CN102350009A - 复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医学生物材料技术领域,具体涉及一种复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的制备方法。本发明主要公开一种复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的制备方法,该方法制备的复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料可根据临床需要进行塑型,具有与人类天然骨相类似的三维多孔结构及骨诱导活性。具体方法包括以下步骤:1)将骨组织粉碎成骨粉;2)将骨粉依次在氯仿/甲醚溶液、盐酸溶液、氯化钙溶液乙二胺四乙酸溶液、氯化锂溶液中浸泡制成骨基质明胶;3)将骨基质明胶、聚乳酸、造孔剂混合均匀装入模具内,在二氧化碳反应釜中反应制得复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料;4)经浸泡、冷冻干燥封装、辐照灭菌制成。
Description
技术领域
本发明属于医学生物材料技术领域,具体涉及一种复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的制备方法。
背景技术
目前,尽管有多种可供临床应用的骨植入材料,但均不可避免存在一定的缺点,不能完全满足理想骨植入材料及骨组织工程支架材料的所有条件,因此,制备复合型骨植入材料一直是骨科及骨组织工程领域研究最为活跃的科研课题之一。
聚乳酸材料是组织工程中常用的支架材料,已被美国FDA批准应用于临床,具有易于根据临床需要聚合成形、可生物降解、较好的力学性能等特点,但细胞亲和性差、缺乏骨诱导活性。骨基质明胶(BMG)是在脱钙骨基质(DBM)的基础上通过一系列的物理、化学处理而得到的混合物,是骨形态发生蛋白的粗提品,含有骨形态发生蛋白等骨生长因子,具有较强的骨诱导活性,但缺乏足够的力学强度且难以成形。因此将二者复合,取长补短,制备出多孔复合型骨诱导植骨材料具有较大的应用价值,经检索,目前尚无此类复合材料发明。
聚乳酸类复合材料的制备成形方法很多,有盐析法、冷冻干燥法、热熔法、乳液共混法等,这些传统的制备方法在制备过程中大多需要引入有机化学试剂,并且有的需要在高温条件下进行,有的不能制备非水溶性材料而不利于生长因子的掺入;在复合材料的制备中,这些有机化学试剂、高温等因素常导致生物活性材料中活性蛋白的失活,直接影响到所制备生物活性骨复合材料的骨诱导活性,因而不适于生物活性骨复合材料的制备。超临界二氧化碳技术是聚合物成形的一种新方法,它不仅在多种聚合物中具有很好的渗透或溶入作用,而且具有无毒、无残留物质、传质快和粘度低等优点;在处理过程中,避免了有机溶剂的使用,反应条件温和(临界点为31.1℃),非常有利于生物活性因子和物质的复合与掺入,而且能利用对聚合物的溶胀和对小分子的萃取作用,去除聚合物中的杂质和低聚物,提高材料的生物相容性。
发明内容
本发明的目的在于公开一种复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的制备方法,该方法制备的复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料可根据临床需要进行塑型,具有与人类天然骨相类似的三维多孔结构及骨诱导活性。
本发明复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的制备方法,包括以下步骤:
1)将同种或异种骨组织在-176~-18℃冷冻2~5个月,取出去除骨组织表面的软组织,清洗干净,粉碎成粒径为50~200μm的骨粉;
2)将骨粉依次在温度为0~40℃,体积比为1∶0.5~2的氯仿/甲醚溶液中浸泡12~72小时;温度为0~40℃,浓度为0.1~1mol\L的盐酸溶液中浸泡12~72小时;温度为0~40℃,浓度为1~5mol\L的氯化钙溶液中浸泡12~72小时;温度为0~40℃,浓度为0.1~1mol\L的乙二胺四乙酸溶液中浸泡1~12小时;温度为0~40℃,浓度为5~15mol\L的氯化锂溶液中浸泡12~72小时,再用水清洗浸泡过的骨粉至pH值为5~8,然后将清洗后的骨粉冷冻干燥至含水量为3~10%,制成骨基质明胶;
3)将骨基质明胶和聚乳酸按照体积比为1~5∶9~5的比例混合均匀,再加入0.1~0.7倍的造孔剂混合均匀,装入模具内,将模具放入超临界二氧化碳反应釜中,密封,然后将二氧化碳压进反应釜,反应釜内压力为15~30MPa,使反应釜内温度升至30~37℃,保持20~60分钟,然后以1~10MPa/min的速率放气,打开反应釜,取出,制得复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料;
4)将复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料在10~40℃的水中浸泡12~96小时;取出冷冻干燥至含水量为3~10%,然后按常规方法封装、钴-60γ射线辐照灭菌制成。
其中优选的聚乳酸分子量为5~50万;优选的造孔剂为粒径为100~200μm的氯化钠;优选的钴-60γ射线辐照灭菌的剂量为15~20kGy。
其中:步骤(2)和步骤(4)中冷冻干燥后含水量的测定方法为:将水分测定仪设定在90℃,加一个天平秤盘,加热至自动停止,冷却至室温,迅速打开1袋待测产品,用镊子辅助将骨小块均匀铺洒在秤盘上,盖水分测定仪罩,待水分测定仪数据稳定后读取初始质量值W0,设定温度:90℃,时间:10-15分钟,并开启加热,单位样品的测定在小于设定时间内自动停止为有效,此时读取的R。值即为含水量。
为进一步表明本发明制备的复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的性能,本发明做了如下测试:
一:对本发明复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料进行照相和扫描电镜观察,结果显示骨基质明胶与聚乳酸混合均匀,结合致密,材料孔隙分布均匀,孔隙大小大约在200~400μm之间,孔洞连通性好,且在孔隙内壁小梁上仍可见大量孔径为10μm左右的小孔隙,类似人体松质骨样结构,这非常有利于细胞营养成分的储留及细胞的贴附与生长。
二:为表明本发明复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的孔隙大小,利用比重法原理测定了本发明的孔隙率,具体如下:
比重法原理:孔隙率是一材料中孔隙的总体积与整个材料的体积之间的比率;利用无水乙醇进入材料孔隙的体积占材料总体积的比率来表征材料的孔隙率。因此所测得的孔隙率为连通的孔洞与材料总体积的比率。该法基本能反应出材料孔隙情况,是表征材料孔隙率常用方法。
采用比重法测定材料孔隙率,每组5个样本,恒温条件下,向比重瓶内装入质量为m0的无水乙醇,将质量为ms的被测样品浸入乙醇中,使样品内孔隙充分浸满乙醇,然后再加满乙醇,称重为m1,将浸满乙醇的样品取出,剩余的乙醇和比重瓶的质量为m2,ρ为测定温度条件下的乙醇密度。
材料本身体积VS:VS=(m0-m1+mS)/ρ
材料孔隙体积VP:VP=(m1-m2-mS)/ρ
孔隙率ε:ε=(m1-m2-ms)/(m0-m2)
根据上述公式计算孔隙率,绘制出了不同比例复合材料孔隙率直方图,直方图显示本方法所制备的复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料孔隙率均大于60%,且随着骨基质明胶含量的增加而增大。
三:为表明本发明复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的生物力学性能,测定了不同骨基质明胶百分含量的复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料的抗压强度和弹性模量,具体如下:
将制备的复合材料修剪成直径为10mm,高度为5mm的规则圆柱体,每组5块,用RGT-20A微机控制万能试验机测定其抗压缩强度,加载速率为1mm/s,并计算弹性模量。具体结果见表1。
表1不同骨基质明胶百分含量复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料的
抗压强度和弹性模量
数据结果显示:复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的抗压强度和弹性模量均随复合材料中骨基质明胶含量的增加而逐渐降低,当骨基质明胶含量大于30%时,材料力学性能显著下降,可能是过多的加入骨基质明胶影响聚乳酸在超临界CO2状态下的溶胀成型。
四:为表明本发明复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料的细胞相容性,做了体外细胞相容性试验,具体如下:
参照中华人民共和国医疗器械生物学评价标准,将本发明制备的复合材料和聚乳酸材料按质量与浸提液0.1g/ml的比例,浸入不含血清的Dulbecco`s改良培养基/营养混合物培养基的封闭容器内,在37℃浸泡72小时后,取出材料,将浸提液离心,取上清液加入10%的胎牛血清备用;培养大鼠L6细胞至足够数量,0.25%胰酶消化,离心收集细胞,计数,稀释成1.5×105/ml细胞悬浮液,将细胞悬浮液接种于96孔板,Dulbecco`s改良培养基/营养混合物培养基作正常对照,无细胞孔作空白对照,200μl/孔,每个样品21孔,培养24h后,分别加入200μl浸提液继续培养,每2天换浸提液一次,分别于培养1、2、3、4、5、6、7d后,每孔加入30μl 2mg/ml的噻唑蓝溶液,继续培养4小时,吸出孔内培养液后,每孔加入150μl二甲基亚砜,微孔板振荡器上振荡10分钟,使结晶物溶解,酶标仪检测各孔光密度值(OD)(λ=570nm);绘制不同浸提液条件下细胞生长曲线,从生长曲线图可以看出:聚乳酸材料明显抑制了大鼠L6成肌细胞的增殖;随着骨基质明胶比例的增大,细胞相容性逐渐转好,达到40%时,基本与正常培养基组相同,可能是聚乳酸降解为乳酸引起培养基pH值下降,而骨基质明胶的加入延缓了聚乳酸的降解,减少了浸提液pH值的下降,有利于大鼠L6成肌细胞的增殖。
五:为表明本发明复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的骨诱导活性,体外将复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料与小鼠成骨前体细胞共培养,测定了钙结节、钙含量与碱性磷酸酶活性,试验,具体如下:
复苏小鼠成骨前体细胞(37℃、5%CO2、10%小牛血清、Dulbecco`s改良高糖培养基,适当传代后,悬浮稀释至2×106/ml,每孔20μl接种于含不同组别材料的24孔培养板中,细胞粘附后,分别加入1ml含10μmol/ml β-甘油磷酸及5μg/ml抗坏血酸的高糖培养基,每3天换液一次,每次换液量为培养液的2/3,培养2周;培养基组:Dulbecco`s改良高糖培养基对照组(不含任何材料);复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料组:每孔加入100μg粉碎的聚乳酸/骨基质明胶复合材料;聚乳酸组:每孔加入100μg粉碎的聚乳酸。每组设6孔。
钙化结节检测:采用茜素红S(alizarin red S)染色法检测小鼠成骨前体细胞MC3T3-E1细胞是否形成钙化结节,1g茜素红溶于100ml蒸馏水中,用氨水调pH值为6.36-6.40,无钙、镁磷酸缓冲夜(PBS(-))冲洗3遍收集细胞后的培养板,10%的福尔马林溶液(用PBS(-)溶解)固定1h后,蒸馏水冲洗5遍,茜素红溶液染色5min,倒置相差显微镜观察。数码相机拍摄每个培养孔图像,图像处理与分析软件测定被染色面积占培养孔面积百分比,即为钙化结节面积百分比。
钙含量及碱性磷酸酶活性测定:采用细胞超声裂解法检测细胞内钙含量及碱性磷酸酶活性,共培养2周后,用无钙、镁Hanks液清洗贴壁细胞2遍,胰酶消化收集细胞,继续用无钙、镁Hanks液清洗2遍细胞(1000rpm,2min),1ml 0.2%的乙基苯基聚乙二醇重新悬浮细胞,在冰浴中超声裂解2min,将细胞裂解液冻存于-20℃待钙含量及碱性磷酸酶活性测定。钙含量及碱性磷酸酶活性检测严格按照各试剂盒说明书进行。
茜素红S钙化结节染色
成骨是成骨细胞最重要的表型,钙化是成骨细胞最终分化的指标。茜素红S可与钙结合形成难溶性的紫色胶状物,在培养物中钙化区域被染成暗红色。染色后,复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料组出现较大面积的红染区域,聚乳酸组有较小面积的染色,而培养基组仅有散在的红点存在。倒置相差显微镜观察证实培养过程中观察到的透明晶体即为被染成暗红色的钙结晶。图像处理与分析软件所测钙化结节形成面积百分比见表1,经统计学分析复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料组、聚乳酸组、培养基组间均两两存在统计学差别。
碱性磷酸酶活性及钙含量检测结果:碱性磷酸酶是成骨细胞分化的特征性酶,其活性可作为小鼠成骨前体细胞MC3T3-E1细胞向成骨细胞分化程度的指示剂,钙化是成骨细胞分化的另一重要指标,钙含量检测结果可间接反应钙化程度。表2为碱性磷酸酶活性及钙含量检测结果,经统计学分析,复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料组、聚乳酸组和培养基组的碱性磷酸酶活性均有显著性差别,而钙含量仅在复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料组与聚乳酸组和培养基组间存在统计学差别。
表2不同组别碱性磷酸酶活性、钙含量及钙化结节面积百分比
总之,采用本发明方法制备的复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料材料具有良好的骨诱导活性,好于单纯聚乳酸材料,有可能作为一种有前景的骨植入材料及骨组织工程支架材料。
附图说明
图1是本发明复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的照片;
图2是本发明复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的扫描电镜图;
图3是不同骨基质明胶百分含量复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料孔隙率直方图;
图4是正常大鼠L6成肌细胞培养照片;
图5是不同比例复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的浸提液培养大鼠L6成肌细胞的生长曲线图。
具体实施方式
实施例1
本实施例复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的制备方法,包括以下步骤:
1)将同种骨组织在-176℃冷冻2个月,取出去除骨组织表面的软组织,清洗干净,粉碎成粒径为50μm的骨粉;
2)将骨粉依次在温度为0℃,体积比为1∶0.5的氯仿/甲醚溶液中浸泡12小时;温度为0℃,浓度为0.1mol\L的盐酸溶液中浸泡12小时;温度为0℃,浓度为1mol\L的氯化钙溶液中浸泡12小时;温度为0℃,浓度为0.1mol\L的乙二胺四乙酸溶液中浸泡1小时;温度为0℃,浓度为5mol\L的氯化锂溶液中浸泡12小时,再用水清洗浸泡过的骨粉至pH值为5,然后将清洗后的骨粉冷冻干燥至含水量为3%,制成骨基质明胶;
3)将骨基质明胶和分子量为5的万聚乳酸按照体积比为1∶9的比例混合均匀,再加入0.1倍的粒径为100μm的氯化钠混合均匀,装入模具内,将模具放入超临界二氧化碳反应釜中,密封,然后将二氧化碳压进反应釜内,反应釜内压力为15MPa,使反应釜内温度升至30℃,保持20分钟,然后以1MPa/min的速率放气,打开反应釜,取出,制得复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料;
4)将复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料在10℃的水中浸泡12小时;取出冷冻干燥至含水量为3%,然后按常规方法封装、在剂量为15kGy的钴-60γ射线辐照灭菌制成。
实施例2
本实施例复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的制备方法,包括以下步骤:
1)将异种骨组织在-120℃冷冻3.5个月,取出去除骨组织表面的软组织,清洗干净,粉碎成粒径为100μm的骨粉;
2)将骨粉依次在温度为25℃,体积比为1∶1的氯仿/甲醚溶液中浸泡48小时;温度为25℃,浓度为0.5mol\L的盐酸溶液中浸泡48小时;温度为25℃,浓度为3mol\L的氯化钙溶液中浸泡48小时;温度为25℃,浓度为0.5mol\L的乙二胺四乙酸溶液中浸泡8小时;温度为25℃,浓度为10mol\L的氯化锂溶液中浸泡48小时,再用水清洗浸泡过的骨粉至pH值为7,然后将清洗后的骨粉冷冻干燥至含水量为7%,制成骨基质明胶;
3)将骨基质明胶和分子量为30万的聚乳酸按照体积比为3∶7的比例混合均匀,再加入0.5倍的粒径为150μm的氯化钠混合均匀,装入模具内,将模具放入超临界二氧化碳反应釜中,密封,然后将二氧化碳压进反应釜,反应釜内压力为25MPa,使反应釜内温度升至35℃,保持40分钟,然后以5MPa/min的速率放气,打开反应釜,取出,制得复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料;
4)将复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料在25℃的水中浸泡72小时;取出冷冻干燥至含水量为7%,然后按常规方法封装、在剂量为18kGy的钴-60γ射线辐照灭菌制成。
实施例3
本实施例复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的制备方法,包括以下步骤:
1)将同种或异种骨组织在-18℃冷冻5个月,取出去除骨组织表面的软组织,清洗干净,粉碎成粒径为200μm的骨粉;
2)将骨粉依次在温度为40℃,体积比为1∶2的氯仿/甲醚溶液中浸泡72小时;温度为40℃,浓度为1mol\L的盐酸溶液中浸泡72小时;温度为40℃,浓度为5mol\L的氯化钙溶液中浸泡72小时;温度为40℃,浓度为1mol\L的乙二胺四乙酸溶液中浸泡12小时;温度为40℃,浓度为15mol\L的氯化锂溶液中浸泡72小时,再用水清洗浸泡过的骨粉至pH值为8,然后将清洗后的骨粉冷冻干燥至含水量为10%,制成骨基质明胶;
3)将骨基质明胶和分子量为50万的聚乳酸按照体积比为5∶5的比例混合均匀,再加入0.7倍的粒径为200μm的氯化钠混合均匀,装入模具内,将模具放入超临界二氧化碳反应釜中,密封,然后将二氧化碳压进反应釜,反应釜内压力为30MPa,使反应釜内温度升至37℃,保持60分钟,然后以10MPa/min的速率放气,打开反应釜,取出,制得复合型骨基质明胶/聚乳酸多孔生物活性材料;
4)将复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料在40℃的水中浸泡96小时;取出冷冻干燥至含水量为10%,然后按常规方法封装、在剂量为20kGy的钴-60γ射线辐照灭菌制成。
Claims (4)
1.一种复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的制备方法,其特征是包括以下步骤:
1)将同种或异种骨组织在-176~-18℃冷冻2~5个月,取出去除骨组织表面的软组织,清洗干净,粉碎成粒径为50~200μm的骨粉;
2)将骨粉依次在温度为0~40℃,体积比为1∶0.5~2的氯仿/甲醚溶液中浸泡12~72小时;温度为0~40℃,浓度为0.1~1mol\L的盐酸溶液中浸泡12~72小时;温度为0~40℃,浓度为1~5mol\L的氯化钙溶液中浸泡12~72小时;温度为0~40℃,浓度为0.1~1mol\L的乙二胺四乙酸溶液中浸泡1~12小时;温度为0~40℃,浓度为5~15mol\L的氯化锂溶液中浸泡12~72小时,再用水清洗浸泡过的骨粉至pH值为5~8,然后将清洗后的骨粉冷冻干燥至含水量为3~10%,制成骨基质明胶;
3)将骨基质明胶和聚乳酸按照体积比为1~5∶9~5的比例混合均匀,再加入0.1~0.7倍的造孔剂混合均匀,装入模具内,将模具放入超临界二氧化碳反应釜中,密封,然后将二氧化碳压进反应釜,反应釜内压力为15~30MPa,使反应釜内温度升至30~37℃,保持20~60分钟,然后以1~10MPa/min的速率放气,打开反应釜,取出,制得复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料;
4)将复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料在10~40℃的水中浸泡12~96小时;取出冷冻干燥至含水量为3~10%,然后按常规方法封装、钴-60γ射线辐照灭菌制成。
2.根据权利要求1所述的复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的制备方法,其特征是所述聚乳酸的分子量为5~50万。
3.根据权利要求1所述的复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的制备方法,其特征是所述造孔剂为粒径为100~200μm的氯化钠。
4.根据权利要求1所述的复合型骨基质明胶聚乳酸多孔生物活性材料的制备方法,其特征是所述钴-60γ射线辐照灭菌的剂量为15~20kGy。
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