CN102307582A - 作为蛋白酶抑制剂、用于保持肠中肽完整性的胆汁酸和双胍 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及保持肠中肽完整性的方法。特别是其涉及某些化合物作为肠蛋白酶抑制剂的用途。鉴定为具有肠蛋白酶抑制活性的化合物为双胍、某些胆汁酸及这些化合物的药学可接受的盐。该活性使得这些化合物对于与预防性或治疗性肽共同给药十分有用。本发明涉及抑制肠蛋白酶的方法以及包含这些肠蛋白酶抑制剂的肽制剂。

Description

作为蛋白酶抑制剂、用于保持肠中肽完整性的胆汁酸和双胍
发明领域
本发明涉及保持肠中肽完整性的方法。特别是，本发明涉及某些化合物作为肠蛋白酶抑制剂的新用途。
技术背景
以下技术背景的讨论仅仅想要促进对本发明的理解。讨论不是确认或承认所涉及的任何材料在申请的优先权日起或之前是现有技术的公知常识的一部分。
肽，尤其是诸如蛋白的多肽日益视为用于治疗出现于肠(胃肠道)疾病的期望试剂。蛋白治疗剂通常基于具有悠久药用历史的天然产物，其比对身体的影响大部分不为人所知的新合成小分子具有更高的安全性。而且蛋白可以表现出高度的特异性和选择性，同时可以设计为利用其大尺寸以表现出多功能性，这使得它们同时与两个或更多个不同靶标相互作用。
诸如超氧化物歧化酶的具有抗氧化活性的蛋白是这种治疗应用的实例。其他实例是单克隆抗体，其可以通过与入侵肠的感染性生物上的位点结合来充当抗感染药。或者，这样的抗体可以与肠细胞上的受体位点结合，并且干扰感染性生物的粘附过程和建群。此外，这些抗体可以与免疫系统的细胞相互作用，以刺激它们防治感染性疾病的活性。其他类型的治疗性肽包括诸如食欲抑制剂的肽激素。
在肠中使用肽的一个重要缺点是它们对肠蛋白酶的极端敏感性。这些蛋白酶在胃(例如胃蛋白酶)和肠的上部中都可以发现，并且演变为使得消化道能够通过蛋白水解将作为食物摄取的肽分解为氨基酸，其可以通过受体介导的机制作为营养物吸收。
如果治疗性或预防性肽意图作用的部位是小肠，那么通过将所述肽置于肠溶胶囊、片剂或其他装置中可以防止其在胃中分解，该肠溶胶囊、片剂或其他装置在胃中发现的低pH下抗溶解，但在较高pH下分解以将肽释放到小肠中，如十二指肠、空肠或回肠。然而，小肠中发现的蛋白酶(尤其是丝氨酸蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶和羧肽酶)的功能是这样的，一旦肽从这种装置释放，它们可以迅速分解和破坏肽。这显然限制了口服治疗性肽的功效，而防止它们被蛋白酶降解的方法将显著增强其表现。
虽然有许多充当蛋白酶抑制剂的试剂为本领域技术人员所知，但是几乎没有适合这种特定应用。大部分已知的抑制剂，如木瓜蛋白酶抑制剂(antipain)、亮肽素，仅用于研究目的，并不是人体给药可以接受的。一些抑制剂，如氟磷酸二异丙酯或苯甲基磺酰氟，具有高度效力，但是显示出非常广泛的特异性，所以有在除肠以外的不期望的身体部位发挥其功能的风险。另一方面，其他抑制剂，如用于治疗HIV的一类新蛋白酶抑制剂，对其抑制的蛋白酶的性质具有选择性，以致于其对肠中的丝氨酸蛋白酶没有效果。两种已经给予人的丝氨酸蛋白酶抑制剂为抑肽酶和大豆胰蛋白酶抑制剂。然而，这些抑制剂合成相对昂贵，并且在药物中需要包含如此高的水平，因此最终产品的成本将妨碍日常使用药物的制造。
本发明试图解决或至少改善一个或更多与现有技术设备相关的问题。
发明描述
本发明人发现与肠蛋白酶的相互作用以前从未被意识到的某些化合物意外地抑制肠蛋白酶。这使得能够利用它们来保护肽不被蛋白水解(即被肠蛋白酶降解)。鉴定为具有该活性的化合物为双胍、某些胆汁酸以及这些化合物的药学可接受的盐。
因此，本发明提供了用作一种或多种肠蛋白酶抑制剂的化合物，该化合物为胆汁酸、双胍或者胆汁酸或双胍的药学可接受的盐，其中所述胆汁酸具有式(I)，
Figure BPA00001373344000031
其中，R1、R2和R3各自选自-H和-OH，R4选自-OH和-NHCH2CO2H，其中，如果R1和R2为OH并且R3为H，那么R4必须是-NHCH2CO2H。
本发明的化合物抑制肠蛋白酶的机理是结构特异性，推测是化合物与蛋白酶上的受体位点直接结合相互作用的结果。其证据是诸如胆酸、牛磺胆酸和牛磺脱氧胆酸的其他胆汁酸不具有这一抑制作用(见图5和6)。因此，虽然抑制作用在相对高浓度的胆汁酸、双胍或其衍生物下显示其自身，但是可以排除基于如表面活性剂相互作用或pH变化的非特异性抑制路线。在适当条件下，对蛋白酶活性的抑制可以为100％。
抑制活性可以用荧光或显色肽底物来证明。用一定范围的不同底物肽观察到了抑制作用，这表明该作用不是肽底物与抑制剂之间特异性相互作用的结果。
如上所述，本发明的化合物用作一种或多种肠蛋白酶的抑制剂。通常它们抑制所有肠蛋白酶，即它们一般用于抑制肠蛋白酶。术语“肠蛋白酶”指肠中发现的那些蛋白酶。在此上下文以及本说明书中所有其他使用词“肠”的上下文中，其表示胃肠道，并且优选地表示小肠，如十二指肠、空肠或回肠。
因此，优选地，肠蛋白酶为小肠蛋白酶，即小肠中发现的蛋白酶。优选地，蛋白酶为丝氨酸蛋白酶。丝氨酸蛋白酶可以选自胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶及其混合物。通常，本发明的化合物用于抑制一般在肠中通过所述一种或多种肠蛋白酶进行的肽的蛋白水解。
当本发明的化合物为式(I)的胆汁酸或其药学可接受的盐时，优选地，R2和R3中的至少一个是-H。还优选地，R1、R2和R3中的至少一个是-OH。还优选地，R1至R4中不超过两个为-OH。通常本发明的化合物为式(I)的胆汁酸或其药学可接受的盐，其中
-R2和R3中的至少一个是-H，
-R1、R2和R3中的至少一个是-OH，以及
-R1至R4中不超过两个为-OH。
更优选地，本发明的化合物为选自鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨胆酸及其药学可接受的盐的胆汁酸或胆汁盐。更优选地，本发明的化合物选自鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸及它们的药学可接受的盐。最优选地，本发明的化合物为鹅脱氧胆酸盐或其药学可接受的盐。
当指药学可接受的胆汁酸盐时，可以使用任何合适的药学可接受的带正电荷的离子。通常使用诸如钠或钾的碱金属。可以使用诸如铵离子的可选抗衡离子，虽然这是较不优选的。当本发明的化合物为胆汁酸或其药学可接受的盐时，通常优先于酸而使用盐，虽然在任何情况下在肠中都形成相同的阴离子类型；是存在盐还是其共轭酸取决于介质的pH。
当本发明的化合物为双胍或其药学可接受的盐时，双胍优选具有下式：
Figure BPA00001373344000041
其中R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的苯基、乙二醇、二甘醇、三甘醇和四甘醇，除了R5、R6、R7和R8之一可以为
Figure BPA00001373344000042
其中R9、R10和R11各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的苯基、乙二醇、二甘醇、三甘醇和四甘醇。
优选地，当任选取代的烷基和苯基被取代时，存在1-3个取代基并且所述取代基选自卤素、羟基和氨基。烷基和亚烷基可以为饱和或不饱和，直链或支链，并且优选地具有1-6个碳。亚烷基通常是饱和的，并且也通常是直链的。本实施方案中最优选的双胍是二甲双胍、苯乙双胍或双氯苯双胍己烷(chlorhexidine)或者它们的药学可接受的盐。合适的药学可接受的盐为氯化物、溴化物、碘化物或者诸如醋酸盐、丙酸盐、甲磺酸盐(甲基磺酸盐)或葡糖醛酸盐的有机酸盐。
本发明的化合物抑制肠蛋白酶的能力，尤其是其抑制肽被肠蛋白酶蛋白水解的能力，使得其特别地用于与具有针对疾病或疾病状况的预防或治疗活性的肽共同给药，该肽的靶标位点为肠，例如肠的疾病或疾病状况或者在肠中表现自身的疾病或疾病状况。在本发明的这一方面，本发明的化合物可以在给药前在药物组合物中与肽组合。可选地，本发明的化合物可以和肽分别给药，只要在某些时候它们都存在肠中时，肽的蛋白水解将被抑制，从而使得蛋白水解的抑制对于肽具有防护益处。
本发明还提供了抑制一种或多种肠蛋白酶的方法，其通常是抑制肽被一种或多种肠蛋白酶蛋白水解(通常在肠中)的方法，该方法包括将本发明的化合物或本发明的药物组合物给予个体。
一般地，本发明与人的治疗有关，例如当提到“肠”时，其通常是指人的肠，虽然一方面本发明涉及非人动物的治疗。因此，本发明可以发现特定效用的个体包括，例如：人、哺乳动物、伴侣动物和鸟。
因此，本发明还提供了一种产品，其含有(a)如本文所定义的本发明的化合物以及(b)肽，其中(a)和(b)制备为同时、分别或顺序地用于治疗或预防疾病或疾病状况，通常为肠的疾病或疾病状况。
一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物以及肽(其蛋白水解将被本发明的化合物抑制)。通常在该实施方案中，所述组合物中本发明的化合物的浓度至少为20mg/ml。一般为100mg/ml或更少。肽的浓度显然取决于肽的性质和预期的效果以及患者的年龄、大小和医学背景。
当如上述定义的本发明的化合物为胆汁酸或其药学可接受的盐时，其在所述组合物中的浓度优选为20-100mg/ml。此外，胆汁酸或其药学可接受的盐在所述组合物中的量按重量计可以为的至少50％，优选60-95％，更优选80-90％。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其包含：
(i)肽或多肽；以及
(ii)化合物，其选自乌索脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、甘氨胆酸盐以及它们的药学可接受的盐，
其中所述化合物在所述组合物中的浓度为20-100mg/ml。虽然组分(ii)中的胆汁酸及其衍生物是已知的，但是以前它们并未在高浓度下使用。
在另一种形式中，本发明涉及(i)肽或多肽；以及(ii)胆汁盐或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述胆汁盐或其药学可接受的盐在所述组合物中的浓度为20-100mg/ml，并且将所述组合物配制为用于通过肠道递送。
在本发明的这一形式中，胆汁盐优选为乌索脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、甘氨胆酸盐以及它们的药学可接受的盐中的一种或多种。
当如上述定义的本发明的化合物为双胍或其药学可接受的盐时，其浓度优选为20-100mg/ml。此外，双胍或其药学可接受的盐在所述组合物中的量按重量计可以为至少50％，优选60-95％，更优选80-90％。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其包含：
(i)肽或多肽；以及
(ii)化合物，其选自二甲双胍、苯乙双胍或双氯苯双胍己烷或者它们的药学可接受的盐，
其中所述化合物在所述组合物中的浓度为20-100mg/ml。
在另一种形式中，本发明涉及(i)肽或多肽；以及(ii)双胍或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述双胍或其药学可接受的盐在所述组合物中的浓度为20-100mg/ml，并且将所述组合物配制为用于通过肠道递送。
在本发明的这一形式中，双胍优选为二甲双胍、苯乙双胍或双氯苯双胍己烷或者它们的药学可接受的盐中的一种或多种。
通常，本发明的药物组合物适合于口服给药。在该实施方案中，为了成功地使用本发明的化合物保护肽以免遭肠蛋白酶降解，期望将本发明的化合物连同肽在允许完好通过胃的载体(vehicle)中共同给药。该载体可以为片剂、胶囊或颗粒，如果需要，具有肠溶薄膜，该肠溶薄膜在胃中发现的条件下抗溶解，但是在小肠中能够分解并释放其内含物。如果将本发明配制为片剂，其可以不被包被或者通过已知技术包被以延迟在肠道中的分解和吸收，从而在较长的一段时间提供持续作用。例如可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸的延时材料。
适合于口服给药的本发明的药物组合物优选地用在pH 3-7下变成可渗透的肠溶衣包被。更优选，在pH 4-6.5下，并且最优选5-6，肠溶衣变成可渗透的。本领域已知合适的肠溶衣。本发明的化合物通常配制有这样的肠溶衣。
本发明的药物组合物可以在混合物中包含其他标准药用赋形剂，以提供粉末、液体、凝胶、膏(paste)、蜡或悬浮液形式的组合物。例如，本发明的药物组合物也可以包含能够增强本发明的化合物或肽溶解或者充当抗氧化剂、防腐剂、助流剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)、溶胀剂、崩解剂(例如玉米淀粉或藻酸)、结合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)等的药物赋形剂。
本文所用的术语肽是指获得自两个或更多个可以相同或不同的氨基羧酸分子的酰胺，这通过一个氨基羧酸分子的羰基碳与另一个氨基羧酸分子的氮原子形成共价键并失水形成。氨基酸分子可以为D-或L-形式。通常肽从α-氨基酸获得，但是其也可以从非α-氨基酸或α-和非α-氨基酸的混合物获得。肽优选地从天然氨基酸获得。在一方面，肽合成后，氨基酸通过化学修饰天然氨基酸获得。
在一实施方案中，肽为多肽，即具有10个或更多个氨基酸残基的肽。在该实施方案的优选方面，多肽为蛋白。在另一实施方案中，肽具有2-9个氨基酸残基。
对本发明具有特别应用的示例性肽和多肽包括这些分子，如胰岛素；降钙素；人血清白蛋白；生长激素；生长激素释放因子；甘丙肽；甲状旁腺激素；肽YY；泌酸调节肽；诸如kinogen、凝血酶原、纤维蛋白原、因子VII、因子VIII或因子IX的凝血蛋白；红细胞生成素和EPO类似物；包括GCSF和GMCSF在内的集落刺激因子；血小板衍生生长因子；表皮生长因子；成纤维细胞生长因子；转化生长因子；GLP-I、GLP-2；毒蜥外泌肽；瘦蛋白；GAG；细胞因子；胰岛素样生长因子；骨和软骨诱导因子；神经营养因子；包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12在内的白介素；包括干扰素γ、干扰素-Ia、干扰素α的干扰素；TNFα；TNFβ；TGF-β；霍乱毒素A和B片段；大肠杆菌肠毒素A和B片段；促胰液素；包括组蛋白脱乙酰酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、腺苷脱氨酶、胸苷激酶、胞嘧啶脱氨酶、蛋白酶、脂肪酶、糖酶、核苷酸酶、聚合酶、激酶和磷酸酶的酶；转运或结合蛋白，特别是结合和/或转运维生素、金属离子、氨基酸、或脂质或脂蛋白的转运或结合蛋白，例如胆固醇酯转移蛋白、磷脂转移蛋白、HDL结合蛋白；诸如胶原蛋白、弹性蛋白或纤连蛋白的结缔组织蛋白；诸如肌动蛋白、肌球蛋白、肌养蛋白或小肌养蛋白的肌肉蛋白；神经、肝、心或脂肪细胞蛋白；细胞毒性蛋白；细胞色素；能够引起细胞复制、生长或分化的蛋白；诸如细胞内信号蛋白或细胞外信号蛋白(例如激素)的信号分子；诸如BDNF、CNTF5NGF、IGF、GMF、aFGF、bFGF、VEGF、NT3、T3和HARP的营养因子；脱脂载脂蛋白；抗体分子；诸如T-细胞受体和细胞因子、干扰素或趋化因子受体的可溶形式的受体；含有抗原表位和片段的蛋白或肽；以及任何上述的衍生物、偶联物和序列变体。这些和其他蛋白可以源自人、植物、动物、细菌或真菌来源，并且提取自天然来源，通过发酵制备为重组物或化学合成。
由于本发明的化合物抑制涉及破坏肽键的蛋白水解，所以其可以用于抑制任何肽的蛋白水解。优选当处于肠中时，所述肽是能够具有有益作用的肽。该有益作用可以为例如治疗、美容或者诸如预防或避孕的预防。所述肽可以是天然(生物)、合成或半合成来源。
通常肽用于预防或治疗肠的疾病或疾病状况或表现在肠中的疾病或疾病状况。因此，肽可以用于治疗克罗恩氏病(Crohn’s disease)或者肠或部分肠的感染，例如其可以是肽抗生素。在一方面，肽可以是环肽。该环肽可以用于肿瘤或诸如克罗恩氏病、炎症性肠病及类似的炎性肠疾病。应当理解，本发明可以与所有的肽一起作用，所以对于待使用的肽的类型没有限制。
本领域已知环肽具有比线性肽更受约束的构象。环肽中肽末端运动的自由度受到限制，因为其已化学锚定在一起。在本发明的一种形式中，本发明所用的肽为具有至少6个氨基酸的环的环肽，其中所述环包含多个氨基酸结构域，其中各个结构域包含至少两个表位形成氨基酸，以及两个或更多关联官能团。环肽中所用的氨基酸可以是任何天然氨基酸、取代的衍生物、类似物以及它们的L或D形式。
专利说明书PCT/GB2007/003592中详细描述的环肽类型优选地用于本发明。专利说明书PCT/GB2007/003592中的内容和具体公开通过引用并入本文。
本发明的药物组合物可以通过制备含有肽和本发明的化合物的基本上无水的混合物来制备。然后根据期望的组合物剂型，可以适当地用混合物填充未包被的胶囊，然后用合适的聚合物混合物包被胶囊以获得特定的渗透属性。根据所用其他辅料的性质，本发明的药物组合物可以为液体、固体、半固体或凝胶形式。
常规
本领域技术人员应当理解，本文所述的发明易受除了本文的具体描述以外的变异和修饰的影响。本发明包括所有这些变异和修饰。本发明还包括本说明书所涉及或指示的所有单独或联合的步骤和特征，以及所述步骤或特征的任何两种或更多种的任何及全部组合。
在本说明书中，除非上下文要求，词语“包含(comprise)”或其诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的变体应当理解为表示包括指定的整数或整数的组，但是不排除任何其他整数或整数的组。还应当注意到，在本公开中，尤其是在权利要求和/或段落中，诸如“包含(comprises)”、“包含(comprised)”、“包含(comprising)”等的术语可以具有美国专利法中所指定的含义；例如其可以表示“包括(includes)”、“包括(included)”、“包括(including)”等；并且诸如“基本上由...组成(consisting essentially of)”和“基本上由...组成(consists essentially of)”的术语具有美国专利法中所指定的含义，例如其允许没有明确列举的要素，但是排除在现有技术已发现或者影响本发明的基本或新特征的要素。
此外，在本说明书和权力要求中，除非上下文要求，词语“包括(include)”或其诸如“包括(includes)”或“包括(including)”的变体应当理解为表示包括指定的整数或整数的组，但是不排除任何其他整数或整数的组。
本文使用的所选术语的其他定义可以在本发明的描述中找到并应用于全文。除非另有定义，本文使用的所有其他技术术语具有与本发明所属技术领域技术人员通常理解的相同的含义。
附图说明
现在参考以下描述和图，仅通过示例的方式来描述本发明的方面。
图1表明在时程反应(time course reaction)中鹅脱氧胆酸盐对胰蛋白酶的抑制，其中肽底物为Z-L-Arg 7-酰氨基-4-甲基香豆素HCI，鹅脱氧胆酸盐为100mg/ml。
图2表明鹅脱氧胆酸盐对胰蛋白酶活性的抑制。显示了肽底物Z-L-Arg 7-酰氨基-4-甲基香豆素HCI的剂量反应曲线，其中孵育时间为20分钟。
图3表明在时程反应中鹅脱氧胆酸盐对胰凝乳蛋白酶的抑制，其中肽底物为戊二酰-L-苯丙氨酸4-甲基-香豆酰胺(coumarinylamide)，鹅脱氧胆酸盐浓度为100mg/ml。
图4表明鹅脱氧胆酸盐对胰凝乳蛋白酶活性的抑制。显示了肽底物戊二酰-L-苯丙氨酸4-甲基-7-香豆酰胺在孵育时间为20分钟内的剂量反应曲线。
图5表明在时程反应中脱氧胆酸盐对胰蛋白酶的抑制，其中肽底物为Z-L-Arg 7-酰氨基-4-甲基香豆素HCl，脱氧胆酸盐浓度为25mg/ml。
图6表明在时程反应中脱氧胆酸盐对胰凝乳蛋白酶的抑制，其中肽底物为戊二酰-L-苯丙氨酸4-甲基-7-香豆酰胺，胆汁盐浓度为25mg/ml。
图7表明在时程反应中乌索脱氧胆酸盐对胰蛋白酶活性的抑制，其中肽底物为Z-L-Arg 7-酰氨基-4-甲基香豆素HCl，胆汁盐浓度为25mg/ml。
图8表明乌索脱氧胆酸盐对胰蛋白酶活性的抑制。显示了肽底物Z-L-Arg 7-酰氨基-4-甲基香豆素HCl在孵育时间为20分钟时的剂量反应曲线。
图9表明在时程反应中甘氨脱氧胆酸盐对胰蛋白酶活性的抑制，其中肽底物为Z-L-Arg 7-酰氨基-4-甲基香豆素HCl，胆汁盐浓度为25mg/ml。
图10表明在时程反应中甘氨鹅脱氧胆酸盐对胰蛋白酶活性的抑制，其中肽底物为Z-L-Arg 7-酰氨基-4-甲基香豆素HCl，并且孵育时间为20分钟。
图11表明在时程反应中甘氨胆酸盐对胰蛋白酶活性的抑制，其中肽底物为Z-L-Arg 7-酰氨基-4-甲基香豆素HCI，并且孵育时间为20分钟。
图12表明在时程反应中鹅脱氧胆酸盐对胰凝乳蛋白酶的抑制，其中肽底物为Boc-β-苯甲基-Asp-Pro-Asp-7-酰氨基-4-甲基香豆素HCl，并且孵育时间为20分钟。
图13表明在时程反应中鹅脱氧胆酸盐对凝血酶活性的抑制，其中肽底物为N-苯甲酰基-Phe-Val-Arg-p-硝基苯胺(nitroanilide)盐酸盐，并且孵育时间为20分钟。
图14表明在时程反应中脱氧胆酸盐对凝血酶活性的抑制，其中肽底物为N-苯甲酰基-Phe-Val-Arg-p-硝基苯胺盐酸盐，并且孵育时间为20分钟。
图15表明在时程反应中二甲双胍对胰蛋白酶活性的抑制，其中肽底物为Z-L-Arg 7-酰氨基-4-甲基香豆素HCI，并且孵育时间为20分钟。
图16表明在时程反应中苯乙双胍对胰蛋白酶活性的抑制，其中肽底物为Z-L-精氨酸4-甲基-7-香豆酰胺，并且孵育时间为20分钟。
具体实施方案
以下实施例用来说明本发明，并且不应该理解为限制。在实施例1-9、12和13中，通过在Molecular Devices的Spectramax Gemini XS机器上利用365nm的激发波长和440nm的发射波长(截止值435nm)荧光测量反应产物(氨基-4甲基香豆素)的出现来评价酶促反应的进展。
实施例1
将来源于牛胰腺的胰蛋白酶溶于Hanks平衡盐溶液(HBSS)中，浓度为0.02mg/ml。将底物Z-L-精氨酸4-甲基-7香豆酰胺溶于HBSS中，浓度为0.01mg/ml，并且将鹅脱氧胆酸钠以从100mg/ml开始的浓度范围溶解。该测定在96-孔黑色塑料微量培养板的孔中进行，其中将20∶1的酶溶液和60∶1的胆汁盐混合在一起，然后在反应开始时加入20∶1的底物并混合，该反应在室温下进行长达30分钟，并在不同的中间时间点进行测量。鹅脱氧胆酸盐随时间对酶活性的抑制在图1中示出，并且鹅脱氧胆酸盐在不同浓度下的剂量反应曲线在图2中示出。
实施例2
重复实施例1，但是用胰凝乳蛋白酶作为蛋白酶(代替胰蛋白酶)并用戊二酰-L-苯丙氨酸4-甲基-香豆酰胺作为底物。
鹅脱氧胆酸盐随时间对酶活性的抑制在图3中示出，并且鹅脱氧胆酸盐在不同浓度下的剂量反应曲线在图4中示出。
实施例3
重复实施例1，但是用脱氧胆酸钠代替鹅脱氧胆酸钠。脱氧胆酸盐随时间对酶活性的抑制在图5中示出。图5还包括当用胆酸盐、牛磺胆酸盐和牛磺脱氧胆酸盐代替脱氧胆酸盐时的结果，显示这三种化合物不抑制胰蛋白酶。
实施例4
重复实施例2，但是用脱氧胆酸钠代替鹅脱氧胆酸钠。脱氧胆酸盐随时间对酶活性的抑制在图6中示出。图6还包括当用胆酸盐和牛磺胆酸盐代替脱氧胆酸盐时的结果，显示这两种化合物不抑制胰凝乳蛋白酶。
实施例5
将来源于牛胰腺的胰蛋白酶溶于HBSS中，浓度为0.02mg/ml。将底物Z-L-精氨酸4-甲基-7-香豆酰胺溶于HBSS中，浓度为0.01mg/ml，并且将乌索脱氧胆酸钠以从50mg/ml开始的浓度范围溶解。该测定在96-孔黑色塑料微量培养板的孔中进行，其中将20∶1的酶溶液和100∶1的胆汁盐混合在一起，然后在反应开始时加入20∶1的底物并混合，该反应在37℃下进行长达30分钟，并在不同的中间时间点进行测量。乌索脱氧胆酸盐随时间对酶活性的抑制在图7中示出，并且乌索脱氧胆酸盐在不同浓度下的剂量反应曲线在图8中示出。
实施例6
将来源于牛胰腺的胰蛋白酶溶于HBSS中，浓度为0.02mg/ml。将底物Z-L-精氨酸4-甲基-7-香豆酰胺溶于HBSS中，浓度为0.01mg/ml，并且将甘氨脱氧胆酸钠以从100mg/ml开始的浓度范围溶解。该测定在96-孔黑色塑料微量培养板的孔中进行，其中将20∶1的酶溶液和100∶1的胆汁盐混合在一起，然后在反应开始时加入20∶1的底物并混合，该反应在37℃下进行长达30分钟，并在不同的中间时间点进行测量。甘氨脱氧胆酸盐随时间对酶活性的抑制在图9中示出。
实施例7
重复实施例5，但是用甘氨鹅脱氧胆酸钠代替乌索脱氧胆酸钠。甘氨鹅脱氧胆酸盐随时间对酶活性的抑制在图10中示出。
实施例8
重复实施例6，但是用甘氨胆酸钠代替甘氨脱氧胆酸钠。甘氨胆酸盐随时间对酶活性的抑制在图11中示出。
实施例9
将来源于牛血浆的胰凝乳蛋白酶溶于HBSS中，浓度为0.02mg/ml。将底物Boc-β-苯甲基-Asp-Pro-Asp-7-酰氨基-4-甲基香豆素溶于HBSS中，浓度为0.01mg/ml，并且将鹅脱氧胆酸钠以从100mg/ml开始的浓度范围溶解。该测定在96-孔透明塑料微量培养板的孔中进行，其中将20∶1的酶溶液和60∶1的胆汁盐混合在一起，然后在反应开始时加入20∶1的底物并混合，该反应在37℃下进行长达30分钟，并在不同的中间时间点进行测量。鹅脱氧胆酸盐随时间对酶活性的抑制在图12中示出。
实施例10
将来源于牛血浆的凝血酶溶于HBSS中，浓度为0.5mg/ml。将底物N-苯甲酰基-Phe-Val-Arg-p-硝基苯胺盐酸盐溶于HBSS中，浓度为0.5mg/ml，并且将鹅脱氧胆酸钠以从100mg/ml开始浓度范围溶解。该测定在96-孔透明塑料微量培养板的孔中进行，其中将50∶1的酶溶液和100∶1的胆汁盐混合在一起，然后在反应开始时加入50∶1的底物并混合，该反应在37℃下进行长达30分钟，并在不同的中间时间点进行测量。通过在Anthos Labtec Instruments的Anthos reader 2001上利用405nm的波长色度测量反应产物(p-硝基苯胺)的出现来评价酶促反应的进展。鹅脱氧胆酸盐随时间对酶活性的抑制在图13中示出。
实施例11
重复实施例10，但是用脱氧胆酸钠代替鹅脱氧胆酸钠。脱氧胆酸盐随时间对酶活性的抑制在图14中示出。
实施例12
重复实施例9，但是用来源于牛血浆的胰蛋白酶(代替胰凝乳蛋白酶)，Z-L-精氨酸4-甲基-7-香豆酰胺作为底物以及二甲双胍作为抑制剂。二甲双胍随时间对酶活性的抑制在图15中示出。
实施例13
将来源于牛胰腺的胰蛋白酶溶于HBSS中，浓度为0.02mg/ml。将底物Z-L-精氨酸4-甲基-7-香豆酰胺溶于HBSS中，浓度为0.01mg/ml，并且将苯乙双胍以100mg/ml溶解。该测定在96-孔黑色塑料微量培养板的孔中进行，其中将20∶1的酶溶液和100∶1的胆汁盐混合在一起，然后在反应开始时加入20∶1的底物并混合，该反应在37℃下进行长达30分钟，并在不同的中间时间点进行测量。苯乙双胍随时间对酶活性的抑制在图16中示出。
修饰和变化对于本领域技术人员是显而易见的并且落入本发明的范围内。

Claims (29)

1.用作一种或多种肠蛋白酶的抑制剂的化合物，该化合物为胆汁酸或胆汁酸的药学可接受的盐，其中所述胆汁酸具有式(I)
Figure FPA00001373343900011
其中R1、R2和R3各自选自-H和-OH，并且R4选自-OH和-NHCH2CO2H，其中如果R1和R2为OH并且R3为H，那么R4必须为-NHCH2CO2H。
2.如权利要求1所述的化合物，其中优选所述式(I)的胆汁酸的R2和R3中的至少一个是H。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3中的至少一个是OH。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1至R4中不超过两个是OH。
5.如权利要求1所述的化合物，其中在所述式(I)的胆汁酸中，R2和R3中的至少一个是H，R1、R2和R3中的至少一个是OH，并且R1至R4中不超过两个是OH。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述胆汁酸选自鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸或这些化合物的药学可接受的盐。
7.用作一种或多种肠蛋白酶抑制剂的化合物，所述化合物为双胍或双胍的药学可接受的盐。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述双胍或其药学可接受的盐，具有下式：
Figure FPA00001373343900021
其中R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的苯基、乙二醇、二甘醇、三甘醇和四甘醇，除了R5、R6、R7和R8中的一个为
Figure FPA00001373343900022
其中R9、R10和R11各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的苯基、乙二醇、二甘醇、三甘醇和四甘醇。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述双胍为二甲双胍、苯乙双胍或双氯苯双胍己烷或者它们的药学可接受的盐。
10.一种产品或药物组合物，其含有：(a)权利要求1-9中任一项所述的化合物，和(b)肽或多肽，其中(a)和(b)制备为同时、分别或顺序地递送给个体来治疗影响所述个体的疾病或疾病状况，或者预防影响所述个体的疾病或疾病状况。
11.如权利要求10所述的产品或药物组合物，其中所述疾病或疾病状况影响所述个体的肠。
12.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述化合物的浓度为约20-100mg/ml。
13.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述化合物的量按重量计为至少50％。
14.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述化合物的量为至少60-95％。
15.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述化合物的量为至少80-90％。
16.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述化合物选自鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸或这些化合物的药学可接受的的盐。
17.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述化合物选自二甲双胍、苯乙双胍或双氯苯双胍己烷或者它们的药学可接受的盐。
18.如权利要求11所述的产品或药物组合物，其中所述肽为环肽。
19.抑制一种或多种肠蛋白酶的方法，该方法包括以下步骤：给予个体权利要求1-9中任一项所述的化合物或权利要求10-18中任一项所述的药物组合物。
20.(i)肽或多肽和(ii)胆汁盐或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述胆汁盐或其药学可接受的盐在所述组合物中的浓度为20-100mg/ml，并且所述组合物配制为递送所述肽至肠道。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述胆汁盐选自鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸或这些化合物的药学可接受的盐中的一种或多种。
22.如权利要求20所述的用途，其中所述肽为环肽。
23.(i)肽或多肽和(ii)双胍或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述双胍或其药学可接受盐在所述组合物中的浓度为20-100mg/ml，并且所述组合物配制为递送所述肽至肠道。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述双胍优选为二甲双胍、苯乙双胍或双氯苯双胍己烷或它们的药学可接受的盐中的一种或多种。
25.如权利要求23所述的用途，其中所述肽为环肽。
26.如权利要求1所定义的化合物，其基本上如本说明书所描述。
27.如权利要求10所定义的产品或药物，其基本上如本说明书所描述。
28.如权利要求19所定义的方法，其基本上如本说明书所描述。
29.如权利要求20或23所定义的用途，其基本上如本说明书所描述。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101724431B1 (ko) 2015-08-19 2017-04-18 대우조선해양 주식회사 선박용 스러스터의 설치방법 및 이를 위한 얼라인먼트 결정용 지그
WO2022157676A1 (en) * 2021-01-22 2022-07-28 Axcess (UK) Ltd Edta and egta for use in preserving the integrity of therapeutic compounds

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL68769A (en) * 1983-05-23 1986-02-28 Hadassah Med Org Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration
US6156731A (en) * 1989-05-10 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Polypeptide composition for oral administration
US5085864A (en) * 1989-10-30 1992-02-04 Abbott Laboratories Injectable formulation for lipophilic drugs
GB9013448D0 (en) 1990-06-15 1990-08-08 Sandoz Ltd Pharmaceutical resorption-improved somatostatin compositions,their preparation and use
DK36392D0 (da) * 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
EP0640344B1 (de) * 1993-08-30 1998-10-07 Medichemie Ag Ursodeoxycholsäure enthaltendes Arzneimittel in flüssiger Darreichungsform
GB9417524D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions
AU1808897A (en) 1995-12-13 1997-07-03 Dullatur Limited A calcitonin preparation
DE19845403B4 (de) * 1998-10-02 2005-02-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
GB2355009A (en) * 1999-07-30 2001-04-11 Univ Glasgow Peptides conjugated to bile acids/salts
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US8088734B2 (en) 2003-01-21 2012-01-03 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides
GB0308734D0 (en) 2003-04-15 2003-05-21 Axcess Ltd Uptake of macromolecules
US20070265187A1 (en) * 2004-04-29 2007-11-15 Slobodan Vukicevic Oral Formulations Comprising Bone Morphogenetic Proteins For Treating Metabolic Bone Diseases
US20100048454A1 (en) 2004-08-03 2010-02-25 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
AR053495A1 (es) * 2005-05-26 2007-05-09 Bristol Myers Squibb Co Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas
ES2462117T3 (es) * 2005-09-06 2014-05-22 Oramed Pharmaceuticals Inc. Métodos y composiciones para la administración oral de proteínas
WO2007032013A2 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compounds for improving nutritional status, cognition and survival
GB0603252D0 (en) 2006-02-17 2006-03-29 Axcess Ltd Dissolution aids for oral peptide delivery
US8242294B2 (en) * 2007-06-19 2012-08-14 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Synthetic bile acid compositions and methods

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