氢醌为参照,浓硫酸与三甲基氢醌的质量比为1.5~2.0,乙酸乙酯∶三甲基氢醌=10mL∶1g;
(2)在步骤(1)所得溶液中,加入五氧化二磷,并让充分混合;其中,以待加的三甲基氢醌为参照,三甲基氢醌∶五氧化二磷=1g∶0.30~0.35g;
(3)将三甲基氢醌溶解于步骤(2)所得溶液中,并充分混合;
(4)将异植物醇逐渐滴加进步骤(3)所得溶液中;其中,异植物醇与三甲基氢醌质量比为2.0~2.5,滴加过程的时间为2h;
(5)在步骤(4)之后,从0℃开始,升高温度到40~70℃,并在保温状态下让三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应,反应时间为3h;
(6)在步骤(5)反应结束后,首先降温到常温状态,然后对缩合产物减压蒸馏,蒸出乙酸乙酯,接着进行分离、提纯,以得含游离生育酚粗品的溶液;
(7)将所得含游离生育酚粗品的溶液从常温状态升温至90℃,并向该溶液中依次加入无水乙酸钠、硼氢化钠和乙酸酐;接着将温度升高至130℃,并在保温状态下搅拌,反应时间3h,以得含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液;其中,三种组份的加入量,以步骤(3)加入的三甲基氢醌基准,每1g三甲基氢醌需加入无水乙酸钠0.010g,硼氢化钠0.15g,乙酸酐2.5g;
从上述步骤(1)到步骤(7),均在氮气保护状态下进行;
(8)将步骤(7)最后所得的混合液,进行分离、提纯,得到D,L-α-生育酚乙酸酯。
从方案中可以看出,本发明是将浓硫酸和五氧化二磷来作为合成D,L-α-生育酚的缩合催化剂的,且其溶剂也只是用的乙酸乙酯,因此,与采用氯化锌/盐酸为催化剂的现有技术相比较,因本发明催化剂中不含氯离子,而大大地降低了对反应设备的腐蚀程度;因本发明催化剂中不含氯离子、锌离子,而极大地降低了对其废水的处理费用。与催化剂为双-(三氟甲基磺酰基)胺的现有技术相比较,不但本发明中催化剂的成本较低,其用量也较少,而且产品的纯度也较高,故,尤其适宜工业化大生产。验证表明,本发明方法所制备D,L-α-生育酚乙酸酯的产率也较高。
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
附图说明
图1——本发明流程图。
具体实施方式
一种制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法,它是以三甲基氢醌和异植物醇为原料,以进行缩合反应的方法,在本发明中(参考图1),所述缩合反应的催化剂为浓硫酸(H2SO4)和五氧化二磷(P2O5),本方法的步骤如下:
(1)在0℃状态下,将浓硫酸缓慢加入乙酸乙酯(CH3COOCH2CH3)中,并让它们充分混合;其中,乙酸乙酯纯度为99.5%;以待加的三甲基氢醌为参照,浓硫酸与三甲基氢醌的质量比为1.5~2.0,乙酸乙酯∶三甲基氢醌=10mL∶1g;
本领域技术人员清楚,浓硫酸的浓度为18.4mol/L(或质量浓度98%)。在本步骤(1)中,将浓硫酸先与溶剂乙酸乙酯充分混合,且是在0℃及搅拌下缓慢加入浓硫酸的,这样能够减少浓硫酸引起的局部碳化的现象,从而保证产品的色度。故,所述“缓慢”的速率或加完浓硫酸的时间,应当以满足实际产品的色度要求为准。
(2)在步骤(1)所得溶液中,加入五氧化二磷,并让充分混合;其中,以待加的三甲基氢醌为参照,三甲基氢醌∶五氧化二磷=1g∶0.30~0.35g;
(3)将三甲基氢醌溶解于步骤(2)所得溶液中,并充分混合;
(4)将异植物醇逐渐滴加进步骤(3)所得溶液中;其中,异植物醇与三甲基氢醌质量比为2.0~2.5,滴加过程的时间为2h;
(5)在步骤(4)之后,从0℃开始,升高温度到40~70℃,并在保温状态下让三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应,反应时间为3h(本领域技术人员清楚,在升温过程中,应当保证反应正常进行、并取得最佳效果。例如,要避免升温过快而导致的副产物生成和/或局部温度升高而引起产品碳化严重等——下同。本步骤的升温速度在10℃/min左右为宜);
(6)在步骤(5)反应结束后,首先降温到常温状态,然后对缩合产物减压蒸馏,蒸出乙酸乙酯,接着进行分离、提纯,以得含游离生育酚粗品的溶液;
(7)将所得含游离生育酚粗品的溶液从常温状态升温至90℃(升温速度在10℃/min左右),并向该溶液中依次加入无水乙酸钠(CH3COONa)、硼氢化钠(NaBH4)和乙酸酐[(CH3CO)2O];接着将温度升高至130℃(升温速度在5℃/min左右),并在保温状态下搅拌,反应时间3h,以得含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液;其中,三种组份的加入量,以步骤(3)加入的三甲基氢醌基准,每1g三甲基氢醌需加入无水乙酸钠0.010g,硼氢化钠0.15g,乙酸酐2.5g;
从上述步骤(1)到步骤(7),均在氮气保护状态下进行;
(8)将步骤(7)最后所得的混合液,进行分离、提纯,得到D,L-α-生育酚乙酸酯。
上述步骤(6)和步骤(8)所说的“分离、提纯”过程,完全可以采用本领域技术人员熟知的方法。本具体实施方式说的“分离、提纯”过程如下。
步骤(6)所述的分离、提纯按照如下步骤进行:
(6-1)在回收过乙酸乙酯后的溶液中加入石油醚(也可以是洗涤反应容器后的石油醚),其中,石油醚的沸程为60~90℃,以待加的三甲基氢醌为参照,石油醚∶三甲基氢醌=10mL∶1g;将它们充分混合后静置、分层;然后将其下层作为弃除的待处理废液;
(6-2)在上层的石油醚相中加入容积百分数为75%的甲醇洗涤,然后静置、分层,并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇(通常通过减压蒸馏方式来回收甲醇);
(6-3)在所得的上层石油醚相加入石灰水洗涤,直至洗出液pH=7后静置、分层;下层洗涤液作为废水待处理;
(6-4)将所得的上层石油醚相进行减压蒸馏,在回收石油醚的同时,得含游离生育酚粗品的溶液。
步骤(8)所述的分离、提纯按照如下步骤进行:
(8-1)将步骤(7)所得含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液进行减压蒸馏,以回收乙酸酐;
(8-2)在回收了乙酸酐后的含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液加入石油醚(也可以是洗涤反应容器后的石油醚),其中,石油醚的沸程为60~90℃,以待加的三甲基氢醌为参照,石油醚∶三甲基氢醌=10mL∶1g;将它们充分混合后静置、分层,然后将其下层作为弃除的待处理废液;
(8-3)在上层的石油醚相中加入容积百分数为75%的甲醇洗涤,然后静置、分层,并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇(通常也是通过减压蒸馏方式来回收甲醇);
(8-4)在所得的上层石油醚相加入石灰水洗涤,直至洗出液pH=7后静置、分层;下层洗涤液作为废水待处理;
(8-5)将所得的上层石油醚相进行减压蒸馏,在回收石油醚的同时,得D,L-α-生育酚乙酸酯。
本发明通过了实验室的试验验证,验证结果见“验证表”。
验证表内各例三甲基氢醌的质量均为2.5g,其余原料、化学药品均按照前述具体实施方式各步骤的配比或配比范围选取。因只有固定配比的原料、化学药品,均是以三甲基氢醌为基准计算的,故,在验证表中,仅仅列出了其配比为范围值的原料、化学药品。
各例试验结束后,用气相色谱仪(型号为GC1100)检测生成的D,L-α-生育酚乙酸酯,并根据原料三甲基氢醌和异植物醇的用量计算D,L-α-生育酚乙酸酯的产率;纯度则是根据D,L-α-生育酚乙酸酯的检出量与实际得到D,L-α-生育酚乙酸酯的产量,相比较后来计算出的。
验证表1
验证表2
从验证表中可以看出,本发明方法的除因其催化剂中不含氯离子、锌元素等原因,而带来了降低对设备的腐蚀、纯度较高,且废水处理的费用较低、其总成本较低的优点之外,其产率也相对较高。其中,最高的可达85.0%。
Claims (3)
1.一种制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法,它是以三甲基氢醌和异植物醇为原料,以进行缩合反应的方法,其特征在于,所述缩合反应的催化剂为浓硫酸和五氧化二磷,本方法的步骤如下:
(1)在0℃状态下,将浓硫酸缓慢加入乙酸乙酯中,并让它们充分混合;其中,乙酸乙酯纯度为99.5%;以待加的三甲基氢醌为参照,浓硫酸与三甲基氢醌的质量比为1.5~2.0,乙酸乙酯∶三甲基氢醌=10mL∶1g;
(2)在步骤(1)所得溶液中,加入五氧化二磷,并让充分混合;其中,以待加的三甲基氢醌为参照,三甲基氢醌∶五氧化二磷=1g∶0.30~0.35g;
(3)将三甲基氢醌溶解于步骤(2)所得溶液中,并充分混合;
(4)将异植物醇逐渐滴加进步骤(3)所得溶液中;其中,异植物醇与三甲基氢醌质量比为2.0~2.5,滴加过程的时间为2h;
(5)在步骤(4)之后,从0℃开始,升高温度到40~70℃,并在保温状态下让三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应,反应时间为3h;
(6)在步骤(5)反应结束后,首先降温到常温状态,然后对缩合产物减压蒸馏,蒸出乙酸乙酯,接着进行分离、提纯,以得含游离生育酚粗品的溶液;
(7)将所得含游离生育酚粗品的溶液从常温状态升温至90℃,并向该溶液中依次加入无水乙酸钠、硼氢化钠和乙酸酐;接着将温度升高至130℃,并在保温状态下搅拌,反应时间3h,以得含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液;其中,三种组份的加入量,以步骤(3)加入的三甲基氢醌基准,每1g三甲基氢醌需加入无水乙酸钠0.010g,硼氢化钠0.15g,乙酸酐2.5g;
从上述步骤(1)到步骤(7),均在氮气保护状态下进行;
(8)将步骤(7)最后所得的所述混合液,进行分离、提纯,得到D,L-α-生育酚乙酸酯。
2.根据权利要求1所述制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法,其特征在于,步骤(6)所述的分离、提纯按照如下步骤进行:
(6-1)在回收过乙酸乙酯后的溶液中加入石油醚,其中,石油醚的沸程为60~90℃,以待加的三甲基氢醌为参照,石油醚∶三甲基氢醌=10mL∶1g;将它们充分混合后静置、分层;然后将其下层作为弃除的待处理废液;
(6-2)在上层的石油醚相中加入容积百分数为75%的甲醇洗涤,然后静置、分层,并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇;
(6-3)在所得的上层石油醚相加入石灰水洗涤,直至洗出液pH=7后静置、分层;下层洗涤液作为废水待处理;
(6-4)将所得的上层石油醚相进行减压蒸馏,在回收石油醚的同时,得含游离生育酚粗品的溶液。
3.权利要求1或2所述所述制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法,其特征在于,步骤(8)所述的分离、提纯按照如下步骤进行:
(8-1)将步骤(7)所得含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液进行减压蒸馏,以回收乙酸酐;
(8-2)在回收了乙酸酐后的含D,L-α-生育酚乙酸酯的混合液加入石油醚,其中,石油醚的沸程为60~90℃,以待加的三甲基氢醌为参照,石油醚∶三甲基氢醌=10mL∶1g;将它们充分混合后静置、分层,然后将其下层作为弃除的待处理废液;
(8-3)在上层的石油醚相中加入容积百分数为75%的甲醇洗涤,然后静置、分层,并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇;
(8-4)在所得的上层石油醚相加入石灰水洗涤,直至洗出液pH=7后静置、分层;下层洗涤液作为废水待处理;
(8-5)将所得的上层石油醚相进行减压蒸馏,在回收石油醚的同时,得D,L-α-生育酚乙酸酯。
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US2230659A (en) * | 1938-09-28 | 1941-02-04 | Merck & Co Inc | Process of synthesizing alphatocopherol |
CN1318064A (zh) * | 1998-09-18 | 2001-10-17 | 阿方蒂动物营养素股份有限公司 | 维生素e的制备方法 |
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