CN102302746B - 一种用于治疗盆腔炎的中药组合物及应用 - Google Patents
一种用于治疗盆腔炎的中药组合物及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种用于治疗盆腔炎的中药组合物，由以下重量配比的原料制成：红藤150-450份，莪术100-300份，赤芍100-300份，黄芩100-300份。本发明确立了组合物的工艺，建立了质量评价标准，同时以动物模型为基础，对本发明药物组合物进行了药效学评价，证实了作为治疗盆腔炎药物具有良好的安全性和有效性。所述组合物组成药味少，质量易于控制，成本低廉，易于推广应用。
Description
技术领域
本发明属中药组合物，涉及一种用于治疗盆腔炎的中药组合物，可在制备用于治疗盆腔炎药物中的应用。
背景技术
盆腔炎是妇科临床常见病、多发病。世界卫生组织估计,性传播疾病泛滥导致全世界每年新增3亿3千多万性病患者,其中有10%-20%将发展成为盆腔炎,其结果是带来长期慢性盆腔痛,不孕不育或宫外孕等一系列家庭和社会问题,严重影响了患者的生存质量。盆腔炎在我国已婚妇女中亦属常见病,多发病。据调查:在我国育龄女性中,约41%的女性患有不同程度的妇科炎性疾病,已婚女性发病率高达70%。应用整群分层随机抽样方法在全国15个省、市的100社区抽取已婚妇女9951例进行的调查显示妇科常见病患病率居第一位为生殖道感染42.9%，其中盆腔炎占4.1%。采取分层整群随机抽样调查山东省4074例育龄妇女显示妇科常见病占第一位的仍是生殖道感染,患病率为60.1%,其中盆腔炎/附件炎占9.3%,仅次于慢性宫颈炎的35.2%和念珠菌性阴道炎的10.7%。目前盆腔炎发病率呈上升趋势且具有趋于年轻化的特点。最近30多年来发达国家的流行病学资料证明,盆腔炎发病率增高与性传播疾病发病人数增多相平行。据美国疾病控制和预防中心调查,美国每年150多万妇女患盆腔炎,住院费用达10.6亿美元左右。据世界卫生组织1990年报道，对25个国家的调查证实，盆腔炎作为女性最常见的不育因素,占发达国家不育因素中的36%；发展中国家中非洲占85%，亚洲、拉丁美洲及中东地区,分别占39%、44%及42%。这些数字显示治疗盆腔炎的药物拥有巨大的市场。中药复方在盆腔炎的治疗中具有明显优势。在西医妇科教材中，盆腔炎是唯一将中医药治疗列为首选的疾病，中药以活血化瘀为主，常可促进炎症吸收，利于炎症恢复。近、现代医家在禀承前人经验的基础上，结合现代医学研究方法，进行了相关的临床及实验研究，证明了中医药治疗盆腔炎的有效性和安全性。目前关于中医药治疗盆腔炎的论文近五千篇，这一方面反映了中医药对盆腔炎的认识更加全面、深刻，另一方面也进一步说明了中医中药治疗盆腔炎的有效性和可靠性。从1981年到2002年美国FDA批准的药物当中有28%来自天然产物或其衍生物,天然产物始终主导着疾病的治疗革新。中药复方在盆腔炎的治疗中具有无可比拟的优势，亟待研究开发。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗盆腔炎的中药组合物，该中药组合物由以下重量配比的原料制成：红藤150-450份，莪术100-300份，赤芍100-300份，黄芩100-300份。
以上组份的重量以生药计算。每1份可以是1g，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为一次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以毫克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
本发明的另一个目的是提供的中药组合物在制备用于治疗盆腔炎药物中的应用。所述药物的制剂形式为胶囊剂、颗粒剂、片剂或散剂。
本发明的有益之处是（1）本发明药物组合物经多中心、随机临床研究验证了其治疗盆腔炎的安全性和有效性，可在制备用于治疗盆腔炎的中药组合物中应用；（2）本发明药物组合物组成药味少，质量易于控制，成本低廉。（3）前期工作中确立了本发明药物组合物的工艺，建立了本发明药物组合物及其单味药的质量评价标准，同时以动物模型为基础，对本发明药物组合物进行了药效学评价。
附图说明
图1是中药组合物提取物的三维高效液相色谱图。
图2是波长280nm处中药组合物提取物的高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明通过具体实施例作进一步的说明。
实施例1本发明颗粒剂制备
药物组合物组成：红藤150g，莪术100g，赤芍100g，黄芩100g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）按1g干膏粉加0.75g糊精和1g糖粉量混合，用85%乙醇润湿制粒，湿颗粒干燥（风温50℃），整粒，制成颗粒剂1000剂，即得。
实施例2本发明片剂制备
药物组合物组成：红藤150g，莪术100g，赤芍100g，黄芩100g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）按1g干膏粉加乳糖495g、蛋白糖45g、90-95%乙醇50ml制成颗粒，干颗粒加入硬脂酸镁30g混匀后压片，制成片剂1000片，即得。
实施例3本发明胶囊剂制备
药物组合物组成：红藤150g，莪术100g，赤芍100g，黄芩100g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）将以上干浸膏粉碎成细粉，装入胶囊，制成胶囊剂1000粒，即得。
实施例4本发明颗粒剂制备
药物组合物组成：红藤225g，莪术150g，赤芍150g，黄芩150g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）按1g干膏粉加0.75g糊精和1g糖粉量混合，用85%乙醇润湿制粒，湿颗粒干燥（风温50℃），整粒，制成颗粒剂1000剂，即得。
实施例5本发明片剂制备
药物组合物组成：红藤225g，莪术150g，赤芍150g，黄芩150g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）按1g干膏粉加乳糖495g、蛋白糖45g、90-95%乙醇50ml制成颗粒，干颗粒加入硬脂酸镁30g混匀后压片，制成片剂1000片，即得。
实施例6本发明胶囊剂制备
药物组合物组成：红藤225g，莪术150g，赤芍150g，黄芩150g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）将以上干浸膏粉碎成细粉，装入胶囊，制成胶囊剂1000粒，即得。
实施例7本发明颗粒剂制备
药物组合物组成：红藤300g，莪术200g，赤芍200g，黄芩200g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）按1g干膏粉加0.75g糊精和1g糖粉量混合，用85%乙醇润湿制粒，湿颗粒干燥（风温50℃），整粒，制成颗粒剂1000剂，即得。
实施例8本发明片剂制备
药物组合物组成：红藤300g，莪术200g，赤芍200g，黄芩200g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）按1g干膏粉加乳糖495g、蛋白糖45g、90-95%乙醇50ml制成颗粒，干颗粒加入硬脂酸镁30g混匀后压片，制成片剂1000片，即得。
实施例9本发明胶囊剂制备
药物组合物组成：红藤300g，莪术200g，赤芍200g，黄芩200g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）将以上干浸膏粉碎成细粉，装入胶囊，制成胶囊剂1000粒，即得。
实施例10本发明颗粒剂制备
药物组合物组成：红藤375g，莪术250g，赤芍250g，黄芩250g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）按1g干膏粉加0.75g糊精和1g糖粉量混合，用85%乙醇润湿制粒，湿颗粒干燥（风温50℃），整粒，制成颗粒剂1000剂，即得。
实施例11本发明片剂制备
药物组合物组成：红藤375g，莪术250g，赤芍250g，黄芩250g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）按1g干膏粉加乳糖495g、蛋白糖45g、90-95%乙醇50ml制成颗粒，干颗粒加入硬脂酸镁30g混匀后压片，制成片剂1000片，即得。
实施例12本发明胶囊剂制备
药物组合物组成：红藤375g，莪术250g，赤芍250g，黄芩250g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）将以上干浸膏粉碎成细粉，装入胶囊，制成胶囊剂1000粒，即得。
实施例13本发明颗粒剂制备
药物组合物组成：红藤450g，莪术300g，赤芍300g，黄芩300g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）按1g干膏粉加0.75g糊精和1g糖粉量混合，用85%乙醇润湿制粒，湿颗粒干燥（风温50℃），整粒，制成颗粒剂1000剂，即得。
实施例14本发明片剂制备
药物组合物组成：红藤450g，莪术300g，赤芍300g，黄芩300g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）按1g干膏粉加乳糖495g、蛋白糖45g、90-95%乙醇50ml制成颗粒，干颗粒加入硬脂酸镁30g混匀后压片，制成片剂1000片，即得。
实施例15本发明胶囊剂制备
药物组合物组成：红藤450g，莪术300g，赤芍300g，黄芩300g。
制备方法：
（1）以上四味药，红藤，莪术，赤芍，黄芩，加10倍量70%乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05（30℃测），用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药液合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15（60℃测）。浓缩液用喷雾干燥器（控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃）制备浸膏粉。
（2）将以上干浸膏粉碎成细粉，装入胶囊，制成胶囊剂1000粒，即得。
实施例16
1．病例收集与分组：病例采集起止日期为：2008年1月1日至2008年7月30日。观察病例全部为诊断为盆腔炎的门诊患者，共计60例，随机分成治疗组和对照组各30例。由5家医院共同承担。所有患者均自愿参加本研究项目并知情同意。
2．治疗方法
治疗组服用本药物组合物（中药复方组成：红藤30g，莪术20g，赤芍20g，黄芩20g），每日1剂水煎服，每日2次,经期不停药，4周为一疗程，共2个疗程。、对照组口服克拉霉素胶囊（江苏亚邦爱普森药业有限公司生产）及盐酸左氧氟沙星（扬子江药业有限公司生产），均按药品说明书服用，每日1次，经期不停药，1周为一疗程，共2个疗程。各组均在2个疗程完毕后进行疗效判定。
3.疗效标准
根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》(中国中医药出版社，2002年5月)制定。
综合疗效判定标准
痊愈:治疗后下腹疼痛及腰骶酸胀疼痛等症消失，妇科检查及Ｂ超检查正常，证候、体征积分之和减少≥75%，停药1月内未复发;
显效:治疗后下腹疼痛及腰骶酸胀疼痛等症消失或明显减轻，妇科检查及Ｂ超检查明显改善，证候、体征积分之和减少≥50%，<75%;
有效:治疗后下腹疼痛及腰骶酸胀疼痛等症减轻，妇科检查及Ｂ超检查有所改善，证候、体征积分之和减少≥25%，<50%;
无效:治疗后下腹疼痛及腰骶酸胀疼痛等症无减轻或有加重，妇科检查及Ｂ超检查较治疗前无改善或有加重，症候、体征积分之和减少<25%。
4.结果
（1）治疗前各组组间比较结果
治疗前治疗组和对照组患者在所有症状分级量化指标及总分上均无显著性差异（p值均大于0.05），具有可比性。分别为：总分(p=0.675)、下腹疼痛程度(p=0.163)、腰骶疼痛程度(p=0.118)、带下量多程度(p=0.392)、带下色黄程度(p=0.713)、带下气臭程度(p=0.392)、神疲乏力程度(p=0.770)、低热起伏程度(p=0.102)、月经不调程度(p=0.052)、经行腹痛程度(p=0.540)、乳房胀痛程度(p=0.747)、输卵管局部病情程度(p=0.900)。
（2）治疗后各组组间比较结果
治疗后治疗组和对照组有显著性差异的指标为:总分(p=0.013)、下腹疼痛程度(p=0.013)、腰骶疼痛程度(p=0.001)、带下色黄程度(p=0.024)、带下气臭程度(p=0.000)、神疲乏力程度(p=0.009)、月经不调程度(p=0.002)。治疗后各组间无显著性差异的指标为:带下量多程度(p=0.432)、低热起伏程度(p=0.393)、经行腹痛程度(p=0.901)、乳房胀痛程度(p=0.062)、输卵管局部病情程度(p=0.468)。
（3）治疗前后治疗组比较结果参见表1：
表1治疗组各项指标治疗前后疗效对比(n=30)
经统计分析(χ2检验)，治疗组所有指标的疗效均有显著性差异，总有效率为63.02%。治疗后病情程度明显减轻，其中神疲乏力、月经不调、子宫增厚压痛三项指标痊愈，无治疗无效的指标。
（4）治疗前后对照组比较结果参见表2：
表2对照组各项指标治疗前后疗效对比(n=30)
经统计分析(两个相关样本χ2检验)，对照组除腰骶疼痛、月经不调、胸胁乳房胀痛这三项指标外，其余指标均有显著性差异，总有效率为32.07%。其中仅有低热起伏一项痊愈；腰骶疼痛、带下色黄、月经不调三项无效，月经不调治疗后病情反而加重。
（5）不良反应与病例脱落情况
在本研究中，各组患者各项检查指标均未发生任何异常，无不良反应发生，无脱落病例。
实施例17药学研究
高效液相色谱法（HPLC）测定本中药组合物中主要活性成分黄芩苷的含量。
实验仪器：
Waters2695—2996高效液相色谱系统(包括2695溶剂处理系统、2996二极管阵列检测器、Empower工作站。diamonsil C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm)(迪马,美国)。大连物化所保护柱。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于2000。H66MC型超声震荡仪。
流动相A：乙腈，流动相B：醋酸水溶液(0.8%v/v,pH=6.0)
流速:1.0ml/min；波长280nm；柱温40°C.
梯度洗脱程序见表3。
表3中药组合物梯度洗脱程序
| 时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
| 0 | 0 | 100 |
| 60 | 60 | 40 |
供试品溶液的制备
中药组合物取提取物粉末1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理1h，放冷，再称定重量，用50%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，即得。
线性关系考察
取制备好的黄芩苷对照品溶液适量，用甲醇依次稀释为0.03,0.30,3.00,30.00,300.00μg/ml的黄芩苷系列工作液。工作液均保存在4℃冰箱中。分别精密吸取不同浓度对照品工作液10μL进样，按色谱条件测定。
线性关系考察结果：
以峰面积为纵坐标，以浓度为横坐标，得黄芩苷的线性回归方程：Y=524569.70X+3642.61(R2=0.9997)。线性范围为0.03μg/ml to300.00μg/ml。
取最低浓度的对照品溶液，用甲醇进行稀释，将稀释后的不同浓度溶液进样10μL，选取S／N≥10为定量限，选取信噪比(S／N)≥3作为最低检测限。黄芩苷的定量限为15ng，黄芩苷的最低检出限为4ng。
含量测定结果见表4。
表4复方提取物中黄芩苷含量测定结果
实施例18药效学研究
以SD雌性大鼠为受试对象，用苯酚胶浆成功地建立了盆腔炎大鼠模型。在此基础上，通过大鼠子宫组织形态学观察，免疫组织化学反应法检测各组大鼠子宫组织中相关免疫因子TNF-α及ICAM-1的表达，酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测各组大鼠血清中相关免疫因子TNF-α及IL-6的含量，最终达到对治疗盆腔炎的中药组合物进行药效学评价的目的。
（1）中药组合物对盆腔炎模型大鼠作用的研究
中药复方中药组合物提取物溶液：取中药复方提取物粉末，用2ml吐温-80(2％浓度)溶解后加蒸馏水制成溶液，用前摇匀。4℃保存，备用。动物实验中所用的给药剂量是根据本中药复方组合物临床用药剂量（红藤30g，莪术20g，赤芍20g，黄芩20g）进行折算的。
20%苯酚胶浆的制备：取液化苯酚3m1，加蒸馏水至20m1，加入1%CMC-Na，使其成为糊状，调制成20%的苯酚胶浆备用，使用时摇匀。
主要实验仪器:Eppendorf5415D离心机，DTX880系列多功能检测仪。
动物分组、处理
SD雌性无孕大鼠62只，体重150-170克。外观被毛紧束，光泽，自主活动正常。大鼠适应性饲养一周后，将其从1到62编号，用随机数字表将其分为二大组,I组10只，作正常组，给与生理盐水。II组52只，苯酚胶浆造模，造模后随机分组分为(A),(B),(C),(D),(E)五组，(A),(B),(C),(D)组每组10只，(E)组12只。造模15d后抽取2只(E)组大鼠解剖，大体观察见子宫组织与盆腔其它组织有粘连，宫腔部分狭窄、积液，毛细血管扩张充血。取子宫组织做病理切片，光镜下观察见子宫内膜上皮及腺上皮细胞增生，大量淋巴细胞浆细胞浸润，尚可见少量中性粒细胞，证明造模成功。
各组分别为：
(A)中药组合物高剂量组：灌胃给予中药组合物,剂量2.42g/kg
(B)中药组合物低剂量组：灌胃给予中药组合物,剂量0.81g/kg
(C)中药对照组：灌胃给予妇乐颗粒,剂量2.14g/kg
(D)西药对照组：灌胃给予吲哚美辛,剂量6.70mg/kg
(E)模型对照组：灌胃给予生理盐水,剂量10ml/kg
(F)正常组：灌胃给予生理盐水,剂量10ml/kg
造模15天后正常组和模型组给予生理盐水;其余各组给药。各组于首次治疗30天后检测各项指标。灌胃的给药剂量均按200g大鼠每日量（相当于成人剂量的0.018倍）计算。
“苯酚胶浆法”造模方法
3%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉大鼠（0.015mL/g），待麻醉生效后，用橡皮筋牵拉四肢固定于操作台上，无菌条件下在大鼠下腹正中切口约0.8-1.0cm，开腹后暴露并固定子宫。用4号针头选取子宫左侧在其分叉处小心进针，向卵巢方向缓慢注入20%苯酚胶浆0.08mL，注毕，分层关腹，消毒术区。两组大鼠根据临床等效剂量，于第16天开始灌胃给药，1次/天，连续给药30天。
取材、观察方法及指标检测
每周称一次体重测一次体温，均为正常饲养。处死前最后一次称重、量体温。于最后1次给药前12h大鼠禁食(自由饮水),给药后1h,肝门静脉取血，进行各项指标检测。全部实验完成后取动物子宫、卵巢组织置于多聚甲醛中。测定子宫指数、卵巢指数；子宫、卵巢的组织病理学指标；ICAM-1等免疫组化指标。
大体形态学观察
大体形态观察：肉眼观察左侧大鼠子宫的大体形态变化，并与右侧子宫进行对比。
免疫组化法测子宫及卵巢中TNF-α和ICAM-1表达：
取大鼠左侧子宫置于福尔马林溶液中固定，48h后取出，切取组织块2mm左右厚度，制作病理组织切片。程序按常规脱水、透明、包埋、切片、HE染色进行，光学显微镜下镜检，摄取照片。石蜡切片厚4微米，二甲苯脱蜡、无水乙醇、95%、80%、70%乙醇至水化。抗原修复：采用高温高压修复（ICAM-1采用0.01M PH:6.0的柠檬酸缓冲液修复;TNF-α采用0.01M PH:9.0EDTA缓冲溶液）时间1分40秒；蒸馏水洗，PBS5分钟×3次；3%H2O2阻断内源性过氧化物酶10分钟；PBS洗5分钟×3次；滴加适当比例稀释的一抗，4℃过夜。（ICAM-1为MOUSE来源的单克隆抗体克隆号:1A29,工作浓度为1：100；TNF-α为兔来源的多克隆抗体,工作浓度为1：50;用PBS代替一抗为空白对照）。PBS冲洗，5分钟×3次；滴加山羊抗兔(鼠)IgG抗体-HRP多聚体37oc孵育40分钟，PBS冲洗，5分钟×3次。DAB显色液显色3分钟（DAKO公司），显微镜下控制反应，自来水冲洗终止反应。Harris苏木素液复染细胞核1分钟，95%、100%乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封片。
血清中IL-6和TNF-αELISA检测：
取血后，-4℃低温离心机(3000r/min)分离血清，具体操作按试剂盒说明书进行。
大体形态学观察结果：
中药组合物高剂量组：肉眼所见与正常组相似，有两例子宫增粗。未见粘连。中药组合物低剂量组：子宫轻度水肿增粗，直径多在2mm左右，输卵管、子宫与周围组织粘连较轻。中药对照组：与中药组合物低剂量组相近。西药对照组：与模型组相近，1例死亡。模型组：子宫明显增粗肿胀，直径多达3mm，管腔内充满积液，使子宫呈半透明状。子宫近卵巢端、输卵管及卵巢与周围组织粘连，5例难以分离。正常组：子宫、输卵管形态正常，与周围组织境界清晰，子宫直径约1-1.5mm，无水肿充血等表现。
免疫组化法测TNF-α和ICAM-1表达结果：
TNF-α的表达:在子宫的的毛细血管的内皮细胞,平滑肌,上皮细胞和间质细胞等可见阳性表达;而在卵巢阳性主要在卵巢的卵泡细胞和间质细胞等。ICAM-1的表达：在子宫主要为毛细血管的内皮细胞,在高表达的标本的腺体和上皮细胞也可见阳性。而在卵巢的卵泡细胞和间质细胞等有阳性表达。
计分标准：阳性染色细胞数占视野细胞总数的多少和阳性细胞着色的强度：没有阳性染色细胞记为-；阳性细胞呈淡黄色,阳性细胞百分数<25%为+；染色中等，阳性细胞呈棕黄色,阳性细胞百分数25-50%为++；染色强,阳性细胞呈棕褐色,阳性细胞百分数>50%为+++。
在正常组子宫和卵巢组织中均无表达TNF-α和ICAM-1的趋势；在模型组子宫和卵巢组织中表达的TNF-α和ICAM-1有高于其他组的趋势；在中药组合物高、低剂量组卵巢中表达的TNF-α和ICAM-1与中药对照组比较具有差异的趋势；在中药组合物高、低剂量组子宫中表达的TNF-α和ICAM-1与中药对照组比较不具有差异的趋势；在中药组合物高剂量组子宫组织中表达的TNF-α和ICAM-1不具有低于中药组合物低剂量组的趋势；在中药组合物高剂量组卵巢组织中表达的TNF-α和ICAM-1具有低于中药组合物低剂量组的趋势（表5）。
表5免疫组化法测定不同组间子宫、卵巢组织中TNF-α、ICAM-1结果
血清中TNF-α和IL-6ELISA检测结果：
模型组TNF-α和IL-6值在所有组中最高，正常组TNF-α和IL-6值在所有组中最低，证明造模成功。中药组合物低剂量组、中药对照组、西药对照组、模型组与正常组比较均有显著性差异，中药组合物高剂量组与正常组比较无显著性差异；中药组合物高剂量组、中药组合物低剂量组、中药对照组和西药对照组与模型组比较均有显著性差异；中药组合物高剂量组与中药对照组比较有显著性差异，中药组合物低剂量组与中药对照组比较无显著性差异；中药组合物高剂量组、中药组合物低剂量组与西药对照组比较均有显著性差异；中药组合物高剂量组与中药组合物低剂量组比较有显著性差异。
结论：中药组合物对盆腔炎模型大鼠具有明显的治疗作用。
抗炎镇痛药理作用的研究
实验动物分组及处理
SPF级ICH小鼠，雌雄各半，体重18-22g。SPF级SD大鼠，雌雄各半，体重150-170g。
研究药物对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响。于灌胃给药后1h，于右耳耳廓两侧均匀涂抹二甲苯30ul左耳作空白对照，致炎后2h剪下两耳，用3mm打孔器，在耳面同一部位打孔，以等同打孔耳片称重，以两耳重量差为肿胀度。研究药物对局部血管扩张及毛细血管通透性增加为特征的亚急性炎症的抑制作用。抑制率（%）=(致炎后重量-致炎前重量)/致炎后重量×100%。
取ICR小鼠50只，雌雄各半。动物适应性饲养一周后，随机分为(A),(B),(C),(D),(E)五组，每组10只。各组及给药剂量分别为：
(A)中药组合物高剂量组：灌胃给予中药组合物,剂量3.45g/kg
(B)中药组合物低剂量组：灌胃给予中药组合物,剂量1.15g/kg
(C)中药对照组：灌胃给予妇乐颗粒,剂量3.09g/kg
(D)西药对照组：灌胃给予吲哚美辛,剂量9.66mg/kg
(E)模型对照组：灌胃给予生理盐水,剂量10ml/kg
对蛋清性足肿胀的影响：
取SD大鼠50只，雌雄各半。动物适应性饲养一周后，随机分为(A),(B),(C),(D),(E)五组，每组10只。研究药物对鸡蛋清致大鼠足趾肿胀的影响。灌胃给药1次，实验时用自制窄带尺测量大鼠右后足踝关节周长作为致炎前周长并记录，于末次给药后1h，在大鼠右后足皮下注射新鲜蛋清0.1ml/只。用足趾容积测定仪分别于注射后1h,2h,3h,5h测定右后足踝关节周长1次。以每鼠右后足自身为对照，抑制率=（Vt—Vn）/Vn×100%。
(A)中药组合物高剂量组：灌胃给予中药组合物,剂量2.42g/kg
(B)中药组合物低剂量组：灌胃给予中药组合物,剂量0.81g/kg
(C)中药对照组：灌胃给予妇乐颗粒,剂量2.14g/kg
(D)西药对照组：灌胃给予吲哚美辛,剂量6.70mg/kg
(E)模型对照组：灌胃给予生理盐水,剂量10ml/kg
对醋酸致小鼠扭体反应的影响：
研究药物对刺激性化学物质所引起的疼痛反应的抑制作用。取ICR小鼠50只，雌雄各半。动物适应性饲养一周后，随机分为(A),(B),(C),(D),(E)五组，每组10只。研究药物对醋酸致小鼠扭体反应的影响。每日灌胃给药1次，动物连续灌胃给药5天（阳性药物吲哚美辛当日给药），于末次给药后0.5h，每鼠由腹腔注射0.6%醋酸溶液0.1ml/10g(体重)，5min后开始观察并记录15min内小鼠扭体反应次数。抑制率=（模型组扭体次数-试药组扭体次数）/模型组扭体次数×100%。
对大鼠棉球肉芽肿的影响：
取SD大鼠50只，雌雄各半。动物适应性饲养一周后，随机分为(A),(B),(C),(D),(E)五组，每组10只。各鼠腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg。麻醉生效后在双侧腋下备皮，以强力碘消毒，各切0.8cm长小口，用眼科镊将20±2mg的无菌棉球植入皮下，随即缝合皮肤。棉球系预先制备，每个棉球经高压蒸汽灭菌后备用。从手术当日起连续给药21天，第22天脱椎处死，取出棉球及周围肉芽组织，置80℃烘箱内，8h后用电子天平称重，将称得的重量减去原棉球重量即为肉芽肿重量。本研究可产生与临床某些炎症后期病理变化相似的肉芽增殖，评价药物对炎症增殖期的抑制作用。
统计分析:
数据应用Statistical Package for Social Sciences(SPSS13.0for Windows)统计分析软件进行处理，实验数据以mean±S.D.表示，实验结果采用Analysis of variance(ANOVA)方法分析,α=0.05,双尾检验。
对小鼠二甲苯耳廓肿胀影响结果（表6）:中药组合物高剂量组、中药组合物低剂量组、中药对照组和西药对照组与模型组比较均有显著性差异；中药组合物高剂量组与中药对照组比较有显著性差异，中药组合物低剂量组与中药对照组比较无显著性差异；中药组合物高剂量组与西药对照组比较有显著性差异，中药组合物低剂量组与西药对照组比较无显著性差异；中药组合物高剂量组与中药组合物低剂量组比较有显著性差异。
表6耳肿胀抑制率
| 组别 | 肿胀度 | 肿胀抑制率(%) |
| A | 1.10±0.06a,b,c,d | 23.07 |
| B | 1.28±0.21a | 10.49 |
| C | 1.29±0.07a, | 10.49 |
| D | 1.29±0.08a | 9.79 |
| E | 1.43±0.10 | - |
aP<0.05：与模型组比较有显著性差异；
bP<0.05：与中药对照组比较有显著性差异；
cP<0.05：与西药对照组比较有显著性差异；
dP<0.05：与中药组合物低剂量组比较有显著性差异。
对蛋清性足肿胀的影响
足肿胀抑制率结果：中药组合物高剂量组、中药组合物低剂量组、中药对照组和西药对照组与模型组比较均有显著性差异；中药组合物高剂量组、中药组合物低剂量组与中药对照组比较在3h以后均有显著性差异，表明中药组合物为长效抑制剂；中药组合物高剂量组、中药组合物低剂量组与西药对照组比较在3h以后均有显著性差异，表明中药组合物为长效抑制剂；中药组合物高剂量组与中药组合物低剂量组比较在3h以后均有显著性差异，表明中药组合物为长效抑制剂。
对醋酸致小鼠扭体反应结果（表7）：中药组合物高剂量组、中药组合物低剂量组、中药对照组和西药对照组与模型组比较均有显著性差异；中药组合物高剂量组、中药组合物低剂量组与中药对照组比较均有显著性差异；中药组合物高剂量组、中药组合物低剂量组与西药对照组比较均有显著性差异；中药组合物高剂量组与中药组合物低剂量组比较有显著性差异。
表7醋酸致小鼠扭体反应结果
| 组别 | 扭体反应次数 | 扭体反应抑制率(%) |
| A | 23.66±3.16a,b,c,d | 53 |
| B | 23.77±3.12a,b,c | 53 |
| C | 27.53±1.95a | 46 |
| D | 31.78±2.82a | 37 |
| E | 50.56±3.40 | - |
aP<0.05：与模型组比较有显著性差异；
bP<0.05：与中药对照组比较有显著性差异；
cP<0.05：与西药对照组比较有显著性差异；
dP<0.05：与中药组合物低剂量组比较有显著性差异。
对大鼠棉球肉芽肿结果：中药组合物高剂量组、中药组合物低剂量组、中药对照组和西药对照组与模型组比较均有显著性差异；中药组合物高剂量组与中药对照组比较有显著性差异、中药组合物低剂量组与中药对照组比较无显著性差异；中药组合物高剂量组与西药对照组比较有显著性差异、中药组合物低剂量组与西药对照组比较无显著性差异；中药组合物高剂量组与中药组合物低剂量组比较有显著性差异。
结论：本申请所述范围的中药复方组合物均具有明显的抗炎镇痛及对盆腔炎的治疗作用。
Claims (3)
1.一种用于盆腔炎的中药组合物，其特征是：该中药组合物由以下重量配比的原料药制成：红藤150-450份，莪术100-300份，赤芍100-300份，黄芩100-300份。
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗盆腔炎的中药组合物在制备用于治疗盆腔炎药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述药物的制剂形式为胶囊剂、颗粒剂、片剂或散剂。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |