CN102321089B - 一种螺环生物碱化合物及其制备方法和抗海洋生物污损方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的螺环生物碱化合物及其制备方法和抗海洋生物污损方面的应用。特征是其结构用以下式(1)表示，制备方法是将海洋真菌Penicillium sp.Scsio.00776 CCTCCNO：M 2011147发酵，将得到的发酵液用乙酸乙酯等溶剂萃取，将得到的溶剂提取物经过反相硅胶柱层析，依次用甲醇体积分数为5％、35％、55％、75％和100％的水-甲醇系统梯度洗脱，收集用甲醇体积分数为55％的水-甲醇为洗脱剂冲洗下来的组份，将该组分经过凝胶柱层析得到粗品，最后纯化得到。本发明的螺环生物碱化合物具有抑制草苔虫幼虫和藤壶幼虫附着的活性，具有抗海洋污损作用，可用于制备高效的海洋防污剂。

Description

一种螺环生物碱化合物及其制备方法和抗海洋生物污损方面的应用
技术领域
本发明涉及一种生物碱化合物，具体来说是涉及一种新的螺环生物碱化合物，另外还涉及这种生物碱化合物的制备方法及其在抗海洋生物污损方面的应用。
背景技术
在开发海洋、利用海洋的历史进程中，人类一直面临着防除海洋附着生物的间题。海洋污损生物(marine fouling organism)是海洋生物种栖息或附着在船舶和各种水下人工设施上，对人类经济活动产生不利影响的各种动物、植物和微生物的总称。全世界海洋污损生物共4000余种，我国沿海记录614种，其中最主要的类群是藻类、水螅、外肛动物、尤介虫、双壳类、藤壶和海鞘等。海洋污损生物在船体、水管、渔箱、油井等各种物体表面附着、生长以至形成群落，造成海洋生物污损，严重影响和阻碍了人们对海洋资源的探索与利用。
20世纪70年代以后由于汞、砷等防污剂的禁用，大部分船体的防污一直都基于防污漆释放廉价且持续时间长的有机锡。20世纪80年代，人们发现有机锡在鱼类、贝类体内会积累，导致遗传变异甚至还有可能进入食物链，于是到80年代末，各国纷纷立法，禁用或限用有机锡防污涂料。国际海事组织(IMO)于2001年10月通过了国际协定即控制船体防污中有害防污剂的应用，到2008年全面禁止在防污涂料中使用有机锡。随后在市场占主导地位的防污涂料是低释放率的含铜防污涂料，然而，重金属元素会在海洋中，特别是在海港中大量聚集，导致海藻的大量死亡，影响鲤鱼、虾、蟹及各种软体、背囊动物的胚胎生长，破坏其血细胞，从而破坏其生态平衡，也最终将会被禁用。因此，开发研制高效低毒(无毒)的天然海洋防污剂具有重要经济和社会价值。
发明内容
本发明的目的是开发出一种具有新的螺环生物碱化合物，另一个目的是开发出这种生物碱化合物的制备方法，进一步的目的是开发出这种生物碱化合物在抗海洋生物污损方面的应用。
我们通过多种柱层析及一维、二维核磁共振波谱，从海洋真菌Penicillium sp.Scsio.00776 CCTCC NO：M 2011147的发酵液中分离得到一个新的螺环生物碱化合物，这种生物碱化合物具有抑制大型海洋污损生物草苔虫幼虫和藤壶幼虫附着的活性，从而实现了本发明的目的。
本发明的螺环生物碱化合物由以下结构式(1)表示：
Figure BDA0000066657990000021
式(1)
结构推定：
结构式(1)表示的化合物，通过高分辨质谱(HRESIMS)在m/z处给出准分子离子峰376.1768，结合NMR波谱数据，得知化合物的分子式为C21H21N5O2，计算得到不饱和度为14。13C谱和DEPT谱显示分子中有21个碳原子，其中包括2个甲基(δC17.7和25.5)，一个亚甲基(δC 27.9)，10个次甲基和8个季碳。以上数据表明化合物1是高度不饱和的生物碱。此外，氢谱中显示出典型的AA’BB’自旋偶合系统，δH6.61(1H，d，J＝8.0Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)四个相互偶合的氢信号，提示分子中存在一个1，2-二取代苯环的结构片段。因为化合物1与已知的从青霉菌中分离得到的生物碱类化合物骨架类型差别很大，化合物1首次通过二维核磁共振技术(2D NMR)与多级质谱裂解实验(ESIMS(n))确定了其结构。在1H-1HCOSY谱中显示出两个自旋偶合系统，相关信号分别为：H-6/H-7，H-7/H-8，和H-8/H-9，以及H-5/H-4，H-4/H-22，和H-22/H-23。结合HMBC相关信号，Me-25(δH 1.77，s)，和Me-26(δH 1.71，s)与C-23，C-24的相关，H2-22(δH 2.45，s，和2.64，m)与C-2，C-4，C-5，C-23，和C-24的相关，H-4(δH 3.62，d，J＝8.5Hz)与C-5，C-6，和C-10的相关，得知分子中存在苯并四氢吡啶的结构片段，且2位氧化成羰基，同时一个异物烯基片段连接在C-3上。此外，结合典型的咪唑特征信号H-21(δH 7.67，s)和H-17(δH7.37，s)，且在HMBC谱中，H-21与C-16和C-19相关，H-16与C-13，C-14和C-17相关，确定分子中存在5-乙烯基咪唑-4酮咪唑的结构片段。上述推测的两个结构片段通过HMBC谱中，δH 3.61(1H，d，J＝8.5Hz)与δC 97.9(s)相关信号连接起来。分子的平面结构得到确定。根据ROESY相关以及1H NMR中的偶合常数等信息，确定分子H-3与H-4在处在trans-平面，C-11螺环的绝对构型没有确定。综上，确定了化合物的结构如式(1)所示。这个生物碱化合物相对分子质量为375，白色粉末，易溶于氯仿、乙酸乙酯、甲醇、难溶于水。
本发明的螺环生物碱化合物的制备方法，其特征包括以下的步骤：
(1)制备海洋真菌Penicillium sp.Scsio.00776 CCTCC NO：M 2011147的发酵液；
(2)将步骤(1)得到的发酵液用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿溶剂萃取，浓缩得到乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物；
(3)将步骤(2)所述的乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物经过反相硅胶柱层析，依次用甲醇体积分数为5％、35％、55％、75％和100％的水-甲醇系统梯度洗脱，收集用甲醇体积分数为55％的水-甲醇为洗脱剂冲洗下来的组份，将该组分经过凝胶柱层析得到粗品，经纯化，得到上述式(1)表示的化合物。
步骤(1)所述的海洋真菌Penicillium sp.Scsio.00776采自南海底泥(沉积物)中分离得到的真菌。其分离方法是采集到的底泥用无菌水清洗后，挑取部分样品用水连续稀释，然后用含有质量分数50％海水的土豆浸出物培养基(PDA培养基)在28°培养。该真菌已于2011年4月29日保存在中国典型培养物保藏中心(地址：中国，武汉，武汉大学)，保藏编号为CCTCC NO：M 2011147。
步骤(1)中所述的发酵液制备方法可以将海洋真菌Penicillium sp.Scsio.00776 CCTCCNO：M 2011147接种到青霉属真菌适用的培养基中，在通常的发酵条件下制得，优选的制备方法是将海洋真菌Penicillium sp.Scsio.00776 CCTCC NO：M 2011147接种于琼脂-土豆平板培养基，28℃培养3天，得到培养有菌种的平板，然后将平板中菌种接种入2号培养基中于转速200r/min摇床、温度28℃培养3天，再将得到的种子液接种于2号培养基，于室温静置培养30天，得到发酵液，所述的琼脂-土豆平板培养基按200克土豆，20克葡萄糖，30克海盐，20克琼脂和1升纯净水的比例配成，所述的2号培养基pH 6.5，每升含山梨醇20g，酵母膏3g，MgSO4·7H2O 0.3g，味精10g色氨酸0.5g，KH2PO4 0.5g，麦芽糖100g，NaCl 10g，以及余量的水。
步骤(2)所述的萃取最好用乙酸乙酯，所述的浓缩可以采用常规的方法如减压浓缩。
步骤(3)所述的纯化可以采用色谱柱分离或重结晶。
本发明的螺环生物碱化合物具有抗海洋污损作用，可以用于制备高效的海洋防污剂。也可以将本发明的螺环生物碱化合物采用现有技术制备抗污涂料，例如将这种生物碱化合物渗入或扩散于成膜天然树脂、聚乙烯乙酸乙酯共聚物以及其它可水解、可溶或不溶性树脂等聚合物中。抗污涂料能释放出足够量的有效成分至表面达到防污作用。
本发明从海洋微生物中分离得到一种新的稳定的化合物，具有抑制藤壶幼虫和草苔虫幼虫附着的活性。该化合物是天然存在的成分，毒性低，对环境友好，并可通过微生物发酵而大量获得，制备方法简单、可行。另外该化合物抑制藤壶幼虫和草苔虫幼虫附着的EC50(半数有效抑制浓度)分别为：1.04μg/mL和4.38μg/mL，远远低于美国海军舰队防污剂的浓度要求(25ppm)，有利于将来在制备防污剂方面的应用。
具体实施方式
以下的实施例是对本发明的进一步说明，不是对本发明的限制。
实施例1：
将山梨醇20g，酵母膏3g，MgSO4·7H2O 0.3g，味精10g，色氨酸0.5g，KH2PO4 0.5g，麦芽糖100g，NaCl 10g混合，用水定容到1L，调节pH至6.5，得到2号培养基。将2号培养基装入约100个500mL的三角烧瓶中，每瓶约150mL，在115℃高压蒸汽灭菌25分钟.
用移液枪吸约2微升的海洋真菌Penicillium sp.Scsio.00776 CCTCC NO：M 2011147菌种接种入琼脂-土豆平板培养基(培养基按200克土豆，20克葡萄糖，30克海盐，20克琼脂和1升纯净水的比例配成)上，28℃培养3天，得到培养有菌种的平板，然后用竹签从平板中挑约3微升菌种接种入含150mL上述装有2号培养基的三角烧瓶中于摇床(转速200r/min)温度28℃培养3天，再将得到的每7.5mL菌种液接入每瓶约含150mL 2号培养基的上述三角瓶中，于室温(26℃)静置培养30天后，收取发酵液。
将经2号培养基培养得到的发酵液10L用乙酸乙酯(也可用二氯甲烷或氯仿)萃取，浓缩得到乙酸乙酯粗提物3.8g。样品用反相硅胶(Rp-18)干法拌样后，装入玻璃层析柱(含反相Rp-18填料150g)，常温减压柱层析。依次用甲醇体积分数为5％、35％、55％、75％和100％的水-甲醇系统梯度洗脱(甲醇比例不断加大)，根据薄层层析情况合并各个流分，回收洗脱溶剂，蒸干流分用甲醇转移。收集用甲醇体积分数为55％的水-甲醇为洗脱剂冲洗下来的组份，将该组分经(3次)凝胶柱层析(直径10mm，柱长1600mm，凝胶为sephedexLH-20，流动相为体积比1∶1的甲醇-水)，析出粗品，粗品采用高效液相半制备分离，检测波长为300nm，流速为3mL/min，流动相为甲醇-水(体积比为55∶45)，出峰时间为13.6min，色谱柱为phenomenex Gemini 10mm×250mm。经结构鉴定确定其结构用式(1)表示。核磁共振数据如下：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ：7.67(1H，s)，7.37(1H，s)，7.26(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，6.61(1H，d，J＝8.0Hz)，5.15(1H，dd，J＝7.0，7.0Hz)，2.84(1H，m)，2.64(1H，m)，2.45(1H，m)，1.77(3H，s)，1.71(3H，s)；13C NMR(CD3OD，125MHz)δ：176.2，165.8，147.0，136.4，134.9，133.1，128.6，126.7，126.1，124.1，122.1，119.9，110.8，108.7，97.9，53.7，51.6，27.9，25.6，17.7。
实施例2：式(1)化合物抗海洋大型污损生物藤壶幼虫附着活性测试
活性测试模型采用目前实验室最常用的海洋污损生物模型之一纹藤壶虫金星幼虫(Barnacles larvae)的附着抑制试验。藤壶成虫以纤细角毛藻(Chaetoceros gracilisSchutt)为食物，在0.22μm过滤海水中将藤壶的无节幼体培养到金星幼体阶段，每毫升2个幼虫，培养温度28℃。用产生的金星阶段幼体金星活性试验。采用24孔聚苯乙烯板测定化合物的抗幼虫附着活性。将实施例1得到的纯品溶于DMSO，用无菌过滤海水稀释成不同的浓度溶液(60-140μg/mL)。每个孔中加入1mL测试液和20±2个成熟的藤壶幼虫，每个浓度设5个重复样，无菌过滤海水做空白对照。将24孔细胞培养板置于30℃培养箱中放置24小时。在显微镜下统计附着的幼虫数，用spss 11.0软件进行统计分析，计算EC50值。
实验结果显示式(1)化合物抑制藤壶幼虫附着的EC50值为1.04μg/mL。
实施例3：式(1)化合物抗海洋大型污损生物草苔虫幼虫附着活性测试
活性测试模型采用目前实验室最常用的海洋污损生物模型之一多室草苔虫幼虫(Bugulaneritina)的附着抑制试验。将采集到的成熟的多室草苔虫放置到用0.22μm滤膜过滤的海水中，用光照刺激，收集成熟多室草苔虫经光照刺激产生的幼虫。将幼虫放置到盛有用0.22μm滤膜过滤的海水的表面皿中。用草苔虫经光照产生的幼虫做活性试验。采用24孔聚苯乙烯板测定化合物的抗幼虫附着活性。将纯化合物溶于DMSO，用无菌过滤海水稀释成不同的浓度溶液(60-140μg/mL)。每个孔中加入1mL测试液和20±2个成熟的藤壶幼虫，每个浓度设5个重复样，无菌过滤海水做空白对照。将24孔细胞培养板置于28℃培养箱中放置3小时。在显微镜下统计附着的幼虫数，用spss 11.0软件进行统计分析，计算EC50值。
实验结果显示式(1)化合物抑制草苔虫幼虫附着的EC50值为4.38μg/mL。

Claims (4)

1.式（1）表示的化合物：
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征包括以下的步骤：
(1)制备海洋真菌Penicillium sp.Scsio.00776CCTCC NO:M2011147的发酵液；
（2）将步骤(1)得到的发酵液用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿溶剂萃取，浓缩得到乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物；
（3）将步骤(2)所述的乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物经过反相硅胶柱层析，依次用甲醇体积分数为5%、35%、55%、75%和100%的水-甲醇系统梯度洗脱，收集用甲醇体积分数为55%的水-甲醇为洗脱剂冲洗下来的组份，将该组分经过凝胶柱层析得到粗品，经纯化，得到权利要求1所述的化合物。
3.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征是步骤（1）中所述的发酵液制备方法是将海洋真菌Penicillium sp.Scsio.00776CCTCC NO:M2011147接种于琼脂-土豆平板培养基，28℃培养3天，得到培养有菌种的平板，然后将平板中菌种接种入2号培养基中于转速200r/min摇床、温度28℃培养3天，再将得到的种子液接种于2号培养基，于室温静置培养30天，得到发酵液，所述的琼脂-土豆平板培养基按200克土豆，20克葡萄糖，30克海盐，20克琼脂和1升纯净水的比例配成，所述的2号培养基pH6.5，每升含山梨醇20g，酵母膏3g，MgSO4·7H2O0.3g，味精10g，色氨酸0.5g,KH2PO40.5g，麦芽糖100g，NaCl10g，以及余量的水；步骤（2）所述的萃取用乙酸乙酯，所述的浓缩采用减压浓缩，步骤（3）所述的纯化采用色谱柱分离或重结晶。
4.权利要求1所述的化合物在抗海洋生物污损方面的应用。
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