CN102348683A - 含有4,6-二氯-1h-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐作为有效成分的视神经损伤的预防或治疗剂 - Google Patents

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CN102348683A CN2010800114341A CN201080011434A CN102348683A CN 102348683 A CN102348683 A CN 102348683A CN 2010800114341 A CN2010800114341 A CN 2010800114341A CN 201080011434 A CN201080011434 A CN 201080011434A CN 102348683 A CN102348683 A CN 102348683A
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Abstract

发现一种作为视神经损伤的预防或治疗剂、视网膜神经细胞死亡的抑制剂、或神经丝轻链的表达量恢复剂有用的化合物是很有兴趣的课题，特别是发现一种通过口服给药表现该药理效果的化合物是非常有兴趣的课题。4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐，当对NMDA诱发大鼠视网膜损伤模型进行口服给药时，显著地抑制了其视网膜神经细胞层中的细胞数的减少，另外，当对相同模型进行玻璃体内给药(眼局部给药)时，使视网膜中的神经丝轻链的表达量的减少得以恢复。因此，作为视神经损伤的预防或治疗剂、视网膜神经细胞死亡的抑制剂、或神经丝轻链的表达量恢复剂有用。

Description

含有4,6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐作为有效成分的视神经损伤的预防或治疗剂
技术领域
本发明涉及一种含有4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐中的至少一种作为有效成分的视神经损伤的预防或治疗剂、视网膜神经细胞死亡的抑制剂、或神经丝轻链的表达量恢复剂。
背景技术
视网膜是由内界膜、神经纤维层、神经节细胞层、内丛状层、内颗粒层、外丛状层、外颗粒层、外界膜、感光细胞层及视网膜色素上皮层10层构成的、厚度0.1～0.5mm的组织，其中存在视细胞、双极细胞、神经节细胞、水平细胞及无长突细胞等视网膜神经细胞。
视网膜神经细胞在将光刺激转换为电信号、向大脑传送的视觉信息的接收和传送中发挥重要的作用。
关于该传送机制，详细而言，为从眼睛进入的视觉信息被视细胞电信号化，经由水平细胞、双极细胞及/或无长突细胞后被传送到神经节细胞。然后，该电信号经由包括神经节细胞的轴突在内的视神经纤维束即视神经被传送至大脑。
另外，视神经由于各种原因受到损伤时，视神经的恒常性变得不能维持，妨碍视觉信息向大脑传送，产生失明、视野狭窄等视野损伤。
考虑损伤视神经的原因有很多种，但作为主要原因，可以举出1)眼压上升、2)视网膜血流循环障碍·视网膜缺血、3)兴奋性氨基酸上升等，考虑由于伴随着上述病理状况的谷氨酸信号级联的活化或视网膜神经节细胞的轴突损伤及基于它们的视网膜神经细胞的凋亡，视神经被损伤。
因此，考虑下述药物作为视神经损伤及伴随着视神经损伤的眼部疾病的预防或治疗剂是有用的，现在正在进行各种研究，所述药物是通过阻断谷氨酸信号级联的一部分、抑制视网膜神经细胞的凋亡、保护视网膜神经细胞的药物，即，谷氨酸神经毒性抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(以下也称作“NMDA”)受体阻断剂、一氧化氮合成抑制剂等。
例如，专利文献1中公开了含有作为β阻断剂之一的尼普洛尔作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂；专利文献2中公开了含有白介素-1受体拮抗蛋白作为有效成分的视神经节细胞保护剂；专利文献3中公开了含有布那唑嗪等α1受体阻断剂作为有效成分的视神经节细胞保护剂；专利文献4中公开了以含氟前列腺素F2α衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂；专利文献5中公开了以吲唑衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂。
另外，作为伴随着视神经损伤的代表性的眼部疾病，可以举出青光眼、青光眼性视野狭窄、青光眼性视神经萎缩、青光眼性视神经症、视网膜中心动脉阻塞症、视网膜分支动脉阻塞症、视网膜中心静脉阻塞症、视网膜分支静脉阻塞症、糖尿病性视网膜症、黄斑变性(萎缩型老年黄斑变性、渗出型老年黄斑变性等老年黄斑变性)、视网膜色素变性症、早产儿视网膜病变、视网膜脱落、视网膜色素上皮脱落、Leber氏病、缺血性视神经症等青光眼性疾病、视网膜疾病、缺血性损伤等。
另一方面，作为兴奋性氨基酸的拮抗剂，所述兴奋性氨基酸的拮抗剂作为阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等的治疗剂有用，专利文献1及专利文献2中记载了作为4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐之一的(E)-4，6-二氯-3-(3-氧代-3-(苯氨基)-1-丙烯基)-1H-吲哚-2-甲酸一钠盐(GV-150526A)。
另外，作为NMDA的拮抗剂，所述NMDA的拮抗剂作为阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等的治疗剂有用，专利文献3中记载了作为4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐之一的(E)-4，6-二氯-3-(3-氧代-3-(苯氨基)-1-丙烯基)-1H-吲哚-2-甲酸一钠盐(GV-196771A)。
进而，专利文献4中记载了4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐具有鞘氨醇-1-磷酸酯(以下也称作“S1P”)受体激动及/或拮抗活性，是作为青光眼、干眼症、血管新生、心脏血管疾病等治疗剂有用的吲哚衍生物。
但是，任何专利文献中对于4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐的视神经损伤的预防或治疗效果均没有明确且具体地记载。
专利文献1：日本特开平6-49027号公报
专利文献2：国际公开93/21153号说明书
专利文献3：国际公开95/10517号说明书
专利文献4：国际公开2007/112322号说明书
发明内容
发现作为视神经损伤的预防或治疗剂、视网膜神经细胞死亡的抑制剂、或神经丝轻链的表达量恢复剂有用的化合物、特别是发现通过口服给药或眼局部给药表现该药理效果的化合物是非常有兴趣的课题。
因此，本发明人等为了找到作为视神经损伤的预防或治疗剂、视网膜神经细胞死亡的抑制剂、或神经丝轻链的表达量恢复剂有用的化合物，研究了大量化合物对NMDA诱发大鼠视网膜损伤模型的效果。结果发现4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸衍生物或其盐具有下述作用，从而完成了本发明，
1.对NMDA诱发大鼠视网膜损伤模型进行口服给药时，抑制其视网膜神经细胞层中的细胞数的减少；
2.对NMDA诱发大鼠视网膜损伤模型进行玻璃体内给药时，使视网膜中的神经丝轻链(为视神经轴突的主要构成成分之一，是维持视神经轴突形态的重要成分)的表达量的减少得以恢复；
3.不具有及/或减轻美金刚等其他NMDA受体阻断剂中可见的体重增加抑制效果等副作用。
即，本发明涉及一种含有下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下也称作“本化合物”)中的至少一种作为有效成分的视神经损伤的预防或治疗剂，特别是涉及不具有及/或减轻体重增加抑制效果等副作用的预防或治疗剂。
Figure BPA00001431299100041
[式中，R1表示氢原子或低级烷基；
R2表示氢原子或低级烷基；
R1和R2也可以彼此连接形成氮杂环丙烷环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或氮杂环庚烷环(azepane ring)；
R3表示羧基或其酯或其酰胺。以下，相同。]
以下详细地说明本说明书中使用的用语的定义。
所谓“卤原子”，是指氟、氯、溴或碘原子。
所谓“低级烷基”，是指碳原子数1～8个、优选1～6个、特别优选1～4个的直链或支链烷基。作为具体例，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
所谓“卤代低级烷基”，是指被1个或多个(优选2或3个)卤原子取代的低级烷基。作为具体例，可以举出三氟甲基、二氟甲基等。
所谓“芳基”，是指从碳原子数6～14个的单环式芳香族烃或2环式或3环式的稠合多环式芳香族烃中除去1个氢原子所得的残基。作为具体例，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。
所谓“低级烷氧基”，是指羟基的氢原子被低级烷基取代所得的基团。作为具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
所谓“卤代低级烷氧基”，是指被1个或多个(优选2或3个)卤原子取代的低级烷氧基。作为具体例，可以举出三氟甲氧基、二氟甲氧基等。
所谓“可以具有取代基的低级烷基”，是指无取代的低级烷基及具有取代基的低级烷基。所谓具有取代基的低级烷基，是指被选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、芳基、低级烷氧基及卤代低级烷氧基中的1个或多个基团(优选2或3个)取代的低级烷基。
所谓“可以具有取代基的芳基”，是指无取代的芳基及具有取代基的芳基。所谓具有取代基的芳基，是指被选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基及卤代低级烷氧基中的1个或多个基团(优选2或3个)取代的芳基。
所谓“羧基的酯”，是指以下的通式(2)表示的基团。
Figure BPA00001431299100051
“式中，R4表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基。”
所谓“羧基的酰胺”，是指以下的通式(3)表示的基团。
Figure BPA00001431299100052
“式中，R5及R6相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基。”
本发明中所谓“多个”，可以彼此相同或不同，其个数优选2或3个的情况，特别优选2个的情况。
本化合物中所谓“盐”，只要是药物中允许的盐即可，没有特殊限制，可以举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1，2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴代甲烷、碘代甲烷等形成的季铵盐、与溴离子、氯离子、碘离子等卤离子形成的盐；与锂、钠、钾等碱金属形成的盐；与钙、镁等碱土金属形成的盐；与铁、锌等形成的金属盐；与氨形成的盐；与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亚氨基双(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨糖醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、普鲁卡因、N，N-双(苯甲基)-1，2-乙二胺等有机胺形成的盐等。
本化合物中存在几何异构体及/或光学异构体时，它们的异构体也包含在本化合物的范围内。
本化合物中存在质子互变异构性时，它们的互变异构体(酮式、烯醇式)也包含在本化合物的范围内。
本化合物中存在水合物及/或溶剂合物时，它们的水合物及/或溶剂合物也包含在本化合物的范围内。
本化合物中存在多晶型及多晶型组(多晶型系统)时，它们的多晶型体及多晶型组(多晶型系统)也包含在本化合物的范围内。此处，所谓多晶型组(多晶型系统)，是指根据它们的结晶的制造、结晶、保存等条件及状态(需要说明的是，本状态中也包括制剂化后的状态)，晶型发生各种变化时的各阶段中的晶型及其过程整体。
(a)作为本化合物的例子，可以举出下述通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为以下所示的基团的化合物或其盐。
Figure BPA00001431299100071
(a1)R1表示氢原子或低级烷基；及/或
(a2)R2表示氢原子或低级烷基；及/或
(a3)R1和R2可以彼此连接形成氮杂环丙烷环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或氮杂环庚烷环；及/或
(a4)R3表示羧基或其酯或其酰胺。
即，通式(1)表示的化合物或其盐中，由选自上述(1a)、(2a)、[或(3a)]及(4a)中的各组合组成的化合物或其盐。
(b)作为本化合物中的优选例，可以举出通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为以下所示的基团的化合物或其盐。
(1b)R1表示氢原子；及/或
(2b)R2表示氢原子；及/或
(3b)R1和R2可以彼此连接形成吡咯烷环；
(4b)R3表示羧基。
即，通式(1)表示的化合物或其盐中，由选自上述(1b)、(2b)[或(3b)]及(4b)各组合构成的化合物或其盐。
需要说明的是，满足上述(b)的条件和上述(a)的条件的组合的化合物或其盐也在本化合物的范围内。
作为本化合物中的优选的具体例，可以举出以下的化合物或其盐。
·(E)-4，6-二氯-3-(3-氧代-3-(苯氨基)-1-丙烯基)-1H-吲哚-2-甲酸(化合物A)、或
·(E)-4，6-二氯-3-((2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(化合物B)。
Figure BPA00001431299100081
作为本化合物中特别优选的具体例，可以举出以下的化合物的盐。
·(E)-4，6-二氯-3-(3-氧代-3-(苯氨基)-1-丙烯基)-1H-吲哚-2-甲酸一钠盐(化合物A’，GV-150526A)、或
·(E)-4，6-二氯-3-((2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸一钠盐(化合物B’，GV-196771A)。
Figure BPA00001431299100082
本发明是含有本化合物中的至少一种、优选本化合物的一种作为有效成分的视神经损伤的预防或治疗剂、视网膜神经细胞死亡的抑制剂、或神经丝轻链的表达量恢复剂。
本发明中所谓“视神经损伤”，是指视神经损伤及/或伴有视神经损伤的眼部疾病。
此处所谓“伴有视神经损伤的眼部疾病”，只要是伴有视神经损伤的眼部疾病即可，没有特殊限制，可以举出青光眼性疾病、视网膜疾病、缺血性损伤等，具体而言，可以举出青光眼、青光眼性视野狭窄、青光眼性视神经萎缩、青光眼性视神经症、视网膜中心动脉阻塞症、视网膜分支动脉阻塞症、视网膜中心静脉阻塞症、视网膜分支静脉阻塞症、糖尿病性视网膜症、黄斑变性(萎缩型老年黄斑变性、渗出型老年黄斑变性等老年黄斑变性)、视网膜色素变性症、早产儿视网膜病变、视网膜脱落、视网膜色素上皮脱落、Leber氏病、缺血性视神经症等。
本发明中所谓“青光眼性视神经损伤”，只要是由青光眼引起的视神经损伤即可，没有特殊限制，具体而言，是指青光眼及/或伴随着青光眼的眼部疾病，更具体而言，可以举出青光眼及青光眼性视野狭窄、青光眼性视神经萎缩、青光眼性视神经症等青光眼性眼部疾病。
本发明中所谓“视网膜神经细胞”，是指与向大脑传送视觉信号有关的神经细胞，具体而言，是指视细胞、水平细胞、双极细胞、视神经节细胞、无长突细胞等。
本发明中所谓“视网膜神经细胞死亡”，是指视网膜神经细胞的凋亡及/或坏死。
本发明中所谓“神经丝轻链的表达量恢复剂”，是指抑制视网膜中的神经丝轻链的表达量的减少及/或使其增加的药物。需要说明的是，所述神经丝轻链是视神经轴突的主要构成成分之一，是维持视神经轴突形态的重要成分。
本化合物可以口服，也可以非口服给药。作为给药方式，可以举出口服给药、眼局部给药(滴眼给药、结膜囊内给药、玻璃体内给药、结膜下给药、Tenon囊下给药等)、静脉内投与、经皮给药等，根据需要可以适当选择使用药物中允许的添加剂，制剂化为适于给药方式的剂型。
作为给药剂型，为口服剂时可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，作为非口服剂可以举出注射剂、滴眼剂、眼软膏、贴剂、凝胶、插入剂等。
例如，为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服剂时，可以根据需要适当选择使用下述添加剂进行制剂化，所述添加剂为：乳糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、无水磷酸氢钙、淀粉、蔗糖等赋形剂；羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crosspovidone)、淀粉、部分α化淀粉、低取代羟丙基纤维素等崩解剂；羟丙基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、淀粉、部分α化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等粘合剂；硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、水合二氧化硅、氢化油等润滑剂；精制白糖、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等包衣剂；柠檬酸、天冬甜素、抗坏血酸、薄荷醇等矫味剂等。
注射剂(水性、油性、混悬型)可以根据需要适当选择使用下述添加剂进行制剂化，所述添加剂为：氯化钠等等渗剂；大豆油、聚乙二醇等溶剂或增溶剂；磷酸钠等缓冲剂；聚山梨酸酯80等表面活性剂；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素等增稠剂等；苄醇等镇痛剂等，其pH只要在注射剂允许的范围内即可，没有特殊问题，优选pH在4～8的范围内。
滴眼剂(水性、油性、混悬型)可以根据需要适当选择使用下述添加剂进行制剂化，所述添加剂为：蓖麻油、甘油、乙醇、聚甘油与乙醇的醚化合物等溶剂或增溶剂；氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸盐、碳酸盐等缓冲剂；聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂，混悬型滴眼剂中，所述添加剂为：水溶性高分子等分散剂；氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸盐、碳酸盐等缓冲剂；聚山梨酸酯80、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等表面活性剂；柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等，其pH只要在眼科用滴眼剂允许的范围内即可，没有特殊问题，优选在pH4～8的范围内。
眼软膏可以使用白色凡士林、液体石蜡等常用的基剂进行制剂化。
插入剂可以使用羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸等生物降解性聚合物进行制剂化，根据需要，可以适当选择使用赋形剂、粘合剂、稳定剂、pH调节剂等。
眼内植入剂可以使用聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸·羟基乙酸共聚物、乳酸-己内酯共聚物、聚酐、聚原酸酯(polyorthoester)、聚己内酯(polyε-caprolacton)等生物降解性聚合物进行制剂化，根据需要，可以适当选择使用赋形剂、粘合剂、稳定剂、pH调节剂等。另外，也可以使用乙烯乙酸乙烯酯共聚物等生物非降解性聚合物进行制剂化，根据需要可以适当选择使用赋形剂、粘合剂、稳定剂等。
本化合物的给药量可以根据剂型、患者的症状、年龄、体重等适当选择。例如，口服给药时，可以每日分1～数次给与0.01～5000mg、优选0.1～2500mg、特别优选0.5～1000mg的本化合物。为注射剂时，可以每日分1～数次给与0.00001～2000mg、优选0.0001～1500mg、特别优选0.001～500mg的本化合物。为滴眼剂时，可以每日1～数次滴入0.00001～10％(w/v)、优选0.0001～5％(w/v)、特别优选0.001～1％的本化合物。为眼软膏剂时，可以涂布含有0.0001～2000mg本化合物的制剂。为插入剂或眼内植入剂时，可以插入或植入含有0.0001～2000mg本化合物的制剂。
在下述药理试验项中进行详细说明，在NMDA诱发大鼠视网膜损伤模型中的口服给药试验中，本化合物抑制其视网膜神经细胞层中的细胞数减少。另外，在相同模型中的玻璃体内给药试验中，本化合物使视网膜中神经丝轻链的表达量减少得以恢复。
由以上可知，本化合物作为视神经损伤的预防或治疗剂、视网膜神经细胞死亡的抑制剂、或神经丝轻链的表达量恢复剂有用，特别是作为青光眼性视神经损伤的预防或治疗剂、更具体而言作为青光眼、青光眼性视野狭窄、青光眼性视神经萎缩、青光眼性视神经症等青光眼性眼部疾病的预防或治疗剂有用，作为不具有及/或减轻美金刚等其他NMDA受体阻断剂中所见的体重增加抑制效果等副作用的预防或治疗剂有用。
具体实施方式
以下给出本发明的药理试验的结果及制剂例。需要说明的是，这些示例是为了更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
[药理试验]
实施例1
1.使用了NMDA诱发大鼠视网膜损伤模型的试验
(通过口服给与受试化合物对视网膜切片进行评价)
使用被通常用作视神经损伤模型的NMDA诱发大鼠视网膜损伤模型(Invest.Ophthalmpl.Vis.Sci.，2003：44：385-392)，评价本化合物的有用性(视网膜神经细胞死亡抑制效果)。
(NMDA诱发大鼠视网膜损伤模型的制备方法)
使3-4％(V/V)异氟烷气化，使大鼠[Slc：SD、雄性、约7周龄]以1～1.5L空气/分钟吸入气化所得的气体，进行全身导入麻醉，在2-3％(V/V)异氟烷的条件下保持麻醉。之后，将NMDA(Sigma制，[产品编号：M3262])溶解在磷酸缓冲液(以下也称作“PBS”)中，使其为2mmol/L，将5μL(以NMDA计为10nmol)所得的溶液给与玻璃体内。
(视网膜切片的制备·评价方法)
对于玻璃体内给与NMDA溶液3天后的大鼠，按照100mg/kg腹腔内给与戊巴比妥钠注射液，进行全身麻醉，摘除眼球。用25％(W/V)戊二醛∶10％(W/V)中性缓冲福尔马林＝1∶9的混合液对摘除后的眼球进行固定。用石蜡包埋固定后的眼球后，切成薄片制成视网膜切片(3μm厚)，用苏木精-曙红进行染色。将每1只眼的视网膜切片以45μm的间隔制成8个切片使其包括视神经乳头部。从上述8个切片中任意选择3个切片，对于选择的切片，拍摄以距离视神经乳头约1.25mm为中心左右700～900μm的视网膜照片，算出视网膜神经节细胞层中的细胞数(以下也称作“GCL细胞数”)(平均值)。由所得的GCL细胞数，根据公式1，以未处置组为100％，以玻璃体内给与10nmolNMDA+口服给与基剂的组为0％，在上述情况下算出各受试化合物的GCL细胞数减少抑制率(％)。需要说明的是，各组的例数为4只(7～8只眼)。
[公式1]
GCL细胞数减少抑制率(％)＝(NX-NO)/(NU-NO)×100
NU：未处置组的GCL细胞数
NO：玻璃体内给与10nmolNMDA+口服给与基剂的组的GCL细胞数
NX：玻璃体内给与10nmolNMDA+口服给与各受试化合物的组的GCL细胞数
(体重的评价方法)
从玻璃体内给与NMDA当日至眼球摘除日，每天1次进行各个体的体重测定。以各个体的玻璃体内给与NMDA当日的体重为基准，计算与眼球摘除日的体重的差值，算出各个体的体重增加量(平均值)。需要说明的是，各组的例数为4只。
(投与方法)
[玻璃体内给与NMDA+口服给与基剂的组]
玻璃体内给与溶解于PBS中的NMDA溶液5μL(以NMDA计为10nmol)。另外，以10mL/kg的给与液量在NMDA玻璃体内给与日开始至2天后的三天内每天2次反复口服给与0.5％(W/V)甲基纤维素水溶液。需要说明的是，在NMDA玻璃体内给与日，在玻璃体内给与NMDA约1小时前及1～2小时后，2次口服给与0.5％(W/V)甲基纤维素水溶液。
[玻璃体内给与NMDA+口服给与各受试化合物的组]
玻璃体内给与溶解于PBS中的NMDA溶液5μL(以NMDA计为10nmol)。另外，以10mL/kg的投与液量在从玻璃体内给与NMDA日开始至2天后的3天内每天2次以30mg/kg的用量反复口服给与混悬于0.5％(W/V)甲基纤维素溶液中的各受试化合物。需要说明的是，在NMDA玻璃体内给药日，在给与NMDA约1小时前及1～2小时后，以30mg/kg的用量2次口服给与混悬于0.5％(W/V)甲基纤维素溶液中的各受试化合物。
[玻璃体内给与NMDA+口服给与对照化合物的组]
使用美金刚作为对照化合物。玻璃体内给与溶解于PBS中的NMDA溶液5μL(以NMDA计为10nmol)。另外，以10mL/kg的投与液量在从玻璃体内给与NMDA日开始至2天后的3天内每天2次以30mg/kg的用量反复口服给与溶解于0.5％(W/V)甲基纤维素溶液中的美金刚。需要说明的是，在NMDA玻璃体内给药日，在给与NMDA约1小时前及1～2小时后，以30mg/kg的用量2次口服给与溶解于0.5％(W/V)甲基纤维素溶液中的美金刚。
(试验结果)
作为受试化合物的例子，表1给出使用化合物A’及化合物B’时的试验结果。由表1可知，化合物A’、化合物B’及作为对照化合物的美金刚抑制了在NMDA诱发大鼠视网膜损伤模型中产生的视网膜中的GCL细胞数的减少。
[表1]
表2给出体重增加量的试验结果。由表2可知，化合物A’及化合物B’显示出与未处置组基本相同的体重增加量，但美金刚与未处置组相比，抑制了体重增加量。
[表2]
Figure BPA00001431299100142
Figure BPA00001431299100151
(讨论)
由试验结果可知，包括化合物A’及化合物B’在内的本化合物在口服给与等全身暴露(systemic exposure)的给药方式中，未显示抑制体重增加的副作用，具有视神经损伤的预防或治疗效果及视网膜神经细胞死亡的抑制效果。特别具有青光眼性视神经损伤的预防或治疗效果。另一方面，美金刚具有同样的视神经损伤的预防或治疗效果及视网膜神经细胞死亡的抑制效果，但由于显示出抑制体重增加的副作用，所以暗示本化合物在上述抑制效果方面更加有用。
实施例2
2.使用了NMDA诱发大鼠视网膜损伤模型的试验
(受试化合物的玻璃体内给药后的定量的聚合酶链反应(以下也称作“PCR”)评价)
(定量的PCR的评价方法)
NMDA诱发大鼠视网膜损伤模型中，以作为视神经轴突的主要构成成分的、对于轴突的形态维持重要的神经丝轻链(以下也称作“NFL”)在视网膜组织中的表达量为指标，评价受试化合物的有效性。
(评价方法)
对玻璃体内给与NMDA 1日后的大鼠以100mg/kg腹腔内给与戊巴比妥钠注射液，全身麻醉后摘除眼球，分离视网膜。将分离的视网膜均化，使用QIAzol Lysis Reagent(QIAGEN制[产品编号：79306])及RNeasy 96Kit(250)(QIAGEN制[产品编号：74106])提取总RNA，使用PrimeScript(注册商标)RT reagent Kit(TAKARA制[产品编号：RR037B])合成cDNA。按照QuantiTect Multiplex PCRKit(1000)(QIAGEN制，[产品编号：204545])中附带的说明书，将QuantiTect Multiplex PCR Master Mix、合成的cDNA、NFL的引物·探针(Sigma制[ordermade])及甘油醛-3-磷酸脱氢酶(以下也称作“GAPDH”)的引物·探针(Applied Biosystems制，[产品编号：4352338E])混合，用定量的PCR装置(Applied Biosystems制[产品编号：7500-03])实施PCR反应，测定NFL及GAPDH的表达量。
由所得的NFL及GAPDH的表达量，根据公式2，通过用作为管家基因的GAPDH的表达量修正NFL的表达量，算出相对的NFL表达量。之后，根据公式3，以未处置组作为100％、以进行了玻璃体内给与10nmol NMDA的组为0％，在上述情况下算出受试化合物对由NMDA引起的NFL减少的NFL恢复率(％)。需要说明的是，各组的例数为1只(2只眼)。
需要说明的是，本发明中使用的NFL的引物·探针序列如下所示。
[表3]
  名称   碱基序列
  NFL引物1   ACAAGCAGAATGCAGACATCA
  NFL引物2   GGAGGTCCTGGTACTCCTTC
  NFL探针   CCATCTCGCTCTTCGTGCTTCGC
[公式2]
相对的NFL表达量＝(NFL表达量/GAPDH表达量)
[公式3]
NFL恢复率(％)＝(EX-EO)/(Ep-EO)×100
Ep：未处置组的相对的NFL表达量
EO：进行了玻璃体内给与10nmol NMDA的组的相对的NFL表达量
EX：在10nmolNMDA中混合各化合物，进行了玻璃体内给与的组的相对的NFL表达量
(给与方法)
[玻璃体内给与NMDA的组]
玻璃体内给与NMDA溶液5μL(以NMDA计为10nmol)，所述NMDA溶液是溶解于含有30％(V/V)DMSO的精制水中的NMDA溶液。
[玻璃体内给与各化合物的组]
玻璃体内给与NMDA和受试化合物的混合溶液5μL(以NMDA计为10nmol，以受试化合物计为15nmol)，所述混合溶液是溶解于含有30％(V/V)DMSO的精制水中的NMDA和受试化合物的混合溶液。
(结果)
作为受试化合物的例子，表4给出使用了化合物A’及化合物B’时的试验结果。由表4可知，化合物A’及化合物B’使NMDA诱发大鼠视网膜损伤模型中产生的NFL的表达量减少得以恢复。另一方面，同一用量的美金刚也使NFL表达量的减少得以恢复，但其强度与化合物A’及化合物B’相比明显弱。
[表4]
Figure BPA00001431299100171
(讨论)
由试验结果可知，包括化合物A’及化合物B’在内的本化合物即使在局部给药的方式中也具有视神经损伤的预防或治疗效果，另外，也具有NFL的表达量的恢复效果。另一方面，美金刚具有视神经损伤的预防或治疗效果及视网膜神经细胞死亡的抑制效果，但以同一用量进行局部给药时，其效果明显弱于化合物A’或化合物B’的效果，因此暗示就化合物本身具有的潜力而言，本化合物更强。
[制剂例]
以下给出本化合物的代表的制剂例。
实施例3
1)片剂(150mg中)
Figure BPA00001431299100172
Figure BPA00001431299100181
使用3mg包衣剂(例如，羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、滑石、氧化钛、有机硅树脂等包衣剂)对上述处方的片剂进行包衣，可以得到作为目标的片剂。另外，通过适当改变本化合物及添加物的种类及/或量，也可以得到期望的片剂。
实施例4
2)胶囊剂(150mg中)
通过适当改变本发明化合物及添加剂的种类及/或量，可以得到期望的胶囊剂。
实施例5
3)水溶性滴眼液(100ml中)
Figure BPA00001431299100183
通过适当改变本化合物及添加物的种类及/或量，可以得到期望的水性滴眼剂。
实施例6
4)油性滴眼液(100ml中)
本化合物                    100mg
蓖麻油                      适量
通过适当改变本化合物及添加物的种类及/或量，可以得到期望的油性滴眼液。
实施例7
5)混悬型滴眼液(100ml中)
Figure BPA00001431299100191
通过适当改变本化合物及添加物的种类及/或量，可以得到期望的混悬型滴眼剂。
实施例8
6)水性注射剂(100ml中)
Figure BPA00001431299100192
通过适当改变本化合物及添加物的种类及/或量，可以得到期望的水性注射剂。
实施例9
7)油性注射剂(100ml中)
本化合物                  100mg
大豆油                    适量
通过适当改变本化合物及添加物的种类及/或量，可以得到期望的油性注射剂。
实施例10
8)混悬型注射剂(100ml中)
Figure BPA00001431299100201
通过适当改变本化合物及添加物的种类及/或量，可以得到期望的混悬型注射剂。
产业上的可利用性
本化合物作为视神经损伤的预防或治疗剂、视网膜神经细胞死亡的抑制剂、或神经丝轻链的表达量恢复剂有用，特别是作为青光眼性视神经损伤的预防或治疗剂、更具体而言作为青光眼、青光眼性视野狭窄、青光眼性视神经萎缩、青光眼性视神经症等青光眼性眼部疾病的预防或治疗剂有用。

Claims (26)

1.一种视神经损伤的预防或治疗剂，含有下述通式(1)表示的化合物或其盐中的至少一种作为有效成分，
Figure FPA00001431299000011
式中，R1表示氢原子或低级烷基；
R2表示氢原子或低级烷基；
R1和R2可以彼此连接形成氮杂环丙烷环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或氮杂环庚烷环；
R3表示羧基或其酯或其酰胺。
2.如权利要求1所述的预防或治疗剂，其中，通式(1)中，
R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
R1和R2可以彼此连接形成吡咯烷环；
R3表示羧基。
3.如权利要求2所述的预防或治疗剂，其中，通式(1)表示的化合物为：
·(E)-4，6-二氯-3-(3-氧代-3-(苯氨基)-1-丙烯基)-1H-吲哚-2-甲酸、或
·(E)-4，6-二氯-3-((2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸。
4.一种视神经损伤的预防或治疗剂，含有(E)-4，6-二氯-3-(3-氧代-3-(苯氨基)-1-丙烯基)-1H-吲哚-2-甲酸一钠盐(GV-150526A)作为有效成分。
5.一种视神经损伤的预防或治疗剂，含有(E)-4，6-二氯-3-((2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸一钠盐(GV-196771A)作为有效成分。
6.如权利要求1～5中任一项所述的预防或治疗剂，其中，所述视神经损伤为青光眼性视神经损伤。
7.如权利要求6所述的预防或治疗剂，其中，所述青光眼性视神经损伤为青光眼、青光眼性视野狭窄、青光眼性视神经萎缩或青光眼性视神经症。
8.如权利要求1～5中任一项所述的预防或治疗剂，其中，所述视神经损伤为视网膜神经节细胞的轴突流损伤。
9.一种视网膜神经细胞死亡的抑制剂，含有权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种作为有效成分。
10.如权利要求9所述的抑制剂，其中，所述视网膜神经细胞为视网膜神经节细胞。
11.一种神经丝轻链的表达量恢复剂，含有权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种作为有效成分。
12.如权利要求1～7中任一项所述的预防或治疗剂，其特征在于，通过口服给药发挥药效。
13.如权利要求1～7中任一项所述的预防或治疗剂，其特征在于，通过眼局部给药发挥药效。
14.一种视神经损伤的预防或治疗方法，包括向患者给与药理学上有效量的下述通式(1)表示的化合物或其盐中的至少一种，
Figure FPA00001431299000021
式中，R1表示氢原子或低级烷基；
R2表示氢原子或低级烷基；
R1和R2可以彼此连接形成氮杂环丙烷环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或氮杂环庚烷环；
R3表示羧基或其酯或其酰胺。
15.如权利要求14所述的预防或治疗方法，其中，通式(1)中，
R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
R1和R2可以彼此连接形成吡咯烷环；
R3表示羧基。
16.如权利要求14所述的预防或治疗方法，其中，通式(1)表示的化合物为：
·(E)-4，6-二氯-3-(3-氧代-3-(苯氨基)-1-丙烯基)-1H-吲哚-2-甲酸、或
·(E)-4，6-二氯-3-((2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸。
17.一种视神经损伤的预防或治疗方法，包括向患者给与药理学上有效量的(E)-4，6-二氯-3-(3-氧代-3-(苯氨基)-1-丙烯基)-1H-吲哚-2-甲酸一钠盐(GV-150526A)。
18.一种视神经损伤的预防或治疗方法，包括向患者给与药理学上有效量的(E)-4，6-二氯-3-((2-氧代-1-苯基-3-吡咯烷亚基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸一钠盐(GV-196771A)。
19.如权利要求14～18中任一项所述的预防或治疗方法，其中，所述视神经损伤为青光眼性视神经损伤。
20.如权利要求19所述的预防或治疗方法，其中，所述青光眼性视神经损伤为青光眼、青光眼性视野狭窄、青光眼性视神经萎缩或青光眼性视神经症。
21.如权利要求14～18中任一项所述的预防或治疗剂，其中，所述视神经损伤为视网膜神经节细胞的轴突流损伤。
22.一种视网膜神经细胞死亡的抑制方法，包括向患者给与药理学上有效量的下述通式(1)表示的化合物或其盐中的至少一种，
Figure FPA00001431299000041
式中，R1表示氢原子或低级烷基；
R2表示氢原子或低级烷基；
R1和R2可以彼此连接形成氮杂环丙烷环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或氮杂环庚烷环；
R3表示羧基或其酯或其酰胺。
23.如权利要求22所述的抑制剂，其中，所述视网膜神经细胞为视网膜神经节细胞。
24.一种神经丝轻链的表达量恢复方法，包括向患者给与药理学上有效量的下述通式(1)表示的化合物或其盐中的至少一种，
Figure FPA00001431299000042
式中，R1表示氢原子或低级烷基；
R2表示氢原子或低级烷基；
R1和R2可以彼此连接形成氮杂环丙烷环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或氮杂环庚烷环；
R3表示羧基或其酯或其酰胺。
25.如权利要求14、22及24中任一项所述的预防或治疗剂，其中，所述给与为口服给与。
26.如权利要求14、22及24中任一项所述的预防或治疗剂，其中，所述给与为眼局部给与。
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