TW201625255A - 後眼部疾病之預防或治療劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種後眼部疾病之預防或治療劑，其含有式(1)： □所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽(以下，亦稱為「本化合物」)作為有效成分。

Description

後眼部疾病之預防或治療劑
本發明係關於一種後眼部疾病之預防或治療劑，其含有3-胺基-2-側氧基吡咯啶衍生物，尤其式(1)：
所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽(以下，亦稱為「本化合物」)作為有效成分。
後眼部疾病一般意指玻璃體、視網膜、脈絡膜、鞏膜或視神經之疾病，此等疾病與新生血管表現密切相關。亦即，已知老年性黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎等之後眼部疾病中，新生血管表現之亢進為病態形成及病態進行之主要原因，抑制血管新生有效於此等疾病之治療(非專利文獻1、非專利文獻2)。
另一方面，記載式(1b)：
所示之化合物具有CCR-2及CCR-5受體抑制活性，顯示該化合物有效於發炎性疾病、過敏性疾病、自體免疫疾病、癌及/或循環器疾病之治療(專利文獻1)。
然而，並無關於3-胺基-2-側氧基吡咯啶衍生物，尤其是式(1)：
所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽(本化合物)對後眼部疾病之預防或治療效果的檢討報告。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開2011/046916號小冊子
[非專利文獻]
[非專利文獻1]日眼會誌，103，923-947(1999)
[非專利文獻2]新圖說臨床眼科講座第5巻「視網膜玻璃體疾病」，P.184-189、232-237(2000)
[發明之概要]
本發明之課題，為提供一種含有3-胺基-2-側氧基吡咯啶衍生物作為有效成分的後眼部疾病之預防或治療劑。
本發明人等為探索含有3-胺基-2-側氧基吡咯啶衍生物作為有效成分的後眼部疾病之預防或治療劑而進行專心研究時，發現式(1)：
所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽，在被稱為視網膜、脈絡膜之後眼部組織中，具有優良的血管新生抑制作用及血管通透性亢進抑制作用，並發現本化合物對後眼部疾病具有優良之預防或治療效果，於是完成本發明。
亦即，本發明係關於以下事項。
本發明為一種後眼部疾病之預防或治療劑，其含有式(1)：
[式(1)中， R1及R2為相同或相異，表示氫原子、低級烷基、或經鹵素原子取代之低級烷基；R3表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、或經鹵素原子取代之低級烷基；R4表示氫原子、低級烷基、或經鹵素原子取代之低級烷基；R5表示無取代或經R6取代之含氮二環式芳香環基；R6表示鹵素原子、低級烷基、或經鹵素原子取代之低級烷基]所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。
又，本發明之其他態樣，為一種後眼部疾病之預防或治療劑，其含有上述式(1)中各代號如下述的化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽作為有效成分，R1及R2為相同或相異，表示氫原子或低級烷基；R3表示氫原子或低級烷基；R4表示氫原子或低級烷基；R5表示式(2a)、(2b)或(2c)： R6表示經低級烷基或經鹵素取代之低級烷基，其中，式(2a)、(2b)或(2c)中之．表示與R5所鍵結之氮原子的鍵結點。
又，本發明之其他態樣為一種後眼部疾病之預防或治療劑，其含有上述式(1)所示之化合物為式(1’)：
所示的化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽，作為有效成分。
又，本發明之其他態樣為一種後眼部疾病之預防或治療劑，其含有上述式(1)或式(1’)中，各代號如下述的化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽作為有效成分，R1表示氫原子；R2表示三級丁基；R3表示甲基；R4表示氫原子；R5表示式(2b)： R6表示三級丁基，其中，式(2b)中之．表示與R5所鍵結之氮原子的鍵結點。
又，本發明之其他態樣為一種預防或治療劑 ，其為以上述式(1)所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽作為有效成分的後眼部疾病之預防或治療劑，其中後眼部疾病係玻璃體、視網膜、脈絡膜、鞏膜或視神經的疾病。
又，本發明之其他態樣，為一種預防或治療劑，其係含有上述式(1)所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽作為有效成分的後眼部疾病之預防或治療劑，其中後眼部疾病為選自包含老年性黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、色素性視網膜炎、增殖性玻璃體視網膜病變、視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、萊伯氏病(Leber’s disease)、早產兒視網膜病變、視網膜剝離、視網膜色素表皮層剝離、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、中心性滲出性脈絡膜視網膜病變、息肉狀脈絡膜血管病變、多灶性脈絡膜炎、新生血管性黃斑部病變、視網膜動脈瘤、視網膜血管瘤樣增殖、起因於此等疾病之視神經障礙、起因於綠內障之視神經障礙及缺血性視神經障礙之群組中的至少1種。
又，本發明之其他態樣為一種預防或治療劑，其係含有上述式(1)所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽作為有效成分的後眼部疾病之預防或治療劑，其中後眼部疾病為選自包含老年性黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞及葡萄膜炎之群組中的至少1種。
又，本發明之其他態樣為一種脈絡膜血管新生抑制劑，其含有上述式(1)所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。
又，本發明之其他態樣為一種預防或治療劑、或抑制劑，其係含有上述式(1)所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽作為有效成分的後眼部疾病之預防或治療劑，其投與形式為點眼投與、玻璃體內投與、結膜下投與、結膜囊內投與、特氏囊(Tenon capsule)下投與或經口投與。
又，本發明之其他態樣為一種預防或治療劑、或抑制劑，其係含有上述式(1)所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽作為有效成分的後眼部疾病之預防或治療劑，其劑型為點眼劑、眼用軟膏、插入劑、貼布劑、注射劑、錠劑、細粒劑或膠囊劑。
再者，本發明亦係關於以下事項。
本發明之其他態樣為用於後眼部疾病之預防或治療之用途的上述式(1)所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽。
本發明之其他態樣為上述式(1)所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽之用途，其用於後眼部疾病之預防或治療用醫藥之製造。
本發明之其他態樣為用於後眼部疾病之預防 或治療的醫藥組成物，其含有治療有效量之上述式(1)所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽及添加劑。
本發明之其他態樣為一種方法，其係用於後眼部疾病之預防或治療的方法，其包含投與上述式(1)所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽的有效量。
若依照本發明，可提供一種後眼部疾病之預防或治療劑，其含有上述式(1)所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。
[實施發明之形態]
以下，針對本發明詳細說明。
「鹵素原子」表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「低級烷基」表示碳原子數為1~8個之直鏈或分枝之烷基，其中以碳原子數為1~6個之直鏈或分枝之烷基為較佳。就具體例而言，可列舉：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基等。
「經鹵素原子取代之低級烷基」表示經1或複 數個(例如，2或3個)鹵素原子取代之低級烷基，其中以經3個鹵素原子取代之低級烷基為較佳。就具體例而言，可列舉三氟甲基等。再者，在存在複數個鹵素原子之情況，此等之鹵素原子可相同或相異。
「含氮二環式芳香環基」表示環原子之至少1個為氮原子的二環式芳香環，其中以例如環原子為8、9或10個，且含有1、2、3或4個氮原子作為環原子之芳香環為較佳。就具體例而言，可列舉：喹啉基、異喹啉基、啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基、喹唑啉、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、吡唑并[1,5-a][1,3,5]三、嘧啶并[5,4-d]嘧啶等。
本發明之後眼部疾病之預防或治療劑所含的化合物，可依照有機合成化學之領域中通常之方法製造。例如，可依據國際公開2011/046916號小冊子等所記載的方法製造。又，該化合物之幾何異構物(順式-反式異構物)、光學異構物(鏡像異構物、非鏡像異構物)或互變異構物，亦可藉由管柱層析、HPLC等之通常方法進行單離、精製。
本發明之後眼部疾病之預防或治療劑所含的化合物為式(1)：
所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或 其藥學上可容許之鹽。
在上述式(1)所示之化合物中存在幾何異構物(順式-反式異構物)、光學異構物(鏡像異構物、非鏡像異構物)或互變異構物的情況，此等亦包含於該式(1)所示之化合物的範圍內。又，該式(1)所示之化合物可為選自其幾何異構物(順式-反式異構物)、光學異構物(鏡像異構物、非鏡像異構物)及互變異構物之群組中的1或2種以上之異構物的混合物。
上述式(1)中，R1及R2為相同或相異，表示氫原子、低級烷基、或經鹵素原子取代之低級烷基。
上述式(1)中，R3表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、或經鹵素原子取代之低級烷基。
上述式(1)中，R4表示氫原子、低級烷基、或經鹵素原子取代之低級烷基。
上述式(1)中，R5表示無取代或經R6取代之含氮二環式芳香環基。
上述式(1)中，R6表示鹵素原子、低級烷基、或經鹵素原子取代之低級烷基。
各取代基之較佳例如以下所示。
上述式(1)中，R1及R2較佳係相同或相異，為氫原子或低級烷基，更佳為R1為氫原子，R2為低級烷基，特佳為R1為氫原子，R2為三級丁基。
上述式(1)中，R3較佳為低級烷基，特佳為甲基。
上述式(1)中，R4較佳為氫原子。
上述式(1)中，R5較佳為式(2a)、(2b)或(2c)： 特佳為式(2b)：
其中，式(2a)、(2b)或(2c)中之．表示與R5所鍵結之氮原子的鍵結點。
R6較佳為低級烷基或經鹵素原子取代之低級烷基，更佳為三級丁基或三氟甲基，最佳為三級丁基。
上述式(1)較佳為式(1’)：
就上述式(1)或式(1’)所示之化合物的具體例而言，可列舉式(1a)：
所示之N-((1R,2S,5R)-2-((S)-3-((6-(三級丁基)嘧啶基[5,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-5-(三級丁基胺基)環己基)乙醯胺(以下，亦稱為「化合物1a」) 、其鏡像異構物及非鏡像異構物、及此等之混合物(例如，消旋混合物、非鏡像混合物等)。
就上述式(1)或式(1’)所示之化合物之具體例而言，可列舉式(1b)：
所示之N-((1R,2S,5R)-5-(三級丁基胺基)-2-((S)-3-(7-三級丁基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)環己基)乙醯胺(以下，亦稱為「化合物1b」)、其鏡像異構物及非鏡像異構物、及此等之混合物(例如，消旋混合物、非鏡像混合物等)。
就上述式(1)或式(1’)所示之化合物之具體例而言，可列舉式(1c)：
所示之N-((1R,2S,5R)-5-(三級丁基胺基)-2-((S)-2-側氧基-3-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-基)環己基)乙醯胺(以下，亦稱為「化合物1c」)、其鏡像異構物及非鏡像異構物、及此等之混合物(例如，消旋混合物、非鏡像混合物等)。
上述式(1)、(1’)、(1a)、(1b)或(1c)所示之化合物之「藥學上可容許之鹽」，可列舉如：與無機酸之 鹽或與有機酸之鹽。就無機酸而言，可列舉如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等。就有機酸而言，可列舉如：乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡萄庚酸、葡糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、帕莫酸(pamoic acid)、多半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺酸基水楊酸等。
上述式(1)、(1’)、(1a)、(1b)或(1c)所示之化合物亦可採取水合物或溶劑合物之形式。
在上述式(1)、(1’)、(1a)、(1b)或(1c)所示之化合物中有結晶多形及結晶多形群(結晶多形系統)存在的情況，此等結晶多形體及結晶多形群(結晶多形系統)亦包含於本化合物之範圍內。其中，結晶多形群(結晶多形系統)意指隨著此等結晶之製造、晶析、保存等之條件及狀態(再者，在本狀態中亦包含製劑化之狀態)而結晶形發生各種變化之情況下，於各階段中之結晶形及其全部過程。
在本發明中，後眼部疾病意指玻璃體、視網膜、脈絡膜、鞏膜或視神經的疾病。就後眼部疾病而言，以選自包含老年性黃斑部病變(滲出型老年性黃斑部病變、萎縮型老年性黃斑部病變、初期老年性黃斑部病變)、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、色素性視網膜炎、增殖性玻璃體視網膜病變、視網膜動脈阻塞、 視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、勒伯爾(Leber)氏病、早產兒視網膜病變、視網膜剝離、視網膜色素表皮層剝離、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、中心性滲出性脈絡膜視網膜病變、息肉狀脈絡膜血管病變、多灶性脈絡膜炎、新生血管性黃斑部病變、視網膜動脈瘤、視網膜血管瘤樣增殖、起因於此等疾病之視神經障礙、起因於綠內障之視神經障礙及缺血性視神經障礙之群組的至少1種為較佳，以選自包含老年性黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞及葡萄膜炎之群組中的至少1種為特佳。
本化合物在使用於後眼部疾病之治療之情況，可以經口方式或非經口方式投與至患者，就投與形式而言，可列舉：經口投與、對眼之局部投與(點眼投與、結膜囊內投與、玻璃體內投與、結膜下投與、特氏囊下投與等)、靜脈內投與、經皮投與等。就將本化合物對眼局部投與時所用之較佳劑型而言，可使用點眼劑或眼用軟膏劑，或注射劑，尤其可使用結膜下投與劑、特氏囊投與劑或玻璃體內投與劑。含有本化合物作為有效成分之製劑，可視需要與藥學上可容許之添加劑一起製劑化成為適合投與的劑型。就適合經口投與之劑型而言，可列舉如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等，就適合非經口投與之劑型而言，可列舉如：注射劑、點眼劑、眼用軟膏、貼布劑、凝膠、插入劑等。此等可使用該領域中泛用之通常技術而調製。再者，為更有效地產生本發明之治療效果的持續作用，亦可作成眼內植入用製劑或微 球等之經DDS化的製劑。
例如，錠劑可適宜選擇並使用賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、被覆劑、矯味劑等而調製。就賦形劑而言，可列舉如：乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、無水磷酸氫鈣、澱粉、蔗糖等。崩解劑而言，可列舉如：羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、澱粉、部分α化澱粉、低取代度羥丙基纖維素等。就黏合劑而言，可列舉如：羥丙基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、澱粉、部分α化澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。就潤滑劑而言，可列舉如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、含水二氧化矽、硬化油等。就被覆劑而言，可列舉例如精製白糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。就矯味劑而言，可列舉如檸檬酸、阿斯巴甜、抗壞血酸、薄荷醇等。
例如，注射劑可視需要選擇並使用等張劑(isotonicity agent)、緩衝化劑、界面活性劑、增黏劑等而調製。就等張劑而言，可列舉如氯化鈉等。就緩衝化劑而言，可列舉如磷酸鈉等。就界面活性劑而言，可列舉如聚氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯等。就增黏劑而言，可列舉如甲基纖維素等。
例如，點眼劑，視需要可選用等張劑、緩衝化劑、界面活性劑、安定化劑、防腐劑等來進行調製，pH雖只要在眼科製劑可容許之範圍內即可，不過通常以在4~8之範圍內為較佳。就等張劑而言，可列舉如：氯 化鈉、濃甘油等。就緩衝化劑而言，可列舉如：磷酸鈉、乙酸鈉等。就界面活性劑而言，可列舉如：聚氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸40(Polyoxyl stearate 40)、聚氧伸乙基硬化蓖麻油等。就安定化劑而言，可列舉如：檸檬酸鈉、乙底酸鈉等。就防腐劑而言，可列舉如：氯化卞二甲烴銨(benzalkonium chloride)、對羥苯甲酸酯(paraben)等。
例如，眼用軟膏可使用白色凡士林、流動石蠟等泛用基劑而調製。
例如，插入劑可藉由將生物體分解性聚合物，例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸等之生物體分解性聚合物與本化合物一起粉碎混合，將其粉末壓縮成形而調製，視需要可使用賦形劑、黏合劑、安定化劑、pH調整劑。
例如，眼內植入用製劑可使用生物體分解性聚合物，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸．乙醇酸共聚物、羥丙基纖維素等之生物體分解性聚合物而調製。
本化合物之投與量可依照劑型、欲投與之患者之症狀的輕重、年齡、體重、眼球體積、醫師之判斷等而適宜變更，不過在經口投與之情況，一般而言，對於成人，每1日可將0.01~10000mg，較佳為0.1~5000mg，更佳為0.5~2500mg，1次或分成數次投與；在注射劑之情況，一般而言，對於成人，可將0.0001~2000mg 1次或分成數次投與。又，在為點眼劑或插入劑之情況，可將有效成分濃度為0.000001~10%(w/v)，較佳為0.000 01~1%(w/v)，更佳為0.0001~0.1%(w/v)者以1日1次或分成數次投與。再者，在為貼布劑之情況，對於成人，可貼布含有0.0001~2000mg之貼布劑；在為眼內植入用製劑之情況，對於成人，可將含有0.0001~2000mg之眼內植入用製劑植入眼內。
[實施例]
以下，展示藥理試驗之結果及製劑例，不過此等實施例係用於使本發明更易理解，而非限定本發明之範圍。
[藥理試驗1]
使用雷射誘發大鼠脈絡膜血管新生模式(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,40(2),459-466(1999))，評價本化合物之有用性。
(氪雷射誘發大鼠脈絡膜血管新生模式動物之製作方法)
將5%(W/V)鹽酸氯胺酮注射液及2%鹽酸甲苯噻(Xylazine hydrochloride)注射液之混合液(7：1)以1mL/kg之量經由肌肉內投與至大鼠，並進行全身麻醉，用0.5%(W/V)托品醯胺(tropicamide)-0.5%鹽酸苯腎上腺素(phenylephrine hydrochloride)點眼液進行點眼並使其散瞳後，藉由氪雷射光凝固裝置進行光凝固。光凝固係在眼底後部分，避開粗的視網膜血管，將焦點對準視網膜深層，以每1眼8處分散狀地實施(凝固條件：光點尺寸100μm，輸出100mW，凝固時間0.1秒鐘)。光凝固後，進行眼底攝影，確認雷射照射部位。
(試驗化合物)
在本藥理試驗中，就本化合物而言，係使用依據國際公開2011/046916號小冊子所記載之合成方法合成的上述化合物1b。
(藥物投與方法)
將化合物1b以成為20mg/mL之方式混合於1%(W/V)甲基纖維素液(使甲基纖維素溶解於精製水中而調製)中，將含有化合物1b之投與液以100mg/kg之用量，在自光凝固手術日起之包含手術日的7日中，以1日2次進行經口投與。再者，基劑投與組係將1%(W/V)甲基纖維素液以同樣方式投與。
(評價方法)
在光凝固後第7日，將5%(W/V)鹽酸氯胺酮注射液及2%鹽酸甲苯噻注射液之混合液(7：1)以1mL/kg之量肌內投與至大鼠，進行全身麻醉，使用0.5%(W/V)托品醯胺-0.5%鹽酸苯腎上腺素點眼液進行點眼使其散瞳後，將0.1mL之10%螢光素溶液從陰莖靜脈注入，進行螢光眼底造影。藉由螢光眼底造影，將未出現螢光漏出之光點判斷為陰性(無血管新生)，將出現螢光漏出之光點判斷為陽性。又，出現些許螢光漏出之光凝固部位，當其存在2處時，判定為陽性(有血管新生)。然後，依照式1，從相對於雷射照射8處的光點之陽性光點數算出脈絡膜血管新生發生率(%)，並依照式2算出評價藥物之抑制率(%)。將化合物1b之結果表示於表1。再者，各投與組之例數為7或8。
[式1]：脈絡膜血管新生發生率(%)=(陽性光點數/全光凝固部位數)×100
[式2]：抑制率(%)={(A0-AX)/A0}×100
A0：基劑投與組之脈絡膜血管新生發生率
AX：藥物投與組之脈絡膜血管新生發生率
如表1所明示，化合物1b在雷射誘發大鼠脈絡膜血管新生模式動物中，可抑制脈絡膜血管新生。從以上之結果，顯示本化合物對後眼部疾病具有優良之預防或治療效果。
[製劑例]
列舉製劑例以更具體地說明本發明之藥劑，然而本發明並非只限於此等製劑例。
處方例1 點眼劑
100mL中
滅菌精製水 適量
在滅菌精製水中添加本化合物及其以外之上述成分，將此等充分地混合，調製成點眼液。藉由改變本化合物之添加量，可調製濃度為0.05%(w/v)~1%(w/v)之點眼劑。
處方例2 眼用軟膏
100g中
在均勻地熔融之白色凡士林及流動石蠟中，添加本化合物，將此等充分地混合後，慢慢冷卻，調製成眼用軟膏。藉由改變本化合物之添加量，可調製濃度為0.05%(w/v)~1%(w/w)之眼用軟膏。
處方例3 錠劑
100mg中
將本化合物、乳糖於混合機中混合，在其混合物中添加羧甲基纖維素鈣及羥丙基纖維素並製粒，將所得到之顆粒進行乾燥後整粒，在該整粒顆粒中添加硬 脂酸鎂並混合，再用打錠機進行打錠。又，藉由適當變更本化合物、羧甲基纖維素鈣及羥丙基纖維素之添加量，可調製100mg中本化合物之含量為0.1mg~50mg的錠劑。
處方例4 注射劑或玻璃體內投與劑
10mL中
在滅菌精製水中添加本化合物及其以外之上述成分，充分地混合，並進行溶解或懸浮，調製成注射劑。藉由適當變更本化合物及其以外之上述成分的添加量，可調製成10ml中本化合物之含量為2mg~200mg的注射劑。以此種方式調製之注射劑，可作為眼內投與用之注射劑，例如玻璃體內投與劑，進行投與。

Claims (10)

  1. 一種後眼部疾病之預防或治療劑，其含有式(1)： [式(1)中，R1及R2為相同或相異，表示氫原子、低級烷基、或經鹵素原子取代之低級烷基；R3表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、或經鹵素原子取代之低級烷基；R4表示氫原子、低級烷基、或經鹵素原子取代之低級烷基；R5表示無取代或經R6取代之含氮二環式芳香環基；R6表示鹵素原子、低級烷基、或經鹵素原子取代之低級烷基]所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。
  2. 如請求項1之預防或治療劑，其中式(1)中，R1及R2為相同或相異，表示氫原子或低級烷基；R3表示氫原子或低級烷基；R4表示氫原子或低級烷基；R5表示式(2a)、(2b)或(2c)： R6表示低級烷基或經鹵素原子取代之低級烷基。
  3. 如請求項1或2記載之預防或治療劑，其中式(1)表示式(1’)：
  4. 如請求項1至3中任一項之後眼部疾病之預防或治療劑，其中式(1)或式(1’)中，R1表示氫原子；R2表示三級丁基；R3表示甲基；R4表示氫原子；R5表示式(2b)： R6表示三級丁基。
  5. 如請求項1至4中任一項之預防或治療劑，其中後眼部疾病為玻璃體、視網膜、脈絡膜、鞏膜或視神經的疾病。
  6. 如請求項1至4中任一項之預防或治療劑，其中後眼部 疾病為選自包含老年性黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、色素性視網膜炎、增殖性玻璃體視網膜病變、視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、萊伯氏病(Leber’s disease)、早產兒視網膜病變、視網膜剝離、視網膜色素表皮層剝離、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、中心性滲出性脈絡膜視網膜病變、息肉狀脈絡膜血管病變、多灶性脈絡膜炎、新生血管性黃斑部病變、視網膜動脈瘤、視網膜血管瘤樣增殖、起因於此等疾病之視神經障礙、起因於綠內障之視神經障礙及缺血性視神經障礙之群組中的至少1種。
  7. 如請求項6之預防或治療劑，其中後眼部疾病為選自包含老年性黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞及葡萄膜炎之群組中的至少1種。
  8. 一種脈絡膜血管新生抑制劑，其含有上述式(1)所示之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物、或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。
  9. 如請求項1至8中任一項之預防或治療劑、或抑制劑，其投與形式為點眼投與、玻璃體內投與、結膜下投與、結膜囊內投與、特氏囊(Tenon capsule)下投與或經口投與。
  10. 如請求項1至9中任一項之預防或治療劑、或抑制劑，其劑型為點眼劑、眼用軟膏、插入劑、貼布劑、注射劑、錠劑、細粒劑或膠囊劑。
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