CN102304124A - 具有糖皮质激素受体结合活性的1,2-二氢喹啉衍生物 - Google Patents

具有糖皮质激素受体结合活性的1,2-二氢喹啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明的课题在于新型1，2-二氢喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的药理作用的发现。通式(1)表示的化合物或其盐对糖皮质激素受体相关疾病的治疗有效。式中，环X表示苯环；R1表示卤原子、C1-C8烷基等；p表示0～3的整数；R2表示卤原子、C1-C8烷基、羟基或C1-C8烷氧基；q表示0～2的整数；R3表示氢原子；R4及R5相同或不同，表示氢原子或C1-C8烷基；R6表示氢原子或C1-C8烷基；A表示C1-C8亚烷基；R7表示OR8；R8表示噻吩羰基。

Description

具有糖皮质激素受体结合活性的1,2-二氢喹啉衍生物
本申请是申请日为2006年9月14日、申请号为200680033078.7(国际申请号为PCT/JP2006/318674)、发明名称为“具有糖皮质激素受体结合活性的1，2-二氢喹啉衍生物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种作为药物有用的新型1，2-二氢喹啉衍生物或其盐。其衍生物对糖皮质激素受体具有结合活性，作为非甾体结构的糖皮质激素受体调节剂(糖皮质激素受体激动剂及/或糖皮质激素受体拮抗剂)有用。
背景技术
糖皮质激素受体是属于核内受体超家族的94kDa的配体活性化细胞内转录调节因子。一般认为此受体通过其转录调节作用，对碳水化物·蛋白质·脂肪等的代谢调节、免疫·炎症反应的抑制、中枢神经系统的活性化、心血管系统功能的调节、基础·应激相关的体内平衡等产生影响。已知作为糖皮质激素受体相关的疾病，有糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障害等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、导致神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等(综合临床，54(7)，1951-2076(2005)、特开2002-193955号公报)。
因此，一般认为对糖皮质激素受体具有结合活性的化合物作为上述疾病的予防及/或治疗剂有用。
作为对糖皮质激素受体具有结合活性的化合物，已知有皮质醇、皮质酮等生物体内形成的糖皮质激素受体激动剂，地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等合成的糖皮质激素受体激动剂，RU486等非选择性的糖皮质激素受体拮抗剂等(特开2002-193955号公报)。
另一方面，国际公开第04/018429号说明书、特表平10-0510840号公报等公开了具有1，2-二氢喹啉结构的化合物可作为甾体受体的调节剂。国际公开第04/018429号说明书、特表平10-0510840号公报公开的化合物具有1，2-二氢喹啉结构，但并没有具体地公开在1，2-二氢喹啉结构的5位导入多种取代基的化合物。
发明内容
新型1，2-二氢喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的药理作用的发现是一个非常有趣的课题。
本发明人等对具有新型化学结构的1，2-二氢喹啉衍生物的合成进行研究，成功地创制出多种新型化合物。并且，对其衍生物的药理作用进行研究，结果，本发明人等发现其衍生物对糖皮质激素受体具有结合活性，作为药物有用，从而完成本发明。
即，本发明涉及下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下，称为“本发明化合物”)及含有它们的药物组合物。另外，其药物用途中优选的发明是与糖皮质激素受体调节剂相关的发明，作为其对象疾病，可以拳出与糖皮质激素受体相关的疾病、即糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障害等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、导致神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等。特别优选的发明是与上述疾病的予防或治疗剂相关的发明。
Figure BSA00000594371800021
[环X表示苯环或吡啶环；
R1表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级链烯氧基、低级烷基羰基、氨基、硝基或氰基；
p表示0～5的整数；
p为2～5时，各R1可以相同或不同；
R2表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、羟基、羟基酯或可以具有取代基的低级烷氧基；
q表示0～2的整数；
q为2时，各R2可以相同或不同；
R3表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的低级烷基羰基、可以具有取代基的低级链烯基羰基、可以具有取代基的低级炔基羰基或可以具有取代基的芳基羰基；
R4及R5相同或不同，表示氢原子或低级烷基；
R4及R5可以键合到一起形成3～8元的低级环烷环；
R6表示氢原子或低级烷基；
A表示低级亚烷基或羰基；
R7表示OR8、NR8R9、SR8、S(O)R8、或S(O)2R8；
R8表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基、甲酰基、可以具有取代基的低级烷基羰基、可以具有取代基的低级链烯基羰基、可以具有取代基的低级炔基羰基、可以具有取代基的低级环烷基羰基、可以具有取代基的芳基羰基、可以具有取代基的杂环羰基、羧基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级链烯基氧基羰基、可以具有取代基的低级炔基氧基羰基、可以具有取代基的低级环烷基氧基羰基、可以具有取代基的芳氧基羰基、可以具有取代基的杂环氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基磺酰基、可以具有取代基的低级链烯基磺酰基、可以具有取代基的低级炔基磺酰基、可以具有取代基的低级环烷基磺酰基、可以具有取代基的芳基磺酰基、可以具有取代基的杂环磺酰基、氨基羰基、可以具有取代基的低级烷基氨基羰基、可以具有取代基的低级链烯基氨基羰基、可以具有取代基的低级炔基氨基羰基、可以具有取代基的低级环烷基氨基羰基、可以具有取代基的芳基氨基羰基或可以具有取代基的杂环氨基羰基；
R9表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基、甲酰基、可以具有取代基的低级烷基羰基、可以具有取代基的低级链烯基羰基、可以具有取代基的低级炔基羰基、可以具有取代基的低级环烷基羰基、可以具有取代基的芳基羰基、可以具有取代基的杂环羰基、羧基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级链烯基氧基羰基、可以具有取代基的低级炔基氧基羰基、可以具有取代基的低级环烷基氧基羰基、可以具有取代基的芳氧基羰基、可以具有取代基的杂环氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基磺酰基、可以具有取代基的低级链烯基磺酰基、可以具有取代基的低级炔基磺酰基、可以具有取代基的低级环烷基磺酰基、可以具有取代基的芳基磺酰基、可以具有取代基的杂环磺酰基、氨基羰基、可以具有取代基的低级烷基氨基羰基、可以具有取代基的低级链烯基氨基羰基、可以具有取代基的低级炔基氨基羰基、可以具有取代基的低级环烷基氨基羰基、可以具有取代基的芳基氨基羰基或可以具有取代基的杂环氨基羰基；
另外，R7为NR8R9时，R8和R9可以键合到一起形成可以具有取代基的3～8元含氮杂环。以下相同。]
本发明提供作为药物有用的1，2-二氢喹啉衍生物或其盐。本发明化合物具有优异的糖皮质激素受体结合活性，作为糖皮质激素受体调节剂有用。特别是作为下述疾病的予防或治疗剂有用，所述疾病为与糖皮质激素受体相关的疾病，即糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障害等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、引起神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等。
具体实施方式
以下，详细地说明本说明书中所用文字(原子、基团等)的定义。
所谓“卤原子”表示氟、氯、溴或碘原子。
所谓“低级烷基”，表示碳原子数为1～8个的直链或支链的烷基。
作为具体例，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
所谓“低级链烯基”，表示碳原子数为2～8个的直链或支链的链烯基。作为具体例，可以举出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
所谓“低级炔基”，表示碳原子数为2～8个的直链或支链的炔基。作为具体例，可以举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、异丁炔基、异戊炔基等。
所谓“低级环烷基”，表示碳原子数为3～8个的环烷基。作为具体例，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
所谓“低级环烷环”，表示碳原子数为3～8个的环烷环。作为具体例，可以举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷。
所谓“芳基”，表示从碳原子数为6～14个的单环式芳香族烃基或2环式或者3环式的缩合多环式芳香族烃中除去1个氢原子得到的残基。作为具体例，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。
所谓“杂环基”，表示从环内具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1个或多个杂原子的饱和或不饱和单环式杂环或2环式或者3环式缩合多环式杂环中除去1个氢原子得到的残基。
作为饱和单环式杂环的具体例，可以举出环内具有氮原子的吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶(homopiperidine)、高哌嗪(homopiperazine)环等；环内具有氧原子的四氢呋喃、四氢吡喃环等；环内具有硫原子的四氢噻吩、四氢噻喃环等；环内具有氮原子和氧原子的噁唑烷、异噁唑烷、吗啉环等；环内具有氮原子和硫原子的噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉环等。
另外，上述饱和单环式杂环可以与苯环等缩合，形成二氢吲哚、二氢吲唑、二氢苯并咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢肉啉、四氢酞嗪、四氢喹唑啉、四氢喹喔啉、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、色满、异色满、二氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、硫色满、异硫色满、二氢苯并噁唑、二氢苯并异噁唑、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢苯并噻嗪、呫吨、4a-咔唑、
Figure BSA00000594371800061
叮环等2环式或3环式缩合多环式杂环。
作为不饱和单环式杂环的具体例，可以举出环内具有氮原子的二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪环等；环内具有氧原子的二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃环等；环内具有硫原子的二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃环等；环内具有氮原子和氧原子的二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪环等；环内具有氮原子和硫原子的二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪、噻嗪环等。
另外，上述不饱和单环式杂环可以与苯环等缩合，形成吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氢喹啉、喹啉、二氢异喹啉、异喹啉、菲啶、二氢肉啉、肉啉、二氢酞嗪、酞嗪、二氢喹唑啉、喹唑啉、二氢喹喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、异色烯、苯并噻吩、异苯并噻吩、硫色烯、异硫色烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁嗪、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻嗪、吩噁嗪(phenoxazine)、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、菲绕啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪环等2环式或3环式缩合多环式杂环。
所谓“低级烷氧基”，表示羟基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
所谓“低级链烯氧基”，表示羟基的氢原子被低级链烯基取代得到的基团。作为具体例，可以举出乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、庚烯氧基、辛烯氧基、异丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-2-丁烯氧基等。
所谓“低级炔基氧基”，表示羟基的氢原子被低级炔基取代得到的基团。作为具体例，可以举出乙炔基氧基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基、庚炔基氧基、辛炔基氧基、异丁炔基氧基、异戊炔基氧基等。
所谓“低级环烷基氧基”，表示羟基的氢原子被低级环烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基等。
所谓“芳氧基”，表示羟基的氢原子被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯氧基、萘氧基、蒽基氧基、菲基氧基等。
所谓“杂环氧基”，表示羟基的氢原子被杂环基取代得到的基团。
所谓“低级烷基硫基”，表示巯基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基、正庚硫基、正辛硫基、异丙硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基等。
所谓“低级环烷基硫基，表示巯基的氢原子被低级环烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基或环辛硫基。
所谓“芳基硫基”，表示巯基的氢原子被芳基取代的基团。
作为具体例，可以举出苯硫基、萘硫基、蒽硫基、菲硫基等。
所谓“杂环硫基”，表示巯基的氢原子被杂环基取代得到的基团。
所谓“低级烷基氨基”，表示氨基的一个或两个氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基(甲基)氨基等。
所谓“低级链烯基氨基”，表示氨基的一个或两个氢原子被低级链烯基取代得到的基团、或氨基的一个氢原子被低级链烯基取代、另一个氢原子被低级烷基取代得到的基团。可以举出乙烯基氨基、丙烯基氨基、丁烯基氨基、戊烯基氨基、己烯基氨基、庚烯基氨基、辛烯基氨基、异丙烯基氨基、2-甲基-1-丙烯基氨基、2-甲基-2-丁烯基氨基、二乙烯基氨基、甲基(乙烯基)氨基等。
所谓“低级炔基氨基”，表示氨基的一个或两个氢原子被低级炔基取代得到的基团、或氨基的一个氢原子被低级链烯基取代、另一个氢原子被低级烷基或者低级链烯基取代得到的基团。作为具体例，可以举出乙炔基氨基、丙炔基氨基、丁炔基氨基、戊炔基氨基、己炔基氨基、庚炔基氨基、辛炔基氨基、异丁炔基氨基、异戊炔基氨基、二乙炔基氨基、乙炔基(甲基)氨基、乙炔基(乙烯基)氨基等。
“低级环烷基氨基”表示氨基的一个或两个氢原子被低级环烷基取代得到的基团、或氨基的一个氢原子被低级环烷基取代、另一个氢原子被低级烷基、低级链烯基、或者低级炔基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、环辛基氨基、二环己基、环己基(甲基)氨基、环己基(乙烯基)氨基、环己基(乙炔基)氨基等。
所谓“芳基氨基”，表示氨基的一个或两个氢原子被芳基取代得到的基团、或氨基的一个氢原子被芳基取代、另一个氢原子被低级烷基、低级链烯基、低级炔基、或者低级环烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基氨基、萘基氨基、蒽基氨基、菲基氨基、二苯基氨基、甲基(苯基)氨基、乙基(苯基)氨基、苯基(乙烯基)氨基、乙炔基(苯基)氨基、环己基(苯基)氨基等。
所谓“杂环氨基”，表示氨基的一个或两个氢原子被杂环基取代得到的基团、或氨基的一个氢原子被杂环基取代、另一个氢原子被低级烷基、或低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、或者芳基取代得到的基团。
所谓“低级烷基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基等。
所谓“低级链烯基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级链烯基取代得到的基团。作为具体例，可以举出乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基、戊烯基羰基、己烯基羰基、庚烯基羰基、辛烯基羰基、异丙烯基羰基、2-甲基-1-丙烯基羰基、2-甲基-2-丁烯基羰基等
所谓“低级炔基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级炔基取代得到的基团。作为具体例，可以举出乙炔基羰基、丙炔基羰基、丁炔基羰基、戊炔基羰基、己炔基羰基、庚炔基羰基、辛炔基羰基、异丁炔基羰基、异戊炔基羰基等。
所谓“低级环烷基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级环烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基或环辛基羰基。
所谓“芳基羰基”，表示甲酰基的氢原子被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基等。
所谓“杂环羰基”，表示甲酰基的氢原子被杂环基取代得到的基团。
所谓“低级烷氧基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级烷氧基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己基氧基羰基、正庚基氧基羰基、正辛基氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异戊氧基羰基等。
所谓“低级链烯基氧基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级链烯氧基取代得到的基团。作为具体例，可以举出乙烯基氧基羰基、丙烯基氧基羰基、丁烯基氧基羰基、戊烯基氧基羰基、己烯基氧基羰基、庚烯基氧基羰基、辛烯基氧基羰基、异丙烯基氧基羰基、2-甲基-1-丙烯基氧基羰基、2-甲基-2-丁烯基氧基羰基等。
所谓“低级炔基氧基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级炔基氧基取代得到的基团。作为具体例，可以举出乙炔基氧基羰基、丙炔基氧基羰基、丁炔基氧基羰基、戊炔基氧基羰基、己炔基氧基羰基、庚炔基氧基羰基、辛炔基氧基羰基、异丁炔基氧基羰基、异戊炔基氧基羰基等。
所谓“低级环烷基氧基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级环烷基氧基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基、环庚基氧基羰基、环辛基氧基羰基等。
所谓“芳氧基羰基”，表示甲酰基的氢原子被芳氧基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯氧基羰基、萘氧基羰基、蒽基氧基羰基、菲基氧基羰基等。
所谓“杂环氧基羰基”，表示甲酰基的氢原子被杂环氧基取代得到的基团。
所谓“低级烷基氨基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级烷基氨基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、乙基甲基氨基羰基等。
所谓“低级链烯基氨基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级链烯基氨基取代得到的基团。作为具体例，可以举出乙烯基氨基羰基、丙烯基氨基羰基、丁烯基氨基羰基、戊烯基氨基羰基、己烯基氨基羰基、庚烯基氨基羰基、辛烯基氨基羰基、异丙烯基氨基羰基、2-甲基-1-丙烯基氨基羰基、2-甲基-2-丁烯基氨基羰基、二乙烯基氨基羰基、甲基(乙烯基)氨基羰基等。
所谓“低级炔基氨基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级炔基氨基取代得到的基团。作为具体例，可以举出乙炔基氨基羰基、丙炔基氨基羰基、丁炔基氨基羰基、戊炔基氨基羰基、己炔基氨基羰基、庚炔基氨基羰基、辛炔基氨基羰基、异丁炔基氨基羰基、异戊炔基氨基羰基、二乙炔基氨基羰基、乙炔基(甲基)氨基羰基、乙炔基(乙烯基)氨基羰基等。
所谓“低级环烷基氨基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级环烷基氨基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙基氨基羰基、环丁基氨基羰基、环戊基氨基羰基、环己基氨基羰基、环庚基氨基羰基、环辛基氨基羰基、二环己基氨基羰基、环己基(甲基)氨基羰基、环己基(乙烯基)氨基羰基、环己基(乙炔基)氨基羰基等。
所谓“芳基氨基羰基”，表示甲酰基的氢原子被芳基氨基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基氨基羰基、萘基氨基羰基、蒽基氨基羰基、菲基氨基羰基、二苯基氨基羰基、甲基苯基氨基羰基、乙基苯基氨基羰基、苯基(乙烯基)氨基羰基、乙炔基(苯基)氨基羰基、环己基(苯基)氨基羰基等。
所谓“杂环氨基羰基”，表示甲酰基的氢原子被杂环氨基取代得到的基团。
所谓“低级烷基亚磺酰基”，表示亚磺酸基的羟基被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、正庚基亚磺酰基、正辛基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基等。
所谓“芳基亚磺酰基”，表示亚磺酸基的羟基被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基亚磺酰基、萘基亚磺酰基、蒽基亚磺酰基、菲基亚磺酰基等。
所谓“低级烷基磺酰基”，表示磺酸基的羟基被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、正丁基磺酰基、正戊基磺酰基、正己基磺酰基、正庚基磺酰基、正辛基磺酰基、异丙基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、异戊基磺酰基等。
所谓“低级链烯基磺酰基”，表示磺酸基的羟基被低级链烯基取代得到的基团。作为具体例，可以举出乙烯基磺酰基、丙烯基磺酰基、丁烯基磺酰基、戊烯基磺酰基、己烯基磺酰基、庚烯基磺酰基、辛烯基磺酰基、异丙烯基磺酰基、2-甲基-1-丙烯基磺酰基、2-甲基-2-丁烯基磺酰基等。
所谓“低级炔基磺酰基”，表示磺酸基的羟基被低级炔基取代得到的基团。作为具体例，可以举出乙炔基磺酰基、丙炔基磺酰基、丁炔基磺酰基、戊炔基磺酰基、己炔基磺酰基、庚炔基磺酰基、辛炔基磺酰基、异丁炔基磺酰基、异戊炔基磺酰基等。
所谓“低级环烷基磺酰基”，表示磺酸基的羟基被低级环烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基、环辛基磺酰基等。
所谓“杂环磺酰基”，表示磺酸基的羟基被杂环基取代得到的基团。
所谓“芳基磺酰基”，表示磺酸基的羟基被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基磺酰基、萘基磺酰基、蒽基磺酰基、菲基磺酰基等。
所谓“低级烷氧基羰基氧基”，表示羟基的氢原子被低级烷氧基羰基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、正丙氧基羰基氧基、正丁氧基羰基氧基、正戊氧基羰基氧基、正己基氧基羰基氧基、正庚基氧基羰基氧基、正辛基氧基羰基氧基、异丙氧基羰基氧基、异丁氧基羰基氧基、仲丁氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、异戊氧基羰基氧基等。
所谓“芳氧基羰基氧基”，表示羟基的氢原子被芳氧基羰基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯氧基羰基氧基、萘氧基羰基氧基、蒽氧基羰基氧基、菲氧基羰基氧基等。
所谓“低级烷基磺酰基氧基”，表示羟基的氢原子被低级烷基磺酰基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、正丙基磺酰基氧基、正丁基磺酰基氧基、正戊基磺酰基氧基、正己基磺酰基氧基、正庚基磺酰基氧基、正辛基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基、异丁基磺酰基氧基、仲丁基磺酰基氧基、叔丁基磺酰基氧基、异戊基磺酰基氧基等。
所谓“芳基磺酰基氧基”，表示羟基的氢原子被芳基磺酰基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基磺酰基氧基、萘基磺酰基氧基、蒽基磺酰基氧基、菲基磺酰基氧基等。
所谓“低级烷基氨基羰基氧基”，表示甲酰氧基的氢原子被低级烷基氨基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基氨基羰基氧基、乙基氨基羰基氧基、丙基氨基羰基氧基、二甲基氨基羰基氧基、二乙基氨基羰基氧基、乙基(甲基)氨基羰基氧基等。
所谓“芳基氨基羰基氧基”，表示甲酰氧基的氢原子被芳基氨基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基氨基羰基氧基、萘基氨基羰基氧基、蒽基氨基羰基氧基、菲基氨基羰基氧基、二苯基氨基羰基氧基、甲基(苯基)氨基羰基氧基、乙基(苯基)氨基羰基氧基、苯基(乙烯基)氨基羰基氧基、乙炔基(苯基)氨基羰基氧基、环己基(苯基)氨基羰基氧基等。
所谓“3～8元的含氮杂环”，表示在环内含有1或2个氮原子的饱和单环式杂环。作为具体例，可以举出氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、咪唑烷、吡唑烷、哌嗪、吗啉环等。
所谓“亚烷基”，表示碳原子数为1～8个的直链或支链的亚烷基。作为具体例，可以举出亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、甲基亚甲基、乙基亚甲基等。
所谓“羟基的酯”，表示由羟基和羧酸类形成的酯。
所谓“巯基的酯”，表示由巯基和羧酸类形成的硫酯。
所谓“氨基的酰胺”，表示由氨基和羧酸类形成的酰胺。
所谓“低级烷基氨基的酰胺”，表示由低级烷基氨基和羧酸类形成的酰胺。
所谓“芳基氨基的酰胺”，表示由芳氨基和羧酸类形成的酰胺。
所谓“杂环氨基的酰胺”，表示由杂环氨基和羧酸类形成的酰胺。
所谓“羧酸类”，表示由RaCOOH(Ra表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基、可以具有取代基的低级烷氧基等)所示的饱和脂肪族单羧酸、饱和脂肪族二羧酸、不饱和脂肪族羧酸、碳环类羧酸、杂环类羧酸等。作为具体例，可以举出甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸等饱和脂肪族单羧酸；乙二酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸等饱和脂肪族二羧酸；丙烯酸、丙炔酸、丁烯酸、桂皮酸等不饱和脂肪族羧酸；苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、萘甲酸、甲苯甲酸、环己烷羧酸、环己烷二羧酸等碳环类羧酸；呋喃羧酸、噻吩羧酸、烟酸、异烟酸等杂环类羧酸等。另外，上述羧酸的酸酐[(RaCO)2O]、酸卤化物(RaCOX，X表示卤原子)也包含在“羧酸类”中。
所谓“羧基的酯”，表示由羧基和醇类或酚类形成的酯。
所谓“亚磺酸基的酯”，表示由亚磺酸基和醇类或酚类形成的酯。
所谓“磺酸基的酯”，表示由磺酸基和醇类或酚类形成的酯。
所谓“醇类”，表示由RbOH(Rb表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的链烯基等)所示的饱和脂肪族类羟基化合物、不饱和脂肪族类羟基化合物等。作为具体例，可以举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇等饱和脂肪族类羟基化合物；乙烯醇等不饱和脂肪族类羟基化合物；苄醇、苯乙醇等被芳基取代的饱和脂肪族类羟基化合物等。
所谓“酚类”，表示由RcOH(Rc表示可以具有取代基的芳基等)所示的碳环类羟基化合物等。作为具体例，可以举出苯酚、萘酚、蒽酚、菲酚等。
所谓“羧基的酰胺”，表示由羧基和胺类形成的酸酰胺。
所谓“亚磺酸基酰胺”，表示由亚磺酸基和胺类形成的酸酰胺。
所谓“磺酸基酰胺”，表示由磺酸基和胺类形成的酸酰胺。
所谓“胺类”，表示HNRdRe[Rd和Re相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基、杂环基等，另外，Rc和Rd可以键合到一起形成饱和环状胺]所示的氨、饱和脂肪族类胺化合物、碳环类胺化合物、杂环类胺化合物、饱和环状胺化合物等。作为具体例，可以举出氨；甲胺、乙胺、丙胺、戊胺、二甲胺、二乙胺、乙基甲基胺等饱和脂肪族类胺化合物；苄胺等具有取代基的饱和脂肪族类胺化合物；苯胺、萘胺、蒽胺、菲胺、二苯胺、甲基苯基胺、乙基苯基胺、环己胺等碳环类胺化合物；糠胺、噻嗯胺(thienylamine)、吡咯烷胺、吡啶胺、喹啉胺、甲基吡啶基胺等杂环类胺化合物；氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、4-甲基哌啶等饱和环状胺化合物等。
所谓“可以具有取代基的低级烷基”、“可以具有取代基的低级链烯基”、“可以具有取代基的低级炔基”、“可以具有取代基的低级烷氧基”、“可以具有取代基的低级烷基羰基”、“可以具有取代基的低级链烯基羰基”、“可以具有取代基的低级炔基羰基”、“可以具有取代基的低级烷氧基羰基”、“可以具有取代基的低级链烯基氧基羰基”、“可以具有取代基的低级炔基氧基羰基”、“可以具有取代基的低级烷基氨基羰基”、及/或“可以具有取代基的低级烷基磺酰基氧基”，表示可以具有选自下述α1组中的1个或多个取代基的“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级炔基”、“低级烷氧基”、“低级烷基羰基”、“低级链烯基羰基”、“低级炔基羰基”、“低级烷氧基羰基”、“低级链烯基氧基羰基”、“低级炔基氧基羰基”、“低级烷基氨基羰基”、或“低级烷基磺酰基氧基”。
[α1组]
卤原子、低级环烷基、芳基、被卤原子取代的芳基、被低级烷基取代的芳基、被羟基取代的芳基、被低级烷氧基取代的芳基、杂环基、羟基、羟基酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔基氧基、低级环烷基氧基、芳氧基、杂环氧基、巯基、巯基酯、低级烷基硫基、低级链烯基硫基、低级炔基硫基、低级环烷基硫基、芳基硫基、杂环硫基、氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基、低级烷基氨基的酰胺、芳基氨基、芳基氨基的酰胺、杂环氨基、杂环氨基的酰胺、甲酰基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基、低级炔基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基酯、羧基酰胺、低级烷氧基羰基、低级链烯基氧基羰基、低级炔基氧基羰基、低级环烷基氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、亚磺酸基、亚磺酸基酯、亚磺酸基酰胺、磺酸基、磺酸基酯、磺酸基酰胺、硝基、及氰基。
所谓“可以具有取代基的低级环烷基”、“可以具有取代基的芳基”、“可以具有取代基的杂环基”、“可以具有取代基的低级环烷基羰基”、“可以具有取代基的芳基羰基”、“可以具有取代基的杂环羰基”、“可以具有取代基的低级环烷基氧基羰基”、“可以具有取代基的芳氧基羰基”、“可以具有取代基的杂环氧基羰基”、“可以具有取代基的芳基氨基羰基”及/或“可以具有取代基的杂环氨基羰基”，表示可以具有选自下述β1组的1个或多个取代基的“低级环烷基”、“芳基”、“杂环基”、“低级环烷基羰基”、“芳基羰基”、“杂环羰基”、“低级环烷基氧基羰基”、“芳氧基羰基”、“杂环氧基羰基”、“芳基氨基羰基”、或“杂环氨基羰基”。
[β1组]
卤原子、低级烷基、被卤原子取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被氨基取代的低级烷基、被低级烷基氨基取代的低级烷基、被羧基取代的低级烷基、被低级烷氧基羰基取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、羟基酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔基氧基、低级环烷基氧基、芳氧基、杂环氧基、巯基、巯基酯、低级烷基硫基、低级链烯基硫基、低级炔基硫基、低级环烷基硫基、芳基硫基、杂环硫基、氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基、低级烷基氨基的酰胺、芳基氨基、芳基氨基的酰胺、杂环氨基、杂环氨基的酰胺、甲酰基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基、低级炔基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基酰胺、低级烷氧基羰基、低级链烯基氧基羰基、低级炔基氧基羰基、低级环烷基氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、亚磺酸基、亚磺酸基酯、亚磺酸基酰胺、磺酸基、磺酸基酯、磺酸基酰胺、硝基、氰基、氨基羰基氧基、低级烷基氨基羰基氧基、及芳基氨基羰基氧基。
本发明中所谓“多个基团”，各基团可以相同也可以不同，其个数优选为1、2或3个，特别优选为2个。另外，氢原子或卤原子也包含在“基团”的概念中。
本发明中所谓“糖皮质激素受体调节剂”，是指通过与糖皮质激素受体结合，能够呈现药物作用的物质。例如，可以举出糖皮质激素受体激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂等。
本发明化合物中所谓的“盐”，只要是允许用作药物的盐即可，没有特殊的限制，可以举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1，2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、双羟萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴代甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐，与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐；与锂、钠、钾等碱金属形成的盐；与钙、镁等碱土类金属形成的盐；与铁、锌等形成的金属盐；与氨形成的盐；与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亚氨基双(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、普鲁卡因、N，N-双(苯基甲基)-1，2-乙二胺等有机胺形成的盐等。
本发明化合物中存在几何异构体或光学异构体时，上述异构体也包含在本发明的范围之中。
另外，本发明化合物也可以为水合物或溶剂合物的状态。
本发明化合物中存在质子互变异构性时，上述互变异构体也包含在本发明之中。
本发明化合物中存在结晶多型时，上述结晶多型体也包含在本发明之中。
(a)作为本发明化合物的优选例，可以举出通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为下述基团的化合物或其盐。
在通式(1)中，
(a1)环X表示苯环或吡啶环；及/或、
(a2)R1表示卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基羰基、氨基、硝基或氰基；
R1为低级烷基或低级烷氧基时，该低级烷基或该低级烷氧基可以具有选自卤原子、芳基、被卤原子取代的芳基、被低级烷基取代的芳基、被羟基取代的芳基、被低级烷氧基取代的芳基、羟基、羟基酯、低级烷氧基、芳氧基、羧基及羧基酯中的1个或多个基团作为取代基；及/或、
(a3)p表示0～3的整数；
p为2或3时，各R1可以相同或不同；及/或、
(a4)R2表示卤原子、低级烷基、羟基、羟基酯或低级烷氧基；及/或、
(a5)q表示0～2的整数；
q为2时，各R2可以相同或不同；及/或、
(a6)R3表示氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基、低级炔基羰基或芳基羰基；
R3为低级烷基或低级烷基羰基时，该低级烷基或该低级烷基羰基可以具有1个或多个芳基作为取代基；
R3为芳基或芳基羰基时，该芳基或该芳基羰基可以具有选自卤原子及低级烷基中的1个或多个基团作为取代基；及/或、
(a7)R4及R5可以相同或不同，表示氢原子或低级烷基；及/或、
(a8)R6表示氢原子或低级烷基；及/或、
(a9)A表示低级亚烷基或羰基；及/或、
(a10)R7表示OR8、NR8R9或SR8；及/或、
(a11)R8表示低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、甲酰基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基、低级炔基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级链烯基氧基羰基、低级炔基氧基羰基、低级环烷基氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级链烯基磺酰基、低级炔基磺酰基、低级环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环磺酰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、低级链烯基氨基羰基、低级炔基氨基羰基、低级环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂环氨基羰基；及/或、
(a12)R9表示氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、甲酰基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基、低级炔基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级链烯基氧基羰基、低级炔基氧基羰基、低级环烷基氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级链烯基磺酰基、低级炔基磺酰基、低级环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环磺酰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、低级链烯基氨基羰基、低级炔基氨基羰基、低级环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂环氨基羰基；及/或、
(a13)R8或R9为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基、低级炔基羰基、低级烷氧基羰基、低级链烯基氧基羰基、低级炔基氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级链烯基磺酰基、低级炔基磺酰基、低级烷基氨基羰基、低级链烯基氨基羰基或低级炔基氨基羰基时，该低级烷基、该低级链烯基、该低级炔基、该低级烷基羰基、该低级链烯基羰基、该低级炔基羰基、该低级烷氧基羰基、该低级链烯基氧基羰基、该低级炔基氧基羰基、该低级烷基磺酰基、该低级链烯基磺酰基、该低级炔基磺酰基、该低级烷基氨基羰基、该低级链烯基氨基羰基或该低级炔基氨基羰基可以具有选自下述基团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、羟基酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔基氧基、低级环烷基氧基、芳氧基、杂环氧基、巯基、巯基酯、低级烷基硫基、低级链烯基硫基、低级炔基硫基、低级环烷基硫基、芳基硫基、杂环硫基、氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基、低级烷基氨基的酰胺、芳基氨基、芳基氨基的酰胺、杂环氨基、杂环氨基的酰胺、甲酰基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基、低级炔基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基酰胺、低级烷氧基羰基、低级链烯基氧基羰基、低级炔基氧基羰基、低级环烷基氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、亚磺酸基、亚磺酸基酯、亚磺酸基酰胺、磺酸基、磺酸基酯、磺酸基酰胺、硝基及氰基；及/或、
(a14)R8或R9为低级环烷基、芳基、杂环基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、低级环烷基氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、低级环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环磺酰基、低级环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂环氨基羰基时，该低级环烷基、该芳基、该杂环基、该低级环烷基羰基、该芳基羰基、该杂环羰基、该低级环烷基氧基羰基、该芳氧基羰基、该杂环氧基羰基、该低级环烷基磺酰基、该芳基磺酰基、该杂环磺酰基、该低级环烷基氨基羰基、该芳基氨基羰基或该杂环氨基羰基可以具有选自下述基团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为卤原子、低级烷基、被卤原子取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被氨基取代的低级烷基、被低级烷基氨基取代的低级烷基、被羧基取代的低级烷基、被低级烷氧基羰基取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、羟基酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔基氧基、低级环烷基氧基、芳氧基、杂环氧基、巯基、巯基酯、低级烷基硫基、低级链烯基硫基、低级炔基硫基、低级环烷基硫基、芳基硫基、杂环硫基、氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基、低级烷基氨基的酰胺、芳基氨基、芳基氨基的酰胺、杂环氨基、杂环氨基的酰胺、甲酰基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基、低级炔基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基酰胺、低级烷氧基羰基、低级链烯基氧基羰基、低级炔基氧基羰基、低级环烷基氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、亚磺酸基、亚磺酸基酯、亚磺酸基酰胺、磺酸基、磺酸基酯、磺酸基酰胺、硝基、氰基、氨基羰基氧基、低级烷基氨基羰基氧基及芳基氨基羰基氧基；及/或、
(a15)另外，R7为NR8R9时，R8和R9可以键合到一起形成5或6元的含氮杂环。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)、(a7)、(a8)、(a9)、(a10)、(a11)、(a12)、(a13)、(a14)及(a15)中的1个或2个以上的各组合构成的化合物或其盐。
(b)作为本发明化合物的较优选例，可以举出通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为下述所示基团的化合物或其盐。
在通式(1)中，
(b1)环X表示苯环或吡啶环；及/或、
(b2)R1表示卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基羰基、氨基或硝基、
R1为低级烷基或低级烷氧基时，该低级烷基或该低级烷氧基可以具有选自卤原子、芳基、被卤原子取代的芳基、被低级烷基取代的芳基、被低级烷氧基取代的芳基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、羧基及羧基酯中的1个或多个基团作为取代基；及/或、
(b3)p表示0～3的整数；
p为2或3时，各R1可以相同或不同；及/或、
(b4)R2表示卤原子、低级烷基、羟基或低级烷氧基；及/或、
(b5)q表示0～2的整数；
q为2时，各R2可以相同或不同；及/或、
(b6)R3表示氢原子、低级烷基、低级链烯基、芳基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基或芳基羰基；
R3为低级烷基或低级烷基羰基时，该低级烷基或该低级烷基羰基可以具有1个或多个芳基作为取代基；
R3为芳基或芳基羰基时，该芳基或该芳基羰基可以具有选自卤原子及低级烷基中的1个或多个基团作为取代基；及/或、
(b7)R4及R5可以相同或不同，表示氢原子或低级烷基；及/或、
(b8)R6表示氢原子或低级烷基；及/或、
(b9)A表示低级亚烷基或羰基；及/或、
(b10)R7表示OR8、NR8R9或SR8；及/或、
(b11)R8表示低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基、低级炔基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基或杂环羰基；及/或、
(b12)R9表示氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基、低级炔基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基或杂环羰基；及/或、
(b13)R8或R9为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基或低级炔基羰基时，该低级烷基、该低级链烯基、该低级炔基、该低级烷基羰基、该低级链烯基羰基或该低级炔基羰基可以具有选自芳基、羟基及低级烷氧基中的1个或多个基团作为取代基；及/或、
(b14)R8或R9为低级环烷基、芳基、杂环基、低级环烷基羰基、芳基羰基或杂环羰基时，该低级环烷基、该芳基、该杂环基、该低级环烷基羰基、该芳基羰基或该杂环羰基可以具有选自下述基团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为：卤原子、低级烷基、被卤原子取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、被氨基取代的低级烷基、被低级烷基氨基取代的低级烷基、被羧基取代的低级烷基、被低级烷氧基羰基取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、杂环基、羟基、羟基酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、芳氧基、巯基、低级烷基硫基、氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基、低级烷基氨基的酰胺、甲酰基、低级烷基羰基、羧基、羧基酰胺、低级烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基羰基氧基及低级烷基氨基羰基氧基；及/或、
(b15)另外，R7为NR8R9时，R8和R9可以一同形成5或6元的含氮杂环。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)、(b12)、(b13)、(b14)及(b15)中的1个或2个以上各组合构成的化合物或其盐。
(c)作为本发明化合物中的更优选例，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为下述所示基团的化合物或其盐。
在通式(1)中，
(c1)环X表示苯环或吡啶环；及/或
(c2)R1表示卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基羰基、氨基或硝基；
R1为低级烷基或低级烷氧基时，该低级烷基或低级烷氧基可以具有选自卤原子、芳基、被卤原子取代的芳基、被低级烷基取代的芳基、被低级烷氧基取代的芳基、羟基、低级烷氧基及羧基酯中的1个或多个基团作为取代基；及/或
(c3)p表示0～3的整数；
p为2或3时，各R1可以相同或不同；及/或
(c4)R2表示卤原子、低级烷基或低级烷氧基；及/或
(c5)q表示0或1；及/或
(c6)R3表示氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基或芳基羰基；
R3为低级烷基时，该低级烷基可以具有1个或多个芳基作为取代基；
R3为芳基羰基时，该芳基羰基可以具有选自卤原子、及低级烷基中的1个或多个基团作为取代基；及/或
(c7)R4及R5均表示低级烷基；及/或
(c8)R6表示低级烷基；及/或
(c9)A表示低级亚烷基或羰基；及/或
(c10)R7表示OR8、NR8R9或SR8；及/或
(c11)R8表示低级烷基、低级环烷基、芳基、杂环基、低级烷基羰基、低级链烯基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基或杂环羰基；及/或
(c12)R9表示氢原子、低级烷基、低级环烷基、芳基、杂环基、芳基羰基或杂环羰基；及/或
(c13)R8或R9为低级烷基时，该低级烷基可以具有选自低级烷氧基及芳基中的1个或多个基团作为取代基；及/或
(c14)R8或R9为芳基、芳基羰基或杂环羰基时，该芳基、该芳基羰基或该杂环羰基可以被选自下述基团中的1个或多个基团取代，所述基团为：卤原子、低级烷基、被卤原子取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被氨基取代的低级烷基、被低级烷基氨基取代的低级烷基、被羧基取代的低级烷基、被低级烷氧基羰基取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、羟基、羟基酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、芳氧基、低级烷基硫基、氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基、低级烷基氨基的酰胺、甲酰基、低级烷基羰基、羧基、羧基酰胺、低级烷氧基羰基、硝基、氰基及低级烷基氨基羰基氧基；及/或
(c15)另外，R7为NR8R9时，R8和R9可以键合到一起形成5或6元的含氮杂环。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c11)、(c12)、(c13)、(c14)及(c15)中的1个或2个以上的各组合构成的化合物或其盐。
(d)作为本发明化合物的更优选例，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为下述所示基团的化合物或其盐。
在通式(1)中，
(d1)环X表示苯环；及/或
(d2)R1表示卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、氨基或硝基；
R1为低级烷基时，该低级烷基可以具有1个或多个卤原子作为取代基；
R1为低级烷氧基时，该低级烷氧基可以具有选自芳基、被卤原子取代的芳基、被低级烷基取代的芳基、被低级烷氧基取代的芳基及低级烷氧基中的1个或多个基团作为取代基；及/或
(d3)p表示2或3，此时，各R1可以相同或不同；及/或
(d4)R2表示卤原子、低级烷基或低级烷氧基；及/或
(d5)q表示0或1；及/或
(d6)R3表示氢原子；及/或
(d7)R4及R5均表示低级烷基；及/或
(d8)R6表示低级烷基；及/或
(d9)A表示低级亚烷基；及/或
(d10)R7表示OR8、NR8R9或SR8；及/或
(d11)R8表示芳基、芳基羰基或杂环羰基；及/或
(d12)R9表示氢原子或低级烷基；及/或
(d13)R8为芳基、芳基羰基或杂环羰基时，该芳基、该芳基羰基或该杂环羰基可以具有选自卤原子、低级烷基、被卤原子取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被氨基取代的低级烷基、被低级烷基氨基取代的低级烷基、被羧基取代的低级烷基、被低级烷氧基羰基取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、羟基、羟基酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、芳氧基、低级烷基硫基、氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基、低级烷基氨基的酰胺、甲酰基、低级烷基羰基、羧基、羧基酰胺、低级烷氧基羰基、硝基、氰基及低级烷基氨基羰基氧基中的1个或多个基团作为取代基。
即，在通式(1)表示的化合物中可以举出由选自上述(d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d5)、(d6)、(d7)、(d8)、(d9)、(d10)、(d11)、(d12)及(d13)中的1或2以上的各组合构成的化合物或其盐。
(e)作为本发明化合物中的更优选例，可以举出满足下述条件的化合物或其盐。
优选通式(1)中R7为OR8及满足上述(a)、(b)、(c)及/或(d)条件的化合物或其盐，此时，特别优选R8为苯基、苯基羰基或噻吩羰基的化合物或其盐。
需要说明的是，此R8可以具有取代基，R8为苯基时，此苯基可以被选自下述基团中的1个或多个基团(特别可以为1、2或3个基团)取代，所述基团为卤原子、低级烷基、被卤原子取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷基氨基取代的低级烷基、被羧基取代的低级烷基、被低级烷氧基羰基取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、羟基、低级烷氧基、低级烷基硫基、氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基、低级烷基氨基的酰胺、甲酰基、低级烷基羰基、羧基、羧基酰胺、低级烷氧基羰基、硝基及氰基，R8为苯基羰基时，此苯基羰基可以被选自下述基团中的1个或多个基团(特别可以为1、2或3个基团)取代，所述基团为卤原子、低级烷基、被卤原子取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、芳基、羟基、羟基酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、芳氧基、低级烷基硫基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、硝基及氰基，另外，为噻吩羰基时，此噻吩羰基可以被选自下述基团中的1个或多个基团(特别可以为1、2或3个基团)取代，所述基团为卤原子、低级烷基、芳基、低级烷氧基、低级烷基硫基、氨基的酰胺及低级烷基羰基。
(f)作为本发明化合物中其他更优选例，可以举出满足下述条件的化合物或其盐。
优选在通式(1)中R7为NR8R9及满足上述(a)、(b)、(c)及/或(d)条件的化合物或其盐，此时，特别优选R8为苯基的化合物或其盐。
需要说明的是，此R8可以具有取代基，R8为苯基时，此苯基可以被选自下述基团中的1个或多个基团(特别可以为1、2或3个基团)取代，所述基团为卤原子、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、杂环基、低级烷氧基、低级烷基硫基、氨基的酰胺、低级烷基氨基、低级烷基氨基的酰胺、低级烷基氨基羰基氧基及氰基。
(g)作为本发明化合物中其他更优选例，可以举出满足下述条件的化合物或其盐。
优选在通式(1)中R7为SR8及满足上述(a)、(b)、(c)及/或(d)条件的化合物或其盐。
(h)作为本发明化合物的其他更优选例，可以举出满足下述条件的化合物或其盐。
通式(1)中，环X为苯环及满足上述(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)及/或(g)条件的化合物或其盐。
(i)作为本发明化合物的其他更优选例，可以举出满足下述条件的化合物或其盐。
可以举出在通式(1)中A为低级亚烷基及满足上述(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)及/或(h)条件的化合物或其盐，此时，特别优选低级亚烷基为亚甲基的化合物或其盐。
(j)作为本发明化合物的其他更优选例，可以举出满足下述条件的化合物或其盐。
通式(1)中R3为氢原子及满足上述(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)及/或(i)的条件的化合物或其盐。
(k)作为本发明化合物的特别优选例，可以举出满足下述条件的化合物或其盐。
可以举出通式(1)中R4、R5及R6为低级烷基及满足上述(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)及/或(j)的条件的化合物或其盐，此时，特别优选低级烷基全部为甲基的化合物或其盐。
(1)作为本发明化合物的特别优选的具体例，可以举出下述化合物或其盐。
·5-乙酰氧基甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·5-苯甲酰氧基甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(2-甲氧基苯基)-5-[(噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·5-(4-叔丁基苯甲酰氧基甲基)-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·5-苯甲酰氧基甲基-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(噻吩-2-基)羰基氧基甲基)]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(3-甲基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-苯氧基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(4-氟苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(3-氟苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-氟苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(3-氟苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(4-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(3-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-羟基甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(5-氯-2-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[2-(2-羟基乙基)苯氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-烯丙基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[2-(2-羟基乙基)苯氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(5-羟基-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-5-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(2-甲氧基苯基)-5-苯基氨基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-苯基氨基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(4-氟苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(3-氟苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-氟苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-羟基甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-5-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(2-甲氧基苯基)-5-苯硫基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-苯硫基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯硫基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(4-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·5-[(5-氯噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(3-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·5-[(5-溴噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(5-甲氧基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(噻吩-3-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)-5-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(5-氯-2-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·5-(2-烯丙基苯氧基甲基)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-烯丙基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-烯丙基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉
·5-(2-氟苯甲酰氧基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·5-(3-氟苯甲酰氧基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·5-(4-氟苯甲酰氧基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(4-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(3-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲基苯硫基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。
本发明化合物可以根据以下方法制造。需要说明的是，对于多种具体的制造方法，在下述实施例的[制造例]项中进行详细地说明。另外，这些例示是用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。需要说明的是，下述合成途径中所示的hal表示卤原子。
本发明化合物(I)-(a)(为下述化合物：通式(1)中A为亚甲基，R3为H，R4、R5及R6为甲基，R7为OR8a，R8a为烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基等)和(I)-(b)(为下述化合物：通式(1)中A为亚甲基，R3为烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基等，R4、R5及R6为甲基，R7为OR8a，R8a为烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基等)可以根据合成途径1合成。即，在四氢呋喃(以下称为THF)、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺(以下称为DMF)、二氯甲烷等有机溶剂中，在三乙基胺、二异丙基乙基胺(以下称为DIEA)等碱存在下，使化合物(II)和对应酸的氯化物(III)-(a)在0度至室温下反应12小时至2天，由此能够得到化合物(I)-(a)或(I)-(b)。
Figure BSA00000594371800341
合成途径1
另外，本发明化合物(I)-(a)(为下述化合物：通式(1)中A为亚甲基，R3为H，R4、R5及R6为甲基，R7为OR8a，R8a为烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基等)也可以根据合成途径2合成。即，在二氯甲烷、DMF等有机溶剂中，在三乙基胺、DIEA等碱存在下，在0度至室温下，使化合物(II)和甲磺酰氯反应30分钟至3天，由此可以得到化合物(IV)。使所得的(IV)和对应的羧酸(III)-(b)在DMF、二氯甲烷等有机溶剂中，在碳酸钾、DIEA、氢化钠等碱存在下，在50度至100度下反应1小时至2天，由此可以得到化合物(I)-(a)。
Figure BSA00000594371800342
合成途径2
进而，本发明化合物(I)-(a)(为下述化合物：通式(1)中A为亚甲基，R3为H，R4、R5及R6为甲基，R7为OR8a，R8a为烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基等)也可以根据合成途径3合成。即，使化合物(II)和羧酸(III)-(b)在苯、甲苯等有机溶剂中，在三苯基膦、三丁基膦等膦和偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等试剂存在下，在室温下反应1小时至2天，由此能够得到化合物(I)-(a)。
Figure BSA00000594371800351
合成途径3
另外，本发明化合物(I)-(c)(为下述化合物：通式(1)中A为亚甲基，R3为H，R4、R5及R6为甲基，R7为OR8、NR8R9或SR8)可以根据合成途径4合成。即，使化合物(IV)和对应的醇或者酚类(V)、胺(VI)或硫醇或者硫酚类(VII)在DMF、二氯甲烷等有机溶剂中，在碳酸钾、DIEA、氢化钠等碱存在下、在50度至100度下反应1小时至2天，由此能够得到化合物(I)-(c)。
Figure BSA00000594371800352
合成途径4
另外，本发明化合物(I)-(d)(为下述化合物：通式(1)中A为亚甲基，R3为H，R4、R5及R6为甲基，R7为OR8，R8为芳基等)可以根据合成途径5合成。即，使化合物(II)和对应的酚类(V)在苯、甲苯等有机溶剂中，在三苯基膦、三丁基膦等膦和偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等试剂存在下，在室温下反应1小时至2天，由此能够得到化合物(I)-(d)。
合成途径5
本发明化合物(I)-(e)(为下述化合物：通式(1)中A为羰基，R1的1个为2位的羟基，R3为H，R4、R5及R6为甲基，R7为NR8R9，p’为0至4的整数)及(I)-(f)(为下述化合物：通式(1)中，A为羰基，R1的1个为2位的OR10基(R10为低级烷基、低级烷基羰基等)，R3为H，R4、R5及R6为甲基，R7为NR8R9，p’为0至4的整数)可以根据合成途径4合成。即，使化合物(VIII)和对应的胺(VI)在二乙基醚、THF等有机溶剂中，在丁基锂等碱存在下，在0度至室温下反应30分钟至2小时，由此能够得到化合物(I)-(e)。使所得的化合物(I)-(e)和对应的卤代化合物(IX)在DMF、乙醇等有机溶剂中、在碳酸钾、DIEA等碱存在下，在室温至100℃下反应1小时至24小时，由此能够得到化合物(I)-(f)。
合成途径6
化合物(II)-(a)(为下述化合物：上述化合物(II)中，R1的1个为2位的OR10基，p’为0至4的整数)能够通过合成途径7合成。即，在二乙基醚、THF等有机溶剂中，在氢化铝锂等还原剂存在下，在0度至50度下将化合物(VIII)处理1小时至1天，由此能够得到化合物(II)-(b)。使所得的化合物(II)-(b)和对应的卤代化合物(IX)在DMF、乙醇等有机溶剂中、在碳酸钾、DIEA等碱存在下、在室温至100℃下反应1小时至24小时，由此能够得到化合物(II)-(a)。
合成途径7
化合物(II)-(c)(为下述化合物：上述化合物(II)中R1的1个为2位的氢，p’为0至4的整数)能够根据合成途径8合成。即，使化合物(II)-(b)和三氟甲磺酰氯在二氯甲烷等有机溶剂中、在三乙基胺等碱存在下、在-30度至0度下反应30分钟至12小时，由此能够得到化合物(II)-(d)。所得的化合物(II)-(d)在DMF等有机溶剂中，在四(三苯基膦)钯(0)等催化剂、三乙基胺等碱及甲酸存在下，在60度至100度下处理1小时至24小时，可以得到化合物(II)-(c)。
合成途径8
化合物(VIII)可以根据合成途径9合成。即，使对应的硼酸(X)-(a)(2位具有苄氧基)和卤代化合物或三氟化化合物(XI)在DMF、乙醇、甲苯、水等溶剂中、在碳酸铯、碳酸钠或磷酸钾等碱和双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)等催化剂存在下、50度至120度下反应12小时至2天，由此能够得到化合物(XII)。所得的化合物(XII)在甲醇、乙醇、1、4-二氧杂环己烷、THF等有机溶剂中、氢气氛下，在钯炭(palladium carbon)、二氧化铂等催化剂存在下、在室温下处理2小时至2天，由此能够得到化合物(XIII)。所得的化合物(XIII)在丙酮中、碘存在下、80度至130度下处理24小时至5天，由此能够得到化合物(VIII)。
Figure BSA00000594371800381
合成途径9
合成途径9的化合物(XIII)也可以根据合成途径10合成。即，化合物(XII)在甲醇、乙醇、1、4-二氧杂环己烷、THF等有机溶剂中、氢气氛下、钯炭、二氧化铂等催化剂存在下，在室温下处理2小时至2天，由此得到化合物(XII)-(a)。所得的(XII)-(a)在吡啶中回流2小时至1天，由此能够得到化合物(XIII)。
合成途径10
另外，化合物(VIII)也可以根据合成途径11合成。即，使对应的硼酸(X)-(b)(2位具有氟)和卤代化合物或三氟化化合物(XI)在DMF、乙醇、甲苯、水等溶剂中，在碳酸铯、碳酸钠或磷酸钾等碱和双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)等催化剂存在下、在50度至120度下反应12小时至2天，由此得到化合物(XIV)。所得化合物(XIV)在水、甲醇、乙醇等溶剂中、在氢氧化钠等碱作用下、在0度至室温下，处理1小时至1天，由此可以得到化合物(XV)。所得化合物(XV)在DMF，THF等有机溶剂中，在氢化钠等碱存在下、在室温至100度下，处理1小时至2天，由此得到化合物(XVI)。所得的化合物(XVI)在甲醇、乙醇、1、4-二氧杂环己烷、THF等有机溶剂中、在氢气氛下、在钯炭、二氧化铂等催化剂存在下、在室温下处理2小时至2天，由此能够得到化合物(XIII)。所得的(XIII)在丙酮中、碘存在下、80度至130度下处理24小时至5天，由此能够得到化合物(VIII)。
Figure BSA00000594371800391
合成途径11
并且，化合物(VIII)-(a)(环X为吡啶环的化合物)也可以根据合成途径12合成。即，在DMF、乙醇、甲苯、水等溶剂中，在碳酸铯或碳酸钠等碱和双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)等催化剂存在下、在50度至120度下使对应的硼酸(XVII)(2位具有甲氧基)和卤代化合物(XI)反应12小时至2天，由此能够得到化合物(XVIII)。所得的化合物(XVIII)在二氯甲烷、甲醇、乙醇等有机溶剂中、三溴化硼、盐酸等酸存在下、-78度至0度下处理1小、时至12小时，由此能够得到化合物(XIX)。所得的化合物(XIX)在水、甲醇、乙醇等溶剂中、在氢氧化钠等碱中在0度至室温下处理1小时至1天，由此能够得到化合物(XX)。所得的化合物(XX)在DMF、二氯甲烷等有机溶剂中，在N，N’-二环己基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐等缩合剂及DIEA等碱存在下、室温至50℃下处理1小时至3天，由此能够得到化合物(XXI)。所得的(XXI)在甲醇、乙醇、1，4-二氧杂环己烷、THF等有机溶剂中、在氢气氛下、钯炭、二氧化铂等催化剂存在下、在室温下处理2小时至2天，由此得到化合物(XXII)。所得的(XXII)在丙酮中、碘存在下、80度至130度下处理24小时至5天，由此能够得到化合物(VIII)。
合成途径12
为了发现本发明化合物作为药物的有用性，使用糖皮质激素受体竞争分析试剂盒，进行采用偏振荧光法的糖皮质激素受体竞争分析。其结果，本发明化合物具有优异的糖皮质激素受体结合活性。
此外，如上所述，糖皮质激素受体与多种疾病的发生相关，对糖皮质激素受体具有优异的结合活性的本发明化合物作为糖皮质激素受体调节剂有用。
另外，关于其详细内容，在下述实施例的[药理试验]项中进行详细地说明。
本发明化合物可以口服给药也可以非口服给药。作为给药剂型，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、注射剂、滴眼剂等，上述剂型可以使用常用的技术进行制剂化。
例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂，可以根据需要使用必要量的下述物质进行配制，即：乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、碳酸钙、磷酸氢钙等赋形剂、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂、淀粉、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂、羧甲基纤维素、低取代羟基丙基甲基纤维素、柠檬酸钙等崩解剂、羟基丙基甲基纤维素、聚乙(烯)二醇、有机硅树脂等包衣剂、对羟基苯甲酸乙酯、苄醇等稳定剂、甘味料、酸味料、香料等除味除臭剂等。
另外，注射剂、滴眼剂等非口服制剂，可以根据需要使用必要量的下述物质进行配制，即：氯化钠、浓甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钾、山梨醇、甘露醇等等渗剂、磷酸钠、磷酸氢钠、乙酸钠、柠檬酸，冰醋酸、氨丁三醇等缓冲剂、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂、柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、苯索氯铵(benzothonium chloride)、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、氯丁醇、山梨酸等防腐剂、盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等pH调节剂、苄醇等镇痛剂(soothing agent)等。
本发明化合物的给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当地选择使用。例如、口服制剂通常每1日0.01～1000mg、优选1～100mg，分成1次或数次给与。另外，滴眼剂通常分成1次或数次给与浓度为0.0001％～10％(w/v)、优选为0.01％～5％(w/v)的制剂。
以下给出本发明化合物的制造例、制剂例及药理试验的结果。需要说明的是，这些例示用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
实施例
[制造例]
参考例1
2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂
Figure BSA00000594371800411
-5-酮(参考化合物1-1)
2-(2-苄氧基苯基)-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-1-(1))
将2-苄氧基苯基硼酸(20.2g、88.6mmol)、2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(25.4g、97.5mmol)、碳酸铯(57.7g、177mmol)及双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.16g、1.65mmol)的混合物悬浮在无水N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中，在氩气氛中、于80度下搅拌3天。放冷后，加入乙酸乙酯(500mL)、二乙基醚(300mL)及水(500mL)，进行分配。用乙酸乙酯(200mL)和二乙基醚(200mL)的混合液萃取水层，合并有机层。将有机层依次用水(500mL、2次)及饱和食盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色油状物的标题参考化合物(21.0g)。(收率65％)
8-氨基苯并[c]色烯-6-酮(参考化合物1-1-(2))
将2-(2-苄氧基苯基)-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-1-(1)、21.0g、57.8mmol)溶解于甲醇(135mL)和1，4-二氧杂环己烷(90mL)的混合液中，加入5％钯-炭(2.19g)，在氢气氛下，于室温下搅拌一晚。滤去不溶物后，减压下蒸馏除去溶剂。通过用乙酸乙酯和己烷的混合液滤取所得的残留物，得到为淡黄色固体的标题参考化合物(8.92g)。(收率73％)
Figure BSA00000594371800422
2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂
Figure BSA00000594371800423
-5-酮(参考化合物1-1)
在耐压管中，将8-氨基苯并[c]色烯-6-酮(参考化合物1-1-(2)、8.81g、41.7mmol)溶解于丙酮(300mL)中，加入碘(4.24g、16.7mmol)，密封后，在105度下搅拌2天。放冷后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(4 83g)。(收率40％)
Figure BSA00000594371800431
7，8-二氟-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂-5-酮(参考化合物1-2)
2-(2，3，4-三氟苯基)-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-2-(1))
将2，3，4-三氟苯基硼酸(4.70g、26.7mmol)、2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(9.02g、34.7mmol)、碳酸钠(8.49g、80 1mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(1.55g、1.34mmol)的混合物悬浮于甲苯(160mL)-乙醇(40mL)-水(80mL)中，氮气氛下，于95度下搅拌一晚。放冷后，加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，进行分配。将有机层用饱和食盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为褐色油状物的标题参考化合物(4.37g)。(收率53％)
Figure BSA00000594371800433
2-(2，3，4-三氟苯基)-5-硝基苯甲酸(参考化合物1-2-(2))
将2-(2，3，4-三氟苯基)-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-2-(1)、4.37g、14.1mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)-甲醇(30mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(20mL)，于室温下搅拌一晚。加入水(150mL)、1N盐酸(30mL)，成为酸性后，加入乙酸乙酯(150mL)，进行分配。将有机层用饱和食盐水(150mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为灰色固体的标题参考化合物(4.18g)。(收率100％)
Figure BSA00000594371800441
3，4-二氟-8-硝基苯并[c]色烯-6-酮(参考化合物1-2-(3))
将60％氢化钠(2.82g、70.5mmol)悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，在冰浴冷却下，滴入2-(2，3，4-三氟苯基)-5-硝基苯甲酸(参考化合物1-2-(2)、6 97g、23.5mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液，氮气氛下，在80度下搅拌24小时。放冷后，加入乙酸乙酯(400mL)、水(400mL)及1N盐酸(80mL)，进行分配。将有机层用饱和食盐水(200mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。所得的固体用氯仿滤取，由此得到为褐色固体的标题参考化合物(3.85g)。(收率59％)
Figure BSA00000594371800442
8-氨基-3，4-二氟苯并[c]色烯-6-酮(参考化合物1-2-(4))
将3，4-二氟-8-硝基苯并[c]色烯-6-酮(参考化合物1-2-(3)、3.75g、13.5mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(300mL)中，加入5％钯-炭(375mg)，在加压(3kgf/cm2)氢气氛下、于室温下搅拌4天。滤去不溶物后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的固体用1，4-二氧杂环己烷滤取，由此得到为橙色固体的标题参考化合物(2.44g)。(收率73％)
Figure BSA00000594371800451
7，8-二氟-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂
Figure BSA00000594371800452
-5-酮(参考化合物1-2)
在耐压管中，将8-氨基-3，4-二氟苯并[c]色烯-6-酮(参考化合物1-2-(4)、2.30g、9.26mmol)溶解于丙酮(60mL)中，加入碘(939mg、3.70mmol)，密封后，在110度下搅拌5天。放冷后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(0.95g)。(收率31％)
Figure BSA00000594371800453
2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1，7-二氮杂
Figure BSA00000594371800454
-5-酮(参考化合物1-3)
2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-3-(1))
将2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(100g、6.54mmol)、2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(2.21g、8.50mmol)、碳酸铯(6.39g、17.6mmol)及双(三苯基膦)二氯化钯(II)(230mg、0.33mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，氮气氛下、于80度下搅拌一晚。放冷后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(80mL、2次)萃取。将有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(1.54g)。(收率81％)
Figure BSA00000594371800461
2-(2-羟基吡啶-3-基)-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-3-(2))
将2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-3-(1)、200mg、0.694mmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL)中，于-78度下加入三溴化硼(118μl、1 25mmol)。在0度下将反应液搅拌3小时，将反应液移至冰水(30mL)中。加入乙酸乙酯(50mL)进行分配后，将有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色固体标题参考化合物(102mg)。(收率54％)
2-(2-羟基吡啶-3-基)-5-硝基苯甲酸(参考化合物1-3-(3))
将2-(2-羟基吡啶-3-基)-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-3-(2)、300mg、1.09mmol)溶解于甲醇(2mL)中，加入浓盐酸(5mL)，回流一晚。减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(263mg)。(收率93％)
8-硝基-4-氮杂苯并[c]色烯-6-酮(参考化合物1-3-(4))
将2-(2-羟基吡啶-3-基)-5-硝基苯甲酸(参考化合物1-3-(3)、50mg、0.20mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N，N-二异丙基乙基胺(141μl、0.81mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(154mg、0.41mmol)，于室温下搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下蒸馏除去溶剂。所得的残留物用氯仿滤取，由此得到为淡黄色固体的标题参考化合物(35mg)。(收率71％)
Figure BSA00000594371800472
8-氨基-4-氮杂苯并[c]色烯-6-酮(参考化合物1-3-(5))
将8-硝基-4-氮杂苯并[c]色烯-6-酮(参考化合物1-3-(4)、368mg、1.52mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入5％钯-炭(37mg)，氢气氛下、于室温下搅拌4小时。滤去不溶物后，减压下蒸馏除去溶剂。所得的固体用氯仿滤取，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(298mg)。(收率92％)
Figure BSA00000594371800481
2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1，7-二氮杂
Figure BSA00000594371800482
-5-酮(参考化合物1-3)
在耐压管中，将8-氨基-4-氮杂苯并[c]色烯-6-酮(参考化合物1-3-(5)、258mg、1.21mmol)溶解于丙酮(10mL)中，加入碘(123mg、0.48mmol)，密封后，在105度下搅拌1天。放冷后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(82.5mg)。(收率23％)
8-氟-2，2，4，11-四甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂
Figure BSA00000594371800484
-5-酮(参考化合物1-4)
2-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(参考化合物1-4-(1))
将2-羟基-3-甲基苯甲酸(24.9g、0.164mol)溶解于甲醇(200mL)中，加入硫酸(1.75mL、32.8mmol)，回流7天。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)中后，在减压下蒸馏除去甲醇。用乙酸乙酯(500mL)萃取水层，将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、及饱和食盐水(100mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为淡褐色油状物的标题参考化合物(23.0g)。(收率84％)
Figure BSA00000594371800491
2-羟基-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-4-(2))
将2-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(参考化合物1-4-(1)、22.9g、0.138mol)溶解于三氟乙酸(190mL)中，在-10度下经1小时滴入硝酸钠(12.9g、152mmol)的水溶液(90mL)。0度下搅拌1.5小时后，将反应液注入冰水(600mL)中后，滤取析出物。使滤取物悬浮于甲醇(100mL)后，滤取，由此得到为淡红色固体的标题参考化合物(18.7g)。(收率64％)
3-甲基-5-硝基-2-三氟甲基磺酰基氧基苯甲酸甲酯(参考化合物1-4-(3))
将2-羟基-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-4-(2)、6.0g、28.4mmol)溶解于四氢呋喃(200mL)中，加入三乙基胺(16.7mL、120mmol)、三氟甲磺酰氯(6.23mL、58.5mmol)，于室温下搅拌一晚。向反应液中加入水(500mL)，用乙酸乙酯(500mL)萃取。将有机层依次用0.2N氢氧化钠水溶液(200mL、2次)及饱和食盐水(200mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色油状物的标题参考化合物(9.32g)。(收率96％)
Figure BSA00000594371800501
2-(2-苄氧基-4-氟苯基)-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-4-(4))
将3-甲基-5-硝基-2-三氟甲基磺酰基氧基苯甲酸甲酯(参考化合物1-4-(3)、13.26g、38.6mmol)、2-苄氧基-4-氟苯基硼酸(14.3g、58.1mmol)、磷酸钾(21.3g、100mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(3.23g、2.80mmol)的混合物悬浮于无水1，4-二氧杂环己烷(200mL)中，回流3天。放冷后，加入乙酸乙酯(500mL)，依次用水(500mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡褐色固体的标题参考化合物(10.7g)。(收率70％)
Figure BSA00000594371800502
5-氨基-2-(4-氟-2-羟基苯基)-3-甲基苯甲酸甲酯(参考化合物1-4-(5))
将2-(2-苄氧基-4-氟苯基)-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-4-(4)、10.7g、27.0mmol)溶解于甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合液中，加入10％钯-炭(1.00g)，在加压(3kgf/cm2)氢气氛下于室温下搅拌3天。滤去不溶物后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用乙酸乙酯滤取，由此得到为淡灰色固体的标题参考化合物(4.79g)。(收率64％)
Figure BSA00000594371800511
8-氨基-3-氟-10-甲基苯并[c]色烯-6-酮(参考化合物1-4-(6))
将5-氨基-2-(4-氟-2-羟基苯基)-3-甲基苯甲酸甲酯(参考化合物1-4-(5)、7.40g、26.9mmol)溶解于吡啶(250mL)中，回流一晚。减压下浓缩反应液，所得的残留物用己烷-乙酸乙酯(1∶1)滤取，由此得到为淡黄色固体的标题参考化合物(6.15g)。(收率94％)
Figure BSA00000594371800512
8-氟-2，2，4，11-四甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂-5-酮(参考化合物1-4)
在耐压管中，将8-氨基-3-氟-10-甲基苯并[c]色烯-6-酮(参考化合物1-4-(6))、6.13g、25.2mmol)溶解于丙酮(175mL)中，加入碘(2.56g、10.1mmol)，密封后，110度下搅拌4天。放冷后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为褐色固体的标题参考化合物(6.35g)。(收率78％)
Figure BSA00000594371800521
以下，使用市售化合物，根据参考化合物1-1至1-4中的任一种制造方法，得到了参考化合物1-5～1-20。
Figure BSA00000594371800522
Figure BSA00000594371800531
Figure BSA00000594371800541
参考例2
7-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂
Figure BSA00000594371800552
-5-酮(参考化合物2-1)
将7-羟基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂
Figure BSA00000594371800553
-5-酮(参考化合物1-9、430mg、1.40mmol)、碘甲烷(87.2μl、1 40mmol)及碳酸钾(387mg、2.80mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中，在50度下搅拌3小时。放冷后，加入乙酸乙酯(150mL)，稀释。依次用水(150mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(384mg)。(收率85％)
Figure BSA00000594371800561
以下，使用选自参考化合物1-9、1-18及1-19中的化合物，根据参考化合物2-1的制造方法，得到参考化合物2-2～2-6。
Figure BSA00000594371800562
Figure BSA00000594371800571
参考例3
5-羟基甲基-6-(2-羟基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物3-1)
在氩气氛中，将氢化铝锂(1.48g、39.0mmol)悬浮于无水四氢呋喃(30mL)中。在0度下滴入2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂
Figure BSA00000594371800572
-5-酮(参考化合物1-1、3.80g、13.0mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中依次滴入乙酸乙酯(15mL)及水(5mL)后，加入0.2N盐酸(350mL)。用乙酸乙酯(300mL、100mL)萃取后，合并有机层。将有机层依次用水(300mL)及饱和食盐水(100mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为淡茶色固体的标题参考化合物(4.01g)。(定量)
Figure BSA00000594371800581
以下，使用选自参考化合物1-2～1-8、1-10～1-17、1-20及2-1～2-6中的化合物，根据参考化合物3-1的制造方法，得到参考化合物3-2～3-23。
Figure BSA00000594371800582
Figure BSA00000594371800591
Figure BSA00000594371800601
Figure BSA00000594371800621
参考例4
5-羟基甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物4-1)
5-羟基甲基-6-(2-甲氧基苯基)-1，2，2，4-四甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物4-2)
将5-羟基甲基-6-(2-羟基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物3-1、4.01g、13.6mmol)、碘甲烷(847μl、13.6mmol)及碳酸钾(3.76g、27.2mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中，在50度下搅拌4小时。放冷后，加入乙酸乙酯(200mL)及二乙基醚(300mL)，稀释。依次用水(500mL、300mL)及饱和食盐水(200mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到标题参考化合物4-1(3.01g、收率71％)和标题参考化合物4-2(380mg、收率9％)，分别为淡黄色固体。
以下，使用选自参考化合物3-1～3-10及3-12～3-23中的化合物，根据参考化合物4-1、4-2的制造方法，得到参考化合物4-3～4-32。
Figure BSA00000594371800651
Figure BSA00000594371800671
Figure BSA00000594371800681
Figure BSA00000594371800701
参考例5
5-氯甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-1)
将5-羟基甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物4-1、2.00g、6.46mmol)溶解于无水二氯甲烷(32mL)中，在0度下加入三乙基胺(1.35mL、9.69mmol)及甲磺酰氯(550μl、7.11mmol)。于室温下将反应液搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯(500mL)、水(200mL)及饱和食盐水(200mL)，进行分配。用乙酸乙酯(150mL)萃取水层，合并有机层。将有机层用饱和食盐水(200mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色固体的标题参考化合物(1.07g)。(收率50％)
Figure BSA00000594371800702
以下，使用选自参考化合物4-3、4-4、4-6、4-11、4-17、4-18、4-20～4-27及4-32中的化合物，根据参考化合物5-1的制造方法，得到参考化合物5-2～5-16。
Figure BSA00000594371800711
Figure BSA00000594371800731
Figure BSA00000594371800741
参考例6
5-羟基甲基-6-(2-三氟甲基磺酰基氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物6-1)
将5-羟基甲基-6-(2-羟基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物3-1、293mg、0 992mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中，在0度下加入三乙基胺(167μl、1.20mmol)及三氟甲磺酰氯(106μl、0.996mmol)。将反应液在0度下搅拌1小时后，加入氯仿(20mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为橙色固体的标题参考化合物(177mg)。(收率42％)
Figure BSA00000594371800742
以下，使用参考化合物3-2，根据参考化合物6-1的制造方法，得到参考化合物6-2。
Figure BSA00000594371800743
Figure BSA00000594371800751
参考例7
5-羟基甲基-6-苯基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物7-1)
将5-羟基甲基-6-(2-三氟甲基磺酰基氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物6-1、136mg、0.318mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，吹氩(Argon-bubbling)2分钟后，加入四(三苯基膦)钯(0)(35.6mg、0.0308mmol)、三乙基胺(221μl、1.59mmol)及甲酸(60μl、1.6mmol)。将反应液在60度下搅拌10小时后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)及饱和食盐水(30mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色油状物的标题参考化合物(93.0mg)。(定量)
Figure BSA00000594371800752
以下，使用参考化合物6-2，根据参考化合物7-1的制造方法，得到参考化合物7-2。
Figure BSA00000594371800753
参考例8
5～氨基-2-溴苯甲酸甲酯(参考化合物8)
将2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(25.3g、97.3mmol)溶解于无水甲醇(500mL)中，加入氯化锡(II)(93.3g、487mmol)，加热回流2小时。放置冷却反应液，加入乙酸乙酯(500mL)及水(100mL)，用4N氢氧化钠水溶液中和，用硅藻土过滤。减压下浓缩滤液，加入乙酸乙酯(200mL)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL、2次)、水(200mL)及饱和食盐水(200mL)洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为黄色油状物的标题参考化合物(21.0g)。(收率94％)
参考例9
3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(参考化合物9)
将3-氨基-4-氯苯甲酸(20.9g、0.122mol)、碳酸铯(79.5g、0.244mol)悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中，加入碘甲烷(7.60mL、0.122mol)，在氩气氛中、于室温下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(250mL)、二乙基醚(500mL)，用水(1L)洗涤。将水层用乙酸乙酯/二乙基醚(2/1)(300mL、3次)萃取。合并有机层后，依次用水(500mL、4次)及饱和食盐水(300mL)洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为淡褐色固体的标题参考化合物(21.82g)。(收率97％)
Figure BSA00000594371800771
参考例10
5-氨基-2-溴-4-氯苯甲酸甲酯(参考化合物10)
将3-氨基-4-氯萃甲酸甲酯(参考化合物9、12.0g、64.7mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中，冷却至0度后，加入N-溴琥珀酰亚胺(11.5g、64.6mmol)，在氩气氛中，于室温下搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(200mL)、二乙基醚(200mL)，用1％硫代硫酸钠水溶液(500mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯/二乙基醚(1/1)(200mL)萃取。合并有机层后，依次用水(400mL、4次)及饱和食盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。用己烷(15mL)滤取所得的残留物，由此得到为淡褐色固体的标题参考化合物(15.74g)。(收率92％)
Figure BSA00000594371800772
参考例11
(2-羟基苯基)乙酸甲酯(参考化合物11-1)
将2-羟基苯基乙酸(302.7mg、1 99mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中，加入硫酸(0.2mL)，在90度下搅拌6小时。减压下浓缩反应液。向残留物中加入乙酸乙酯(50mL)、1N氢氧化钠水溶液(5mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，进行分配。将有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(242.4mg)。(收率73％)
Figure BSA00000594371800781
以下，使用市售化合物，根据参考化合物11-1的制造方法，得到参考化合物11-2。
Figure BSA00000594371800782
实施例1
5-(2-氟苯甲酰氧基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物1-1)
1-(2-氟苯甲酰基)-5-(2-氟苯甲酰氧基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物1-2)
将6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-羟基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物4-3、60.0mg、0.183mmol)溶解于无水四氢呋喃(1mL)中，加入三乙基胺(81.0μl、0.581mmol)及2-氟苯甲酰氯(51.0μl、0.427mmol)。于室温下将反应液搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)稀释。依次用水(100mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题化合物1-1(43.0mg、收率52％)，为淡黄色油状物的标题化合物1-2(18.3mg、收率17％)。
Figure BSA00000594371800791
以下，使用选自参考化合物3-11、4-1～4-10、4-12～4-16、4-18、4-19、4-22、7-1及7-2中的化合物，根据化合物1-1、1-2的制造方法，得到化合物1-3～1-58。
Figure BSA00000594371800792
Figure BSA00000594371800801
Figure BSA00000594371800811
Figure BSA00000594371800821
Figure BSA00000594371800831
Figure BSA00000594371800841
Figure BSA00000594371800851
Figure BSA00000594371800861
Figure BSA00000594371800871
Figure BSA00000594371800891
Figure BSA00000594371800901
Figure BSA00000594371800911
Figure BSA00000594371800921
Figure BSA00000594371800941
实施例2
1-丙烯酰基-5-苯甲酰氧基甲基-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物2-1)
将5-苯甲酰氧基甲基-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物1-14、35.7mg、0.0827mmol)溶解于无水四氢呋喃(1mL)中，加入三乙基胺(115μl、0.825mmol)及丙烯酰氯(40.4μl、0.497mmol)。于室温下将反应液搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)稀释。依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色油状物的标题化合物(3.0mg)。(收率7％)
Figure BSA00000594371800951
以下，使用选自化合物1-7、1-8、1-25、3-4及10-1中的化合物，根据化合物2-1的制造方法，得到化合物2-2～2-6。
Figure BSA00000594371800952
Figure BSA00000594371800961
实施例3
6-(2-甲氧基苯基)-5-苯氧基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物3-1)
将5-氯甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-1、52mg、0.16mmol)、苯酚(42μl、0.48mmol)及碳酸钾(88mg、0.64mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，80度下搅拌5小时。放冷后，加入乙酸乙酯(60mL)稀释。依次用水(50mL)及饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色油状物的标题化合物(24mg)。(收率39％)
Figure BSA00000594371800971
以下，使用选自参考化合物5-2、5-3、5-7～5-9及5-14～5-16中的化合物，根据化合物3-1的制造方法，得到化合物3-2～3-102。
Figure BSA00000594371800972
Figure BSA00000594371800981
Figure BSA00000594371800991
Figure BSA00000594371801001
Figure BSA00000594371801011
Figure BSA00000594371801031
Figure BSA00000594371801041
Figure BSA00000594371801051
Figure BSA00000594371801061
Figure BSA00000594371801081
Figure BSA00000594371801091
Figure BSA00000594371801101
Figure BSA00000594371801111
Figure BSA00000594371801131
Figure BSA00000594371801141
Figure BSA00000594371801151
Figure BSA00000594371801161
Figure BSA00000594371801171
Figure BSA00000594371801181
Figure BSA00000594371801191
Figure BSA00000594371801201
Figure BSA00000594371801211
Figure BSA00000594371801221
Figure BSA00000594371801231
Figure BSA00000594371801251
Figure BSA00000594371801261
Figure BSA00000594371801271
实施例4
5-苄氧基甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物4-1)
将60％氢化钠(30mg、0.75mmol)悬浮于无水四氢呋喃(1mL)中，在氩气氛中于0度下加入苄醇(78μl、0.75mmol)。于室温下搅拌30分钟后，在0度下加入5-氯甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-1、50mg、0.15mmol)的无水四氢呋喃(1.5mL)溶液。在50度下将反应液搅拌7小时。放冷后，加入乙酸乙酯(50mL)。依次用水(50mL)及饱和食盐水(30mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题化合物(4.0mg)。(收率7％)
Figure BSA00000594371801272
以下，使用参考化合物5-2，根据化合物4-1的制造方法，得到化合物4-2至4-6。
Figure BSA00000594371801273
Figure BSA00000594371801281
实施例5
5-苯甲酰氧基甲基-6-(3-羟基-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物5-1)
将5-苯甲酰氧基甲基-6-(2-甲氧基-3-甲氧基甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物1-28、228mg、0.481mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(4mL)，加入4N氯化氢/1，4-二氧杂环己烷(1mL)，于室温下搅拌45分钟。减压下蒸馏除去溶剂，将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题化合物(14.0mg)。(收率7％)
Figure BSA00000594371801292
以下，使用选自参考化合物2-6、化合物1-38、13-4及13-49～13-50中的化合物，根据化合物5-1的制造方法，得到化合物5-2～5-5。
Figure BSA00000594371801293
Figure BSA00000594371801311
实施例6
6-(2-甲氧基苯基)-5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物6-1)
将5-氯甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-1、41.2mg、0.126mmol)、吡咯烷(52.6μl、0.630mmol)及碳酸钾(34.8mg、0.252mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在50度下搅拌1小时。放冷后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释。依次用水(50mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题化合物(36.1mg)。(收率79％)
Figure BSA00000594371801312
以下，使用选自参考化合物5-1～5-10及5-14～5-16中的化合物，根据化合物6-1的制造方法，得到化合物6-2～6-86。
Figure BSA00000594371801313
Figure BSA00000594371801321
Figure BSA00000594371801331
Figure BSA00000594371801341
Figure BSA00000594371801361
Figure BSA00000594371801381
Figure BSA00000594371801411
Figure BSA00000594371801431
Figure BSA00000594371801441
Figure BSA00000594371801461
Figure BSA00000594371801471
Figure BSA00000594371801481
Figure BSA00000594371801491
Figure BSA00000594371801501
Figure BSA00000594371801511
Figure BSA00000594371801521
Figure BSA00000594371801531
Figure BSA00000594371801541
Figure BSA00000594371801551
Figure BSA00000594371801561
实施例7
5-丙烯酰氧基甲基-1-烯丙基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物7-1)
将5-丙烯酰氧基甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物1-7、50mg、0.14mmol)、烯丙基溴(111μl、1.28mmol)及碳酸钾(78mg、0.56mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在60度下搅拌4天。放冷后，加入乙酸乙酯(25mL)稀释。依次用水(30mL、2次)及饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色油状物的标题化合物(23mg)。(收率41％)
Figure BSA00000594371801562
以下，使用化合物1-7或9-5，根据化合物7-1的制造方法，得到化合物7-2及7-3。
Figure BSA00000594371801571
实施例8
6-(2-羟基苯基)-5-[(吡咯烷-1-基)羰基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物8-1)
将吡咯烷(135μl、1.62mmol)溶解于无水四氢呋喃(1mL)中，在0度下滴入正丁基锂的1.6M己烷溶液(1.01mL、1.62mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，滴入2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂
Figure BSA00000594371801572
-5-酮(参考化合物1-1、80mg、0.27mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液，再搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5mL)后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释。依次用水(100mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色固体的标题化合物(80.2mg)。(收率82％)
Figure BSA00000594371801581
以下，使用参考化合物1-1，根据化合物8-1的制造方法，得到化合物8-2～8-8。
Figure BSA00000594371801582
Figure BSA00000594371801591
实施例9
6-(2-甲氧基苯基)-5-[(吡咯烷-1-基)羰基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物9-1)
将6-(2-羟基苯基)-5-[(吡咯烷-1-基)羰基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物8-1、65.0mg、0.179mmol)、碘甲烷(11.1μl、0.178mmol)及碳酸钾(49.5mg、0.358mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，在50度下搅拌一晚。放冷后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释。依次用水(100mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题化合物(42.5mg)。(收率63％)
Figure BSA00000594371801601
以下，使用选自化合物8-2～8-8中的化合物，根据化合物9-1的制造方法，得到化合物9-2～9-8。
Figure BSA00000594371801611
Figure BSA00000594371801621
实施例10
6-(2-甲氧基苯基)-5-苯硫基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物10-1)
将5-氯甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-1、80mg、0.24mmol)、苯硫酚(148μl、1.44mmol)及碳酸钾(266mg、1.92mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在50度下搅拌一晚。放置冷却后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释。依次用水(50mL)及饱和食盐水(30mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题化合物(53mg)。(收率55％)
Figure BSA00000594371801631
以下，使用参考化合物5-2，根据化合物10-1的制造方法，得到化合物10-2～10-5。
Figure BSA00000594371801632
Figure BSA00000594371801641
实施例11
5-苄硫基甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物11-1)
将5-氯甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-1、80mg、0.24mmol)、苄基硫醇(85μl、0.72mmol)溶解无水四氢呋喃(2mL)中，在氩气氛中，在0度下加入60％氢化钠(38mg、0.95mmol)。于室温下加入无水N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释。依次用水(50mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题化合物(65mg)。(收率65％)
Figure BSA00000594371801651
以下，使用参考化合物5-2，根据参考化合物11-1的制造方法，得到化合物11-2～11-3。
实施例12
6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(4-甲硫基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物12-1)
将5-氯甲基-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-2、50.0mg、0.145mmol)、4-甲硫基苯甲酸(73.2mg、0.435mmol)、碳酸钾(80.2mg、0.580mmol)悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在80度下搅拌2.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(100mL)及饱和食盐水(100mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色无定形的标题化合物(32.4mg)。(收率47％)
Figure BSA00000594371801661
以下，使用选自参考化合物5-2～5-3及5-5～5-16中的化合物，根据化合物12-1的制造方法，得到化合物12-2～12-80。
Figure BSA00000594371801662
Figure BSA00000594371801671
Figure BSA00000594371801681
Figure BSA00000594371801691
Figure BSA00000594371801701
Figure BSA00000594371801721
Figure BSA00000594371801731
Figure BSA00000594371801741
Figure BSA00000594371801751
Figure BSA00000594371801761
Figure BSA00000594371801771
Figure BSA00000594371801781
Figure BSA00000594371801791
Figure BSA00000594371801811
Figure BSA00000594371801821
Figure BSA00000594371801831
Figure BSA00000594371801841
Figure BSA00000594371801851
Figure BSA00000594371801871
Figure BSA00000594371801881
实施例13
5-(3-氨基苯甲酰氧基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物13-1)
将6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-羟基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物4-3、49.7mg、0.15mmol)、3-氨基苯甲酸(49.0mg、0.35mmol)、三正丁基膦(87.0μL、0.35mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(89.4mg、0.35mmol)溶解于无水苯(2mL)中，在氩气氛中，于室温下搅拌一晚。向反应液中加入己烷(3mL)-乙酸乙酯(3mL)，滤去不溶物。减压下浓缩滤液，将残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色无定形的标题化合物(28.0mg)。(收率42％)
Figure BSA00000594371801892
以下，使用选自参考化合物4-1、4-3及4-31中的化合物，根据化合物13-1的制造方法，得到化合物13-2～13-4。
Figure BSA00000594371801901
实施例14
6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物14-1)
将6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-羟基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物4-3、100.1mg、0.31mmol)、2-羟基苯基乙酸甲酯(76.1mg、0.46mmol)、三正丁基膦(114μL、0.46mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(117mg、0.46mmol)溶解于无水苯(2mL)中，在氩气氛中，于室温下搅拌1小时。向反应液中加入己烷(5mL)，滤去不溶物。减压下浓缩滤液，将残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色无定形的标题化合物(107.1mg)。(收率74％)
Figure BSA00000594371801911
以下，使用选自参考化合物4-3～4-4、4-6、4-17、4-27及4-29～4-32中的化合物，根据化合物14-1的制造方法，得到化合物14-2～14-56。
Figure BSA00000594371801921
Figure BSA00000594371801931
Figure BSA00000594371801941
Figure BSA00000594371801951
Figure BSA00000594371801961
Figure BSA00000594371801971
Figure BSA00000594371801981
Figure BSA00000594371801991
Figure BSA00000594371802001
Figure BSA00000594371802021
Figure BSA00000594371802031
Figure BSA00000594371802051
Figure BSA00000594371802061
Figure BSA00000594371802071
实施例15
6-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物15-1)
将5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物5-3、20.1mg、0.046mmol)、碳酸钾(16.7mg、0.12mmol)、苄基溴(6.6μL、0.055mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，在60度下搅拌40分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用水(50mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色油状物的标题化合物(5.1mg)。(收率19％)
Figure BSA00000594371802081
以下，使用化合物5-3或5-4，根据化合物15-1的制造方法，得到化合物15-2～15-18。
Figure BSA00000594371802082
Figure BSA00000594371802091
Figure BSA00000594371802101
Figure BSA00000594371802121
Figure BSA00000594371802131
实施例16
6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(4-羟基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物16)
将5-(4-乙酰氧基苯甲酰氧基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物12-5、40.9mg、0.0835mmol)、碳酸钾(24.0mg、0.174mmol)悬浮于无水甲醇(1mL)中，于室温下搅拌1.5小时。滤去不溶物后，减压下浓缩滤液，加入乙酸乙酯(30mL)、水(30mL)进行分配。将有机层依次用水(30mL)及饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。用己烷滤取所得的固体，由此得到为无色固体的标题化合物(28.8mg)。(收率78％)
Figure BSA00000594371802132
实施例17
5-苯甲酰氨基甲基-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物17-1)
将60％氢化钠(23.2mg、0.580mmol)悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在0度下加入苯甲酰胺(70.3mg、0.580mmol)。于室温下搅拌25分钟后，加入5-氯甲基-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-2、50.0mg、0.145mmol)，在50度下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(100mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色无定形的标题化合物(34.1mg)。(收率55％)
Figure BSA00000594371802141
以下，使用参考化合物5-2，根据化合物17-1的制造方法，得到化合物17-2～17-4。
Figure BSA00000594371802142
Figure BSA00000594371802151
6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-苯基氨基羰基氧基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物18)
将6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-羟基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物4-3、50.0mg、0.153mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.87mg、0.0153mmol)溶解于无水四氢呋喃(1mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(32.3mg、0.199mmol)，于室温下搅拌一晚[溶液1]。
在0度下，向苯胺(69.7μl、0.765mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴入正丁基锂的1.6M己烷溶液(430μl、0.688mmol)，在0度下搅拌30分钟[溶液2]。
将反应液2冷却至-78度后，滴入反应液1，在-78度下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)后，用乙酸乙酯(100mL)稀释。依次用水(100mL)、0.02N盐酸(100mL)、水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(甲苯-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色无定形的标题化合物(66.0mg)。(收率97％)
Figure BSA00000594371802161
实施例19
5-(2-羧基甲基苯氧基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物19-1)
将6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物14-1、84.0mg、0.18mmol)溶解于甲醇(2mL)-四氢呋喃(1mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.56mL)，于室温下搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)后，依次用0.01N盐酸(100mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题化合物(74.1mg)。(收率89％)
Figure BSA00000594371802162
以下，使用选自化合物3-51、3-53及14-3中的化合物，根据化合物21-1的制造方法，得到化合物19-2～19-4。
Figure BSA00000594371802163
实施例20
5-(2-氨基苯氧基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物20-1)
向5-(2-叔丁氧基羰基氨基苯氧基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物3-79、9.6mg、0.019mmol)中加入4N氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液(1mL)，于室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应液。向残留物中加入乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠10mL)进行分配。用无水硫酸镁干燥有机层。减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为黄色油状物的标题化合物(5.4mg)。(收率70％)
Figure BSA00000594371802181
以下，使用化合物6-86，根据化合物20-1的制造方法，得到化合物20-2。
实施例21
6-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物21-1)
将5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物14-48、100.4mg、0.217mmol)溶解于4N氢氧化钠水溶液(405μL、1.62mmol)-乙醇(5mL)中，加入锌(292.9mg、4.48mmol)，在110度下搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)，滤去不溶物。向滤液中加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(100mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色无定形的标题化合物(12.1mg)。(收率13％)
Figure BSA00000594371802191
实施例22
6-(2-甲氧基-5-苯基乙酰基苯基)-5-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物22)
将氯化铝(97.0mg、0.73mmol)加入无水二氯乙烷溶液(0.5mL)中，在0度下冷却。加入苯乙酰氯(97μL、0 73mmol)、6-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物13-3、49.7mg、0.12mmol)，于室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(100mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色无定形的标题化合物(53.6mg)。(收率82％)
Figure BSA00000594371802192
实施例23
6-[2-甲氧基-5-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基]-5-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物23)6-[5-(1-羟基-2-苯基乙基)-2-甲氧基苯基]-5-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(SA22540)
将6-(2-甲氧基-5-苯基乙酰基苯基)-5-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物22、34.0mg、0.0623mmol)溶解于THF(0.5mL)-甲醇(0.5mL)中，加入硼氢化钠(6.8mg、0.180mmol)，于室温下搅拌45分钟。向反应液中加入1N盐酸(0.5mL)及乙酸乙酯(50mL)，依次用水(50mL、2次)及饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色无定形的标题化合物(31.8mg)。(收率93％)
Figure BSA00000594371802201
[制剂例]
本发明化合物的代表制剂例如下所示。
1)片剂(100mg中)
Figure BSA00000594371802202
Figure BSA00000594371802211
对上述处方的片剂使用2mg包衣剂(例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙(烯)二醇、有机硅树脂等常用的包衣剂)，进行包衣，能够得到目的片剂。另外，通过适当地改变本发明化合物及添加物的种类及/或量，能够得到所期望的片剂。
2)胶囊剂(150mg中)
本发明化合物    5mg
乳糖            145mg
通过适当地改变本发明化合物及乳糖的混合比，能够得到所期望的胶囊剂。
3)滴眼剂(100ml中)
Figure BSA00000594371802212
通过适当地改变本发明化合物及添加物的种类及/或量，能够得到所期望的滴眼剂。
[药理试验]
1.糖皮质激素受体(以下称为“GR”)结合活性评价试验
为了评价对GR的结合活性，通过偏振荧光法进行受体竞争分析。分析中使用GR竞争分析试剂盒(Invitrogen社制、Cat No.P2816)，根据本试剂盒中附带的操作说明进行操作。以下给出其具体方法。
(试剂的配制)
GR筛选缓冲液：配制含有10mM磷酸钾(pH7.4)、20mM钼酸钠(Na2MoO4)、0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、5mM二硫苏糖醇(DTT)、0.1mM稳定化肽及2％二甲基亚砜的缓冲液。
4×GS1溶液：用GR筛选缓冲液稀释为荧光糖皮质激素配体的FluormoneTM GS1，配制4nM的溶液。
4×GR溶液：用GR筛选缓冲液稀释Recombinant Human GR，配制16nM的溶液。
(受试化合物溶液的配制)
将受试化合物溶解于二甲基亚砜后，用GR筛选缓冲液稀释该溶液，配制20μM的受试化合物溶液。
(试验方法及测定方法)
1)在96孔或384孔培养板中每1孔平均注入25μL或10μL受试化合物溶液，然后，每1孔分别加入4×GS1溶液及4×GR溶液，各12.5μL或5μL。
2)在暗处且在室温下培养2-4小时。
3)使用高阶微盘式侦测仪(Multimode Plate Reader)AnalystTMHT(LJL BioSystems社制)，使用含有GR筛选缓冲液代替受试化合物溶液及4×GS1溶液的孔作为空白，测定各孔的荧光偏光。
4)使用GR筛选缓冲液代替受试化合物溶液，除此之外进行与上述1～3)相同的操作，将其结果作为阴性对照。
5)使用2mM地塞米松代替受试化合物溶液，除此之外进行与上述1～3)相同的操作，将其结果作为阳性对照。
(GR结合率的计算式)
GR结合率(％)根据下式算出。
GR结合率(％)＝100×{1-(受试化合物溶液的荧光偏振-阳性对照溶液的荧光偏振)/(阴性对照溶液的荧光偏振-阳性对照溶液的荧光偏振)}
(试验结果及讨论)
作为试验结果的一例，表I给出受试化合物(化合物1-19、化合物1-21、化合物1-46、化合物3-21、化合物3-22、化合物3-33、化合物3-44、化合物3-45、化合物3-48、化合物3-56、化合物3-57、化合物3-58、化合物3-59、化合物3-61、化合物3-62、化合物3-67、化合物3-68、化合物3-69、化合物3-72、化合物3-74、化合物3-85、化合物3-91、化合物3-94、化合物3-98、化合物3-99、化合物5-3、化合物5-4、化合物6-20、化合物6-24、化合物6-27、化合物6-36、化合物6-37、化合物6-40、化合物6-43、化合物6-45、化合物6-47、化合物6-53、化合物6-57、化合物6-59、化合物6-75、化合物6-76、化合物6-77、化合物6-78、化合物6-79、化合物12-17、化合物12-19、化合物12-20、化合物12-21、化合物12-22、化合物12-25、化合物12-33、化合物12-42、化合物12-53、化合物12-54、化合物12-58、化合物12-67、化合物12-69、化合物12-73、化合物12-75、化合物12-76、化合物14-1、化合物14-11、化合物14-12、化合物14-13、化合物14-15、化合物14-21、化合物14-40、化合物14-41、化合物14-43、化合物14-45、化合物14-47、化合物14-48、化合物15-2、化合物15-7)的GR结合率(％)。
[表I]
  受试化合物   GR结合率(％)   受试化合物   GR结合率(％)
  化合物1-19   100   化合物6-57   100
  化合物1-21   82   化合物6-59   96
  化合物1-46   100   化合物6-75   100
  化合物3-21   97   化合物6-76   100
  化合物3-22   99   化合物6-77   100
  化合物3-33   100   化合物6-78   100
  化合物3-44   98   化合物6-79   100
  化合物3-45   98   化合物12-17   100
  化合物3-48   100   化合物12-19   100
  化合物3-56   98   化合物12-20   100
  化合物3-57   98   化合物12-21   100
  化合物3-58   100   化合物12-22   100
  化合物3-59   100   化合物12-25   100
  化合物3-61   100   化合物12-33   100
  化合物3-62   100   化合物12-42   99
  化合物3-67   100   化合物12-53   100
  化合物3-68   100   化合物12-54   100
  化合物3-69   100   化合物12-58   100
  化合物3-72   100   化合物12-67   100
  化合物3-74   100   化合物12-69   100
  化合物3-85   95   化合物12-73   100
  化合物3-91   100   化合物12-75   100
  化合物3-94   100   化合物12-76   100
  化合物3-98   100   化合物14-1   100
  化合物3-99   100   化合物14-11   100
  化合物5-3   100   化合物14-12   100
  化合物5-4   95   化合物14-13   100
  化合物6-20   100   化合物14-15   99
  化合物6-24   100   化合物14-21   99
  化合物6-27   100   化合物14-40   100
  化合物6-36   98   化合物14-41   100
  化合物6-37   100   化合物14-43   100
  化合物6-40   99   化合物14-45   100
  化合物6-43   100   化合物14-47   100
  化合物6-45   96   化合物14-48   100
  化合物6-47   100   化合物15-2   76
  化合物6-53   95   化合物15-7   100
需要说明的是，100％以上的GR结合率，以100％表示。
产业上的可利用性
如表I所示，本发明化合物具有优异的GR受体结合活性。因此，本发明化合物可以作为GR受体调节剂使用，特别是作为GR相关的疾病，即，代谢异常疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病、中枢神经系统疾病、心血管系统疾病、体内平衡相关疾病、青光眼等的予防或治疗剂有用。

Claims (17)

1.下述通式(1)表示的化合物或其盐，
环X表示苯环；
R1表示卤原子、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯氧基、C1-C8烷基羰基、氨基或硝基；
R1为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基时，该C1-C8烷基或C1-C8烷氧基可以具有选自卤原子、苯基、被卤原子取代的苯基、被C1-C8烷基取代的苯基、被C1-C8烷氧基取代的苯基、羟基、C1-C8烷氧基、羧基及羧基酯基中的1个或多个基团作为取代基；
p表示0～3的整数；
p为2或3时，各R1可以相同或不同；
R2表示卤原子、C1-C8烷基、羟基或C1-C8烷氧基；
q表示0～2的整数；
q为2时各R2可以相同或不同；
R3表示氢原子；
R4及R5相同或不同，表示氢原子或C1-C8烷基；
R6表示氢原子或C1-C8烷基；
A表示C1-C8亚烷基；
R7表示OR8；
R8表示噻吩羰基；
R8为噻吩羰基时，该噻吩羰基可以具有选自下述基团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为卤原子、C1-C8烷基、被卤原子取代的C1-C8烷基、被羟基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷氧基取代的C1-C8烷基、被氨基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷基氨基取代的C1-C8烷基、被羧基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷氧基羰基取代的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、羟基、羟基酯基、C1-C8烷氧基、被卤原子取代的C1-C8烷氧基、苯氧基、巯基、C1-C8烷基硫基、氨基、氨基的酰胺基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基的酰胺基、甲酰基、C1-C8烷基羰基、羧基、羧基酰胺基、C1-C8烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基羰基氧基及C1-C8烷基氨基羰基氧基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，通式(1)中，
环X表示苯环；
R1表示卤原子、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯氧基、C1-C8烷基羰基、氨基或硝基；
R1为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基时，该C1-C8烷基或C1-C8烷氧基可以具有选自卤原子、苯基、被卤原子取代的苯基、被C1-C8烷基取代的苯基、被C1-C8烷氧基取代的苯基、羟基、C1-C8烷氧基及羧基酯基中的1个或多个基团作为取代基；
p表示0～3的整数；
p为2或3时，各R1可以相同或不同；
R2表示卤原子、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；
q表示0或1；
R3表示氢原子；
R4及R5均表示C1-C8烷基；
R6表示C1-C8烷基；
A表示C1-C8亚烷基；
R7表示OR8；
R8表示噻吩羰基；
R8为噻吩羰基时，该噻吩羰基可以具有选自下述基团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为卤原子、C1-C8烷基、被卤原子取代的C1-C8烷基、被羟基取代的C1-C8烷基、被氨基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷基氨基取代的C1-C8烷基、被羧基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷氧基羰基取代的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、羟基、羟基酯基、C1-C8烷氧基、被卤原子取代的C1-C8烷氧基、苯氧基、C1-C8烷基硫基、氨基、氨基的酰胺基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基的酰胺基、甲酰基、C1-C8烷基羰基、羧基、羧基酰胺基、C1-C8烷氧基羰基、硝基、氰基及C1-C8烷基氨基羰基氧基。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，通式(1)中，
环X表示苯环；
R1表示卤原子、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯氧基、氨基或硝基；
R1为C1-C8烷基时，该C1-C8烷基可以具有1个或多个卤原子作为取代基；
R1为C1-C8烷氧基时，该C1-C8烷氧基可以具有选自苯基、被卤原子取代的苯基、被C1-C8烷基取代的苯基、被C1-C8烷氧基取代的苯基及C1-C8烷氧基中的1个或多个基团作为取代基；
p表示2或3，此时，各R1可以相同或不同；
R2表示卤原子、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；
q表示0或1；
R3表示氢原子；
R4及R5均表示C1-C8烷基；
R6表示C1-C8烷基；
A表示C1-C8亚烷基；
R7表示OR8；
R8表示噻吩羰基；
R8为噻吩羰基时，该噻吩羰基可以具有选自下述基团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为卤原子、C1-C8烷基、被卤原子取代的C1-C8烷基、被羟基取代的C1-C8烷基、被氨基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷基氨基取代的C1-C8烷基、被羧基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷氧基羰基取代的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、羟基、羟基酯基、C1-C8烷氧基、被卤原子取代的C1-C8烷氧基、苯氧基、C1-C8烷基硫基、氨基、氨基的酰胺基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基的酰胺基、甲酰基、C1-C8烷基羰基、羧基、羧基酰胺基、C1-C8烷氧基羰基、硝基、氰基及C1-C8烷基氨基羰基氧基。
4.如权利要求1～3所述的化合物或其盐，其中，A表示亚甲基。
5.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，通式(1)中，R4、R5及R6为C1-C8烷基。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R4、R5及R6表示甲基。
7.选自下述的化合物或其盐：
·6-(2-甲氧基苯基)-5-[(噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(噻吩-2-基)羰基氧基甲基)]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(4-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·5-[(5-氯噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(3-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·5-[(5-溴噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(5-甲氧基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(噻吩-3-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)-5-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、
·6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。
8.一种药物组合物，含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐。
9.一种糖皮质激素受体的调节剂，含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
10.一种糖皮质激素受体相关的疾病的予防或治疗剂，以权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
11.如权利要求10所述的予防或治疗剂，其中，所述糖皮质激素受体相关的疾病为代谢异常疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病、中枢神经系统疾病、心血管类疾病、引起神经·免疫·内分泌平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼。
12.如权利要求11所述的予防或治疗剂，其中，所述代谢异常疾病为糖尿病、肥胖。
13.如权利要求11所述的予防或治疗剂，其中，所述炎症性疾病为肠炎、慢性阻塞性肺疾病。
14.如权利要求11所述的予防或治疗剂，其中，自身免疫疾病为胶原病。
15.如权利要求11所述的予防或治疗剂，其中，所述过敏性疾病为哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎。
16.如权利要求11所述的予防或治疗剂，其中，所述中枢神经系统疾病为精神病、阿尔茨海默病、药物使用障碍。
17.如权利要求11所述的予防或治疗剂，其中，所述心血管类疾病为高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症。
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