CN102301221B - 用于微流体单一颗粒分析的指状电极 - Google Patents

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Abstract

在单一颗粒基础上通过使用微流体通道可以研究颗粒溶液的电学属性。使用至少一对导电电极可以测量跨过通道的阻抗，一对电极的至少一个电极为具有多个指的指状电极。指状电极的图案形成更长且更复杂的测量信号形状，这引起测量灵敏度的显著提高。所提出的技术的一种应用是显著地提高对血细胞的阻抗测量的测量灵敏度，从而引起在不同类型的白血细胞之间的更好的区分。更好的测量灵敏度还使得能够实现对更小颗粒的测量和更高的吞吐量。

Description

用于微流体单一颗粒分析的指状电极
技术领域
本发明涉及研究颗粒的领域，且更具体地涉及通过围住载体液体用于传输颗粒的测量通道中的阻抗谱来区别例如生物细胞的颗粒。本发明可以在微加工流式细胞仪中使用。
背景技术
使用一次性盒和更小装置格式的护理点装置的医疗保健趋势要求微型化现有的基于流体的测试。分析更小流体体积的结果需求已经驱动微流体芯片的发展，从而在单一颗粒基础上测量溶液中颗粒的属性。
用于电学颗粒分析的当前技术现状原理是库尔特（Coulter）计数器。在这里，电解质溶液中的颗粒被牵引通过分隔两个电极的小开口，电流在所述两个电极之间流动。在开口两端应用的电压形成“检测区域”。通过该开口的颗粒使它们自己的电解质体积位移并且因此改变开口的阻抗。这种阻抗改变产生一脉冲，该脉冲表征颗粒的大小。此设备使得能够确定该流体中颗粒的大小分布和浓度。库尔特计数器也已经在微流体格式中实现。
微流体系统还使得能够按照向侧面的方式探测通道中的阻抗。因此提出了通过通道内部的相对或相邻电极来探测该流体。在宏流体系统中，已经提出了在开口内部并且具有多个电极对的类似结构。
Cheung等人在“Impedance Spectroscopy Flow Cytometry: On-Chip Label-Free Cell Differentiation”, Cytometry Part A 65A: 124-132(2005)中描述一种微流体芯片，该微流体芯片使用位于窄微流体通道12内部的两对电极10a、11a和10b、11b，如图1所示。此处，在其中一个电极对检测颗粒时，另一对用作参照。
上电极11a、11b均连接到相同的AC或DC输入信号（A=B），而下电极10a、10b连接到地（信号C）。通过左和右电极对之间的微流体通道12中的流体的电流被测量，并且左和右电极对之间的相应阻抗被确定、放大，以及由标准模拟电子器件取它们的差值。使用标准锁定技术测量结果AC信号的同相和异相部分。无颗粒通过电极10a、11a；10b、11b时，所确定的差值信号优选地为零，不过不一定为零（由于电子部件不精确的原因，实践中总是会存在偏差）。如果来自左方的颗粒13先通过左电极对10a、11a，在检测电极对之间的阻抗差值时产生正的几乎类似高斯形状的信号。当颗粒13之后通过右电极对10b、11b时，在检测电极对之间的阻抗差值时产生负的高斯形状信号。可以在图1的底部看到结果的反对称的双高斯信号形状。
分析测量结果的标准方式（如在上面提到的参考文献中也有描述）是使用阈值算法来发现颗粒事件。仅使用所述双高斯信号的幅值。它是通过简单地取信号曲线的最大值和最小值之间的差值来确定。最大值和最小值之间的时间延迟T可以用于确定颗粒13的速度。
发明内容
本发明各实施例的目的是提供一种具有良好灵敏度的用于执行颗粒研究的装置和方法。
上述目的是通过根据本发明的装置和方法来达成。
本发明的具体和优选的各方面在所附独立和从属权利要求中给出。来自从属权利要求的各特征可以与独立权利要求的各特征以及与其它从属权利要求的各特征适当地且不是纯粹如权利要求中所明确地列举的那样组合。
在第一方面，本发明提供一种用于研究悬浮在载体液体中的颗粒的测量装置。该测量装置至少包括用于实施颗粒的电学测量的第一对测量电极，其中这对测量电极的至少一个电极是具有多个指的指状电极。
在本发明各实施例中，一电极对的两个电极是指状电极。在本发明的可替换实施例中，一电极对的一个电极为指状电极，而另一个电极为非指状电极，例如电极板。
在本发明各实施例中，一电极对的两个电极位于微流体通道的相对侧。在可替换实施例中，一电极对的电极位于微流体通道的相同侧。
研究悬浮在载体液体中的颗粒可以引起对这种颗粒进行区别，例如一种类型的颗粒可以区别于另一类型的颗粒。
在本发明的具体实施例中，电学测量可以是阻抗测量。
通过标准信号处理技术可以整理在测量电极获得的测量信号。
与使用具有一个测量电极指和一参照电极指的现有技术测量装置（其生成双高斯信号形状）获得的信号形状相比，根据本发明各实施例的指状电极的图案形成更长且更复杂的信号形状。所获得的更长的信号形状引起测量灵敏度显著提高。信号形状的长度和复杂度取决于一对电极的（多个）指状电极上的指的数目，并且取决于测量电极对的数目。
根据本发明各实施例的测量装置的一个应用是显著地提高在血细胞上的阻抗测量的测量灵敏度，从而引起不同类型的颗粒（例如白血细胞）之间的更好的区分。更好的测量灵敏度还使得能够测量更小的颗粒，例如血小板或微颗粒，以及获得更高吞吐量。此外，微流体装置的最大流体流动速度受探测器的灵敏度限制。更好的灵敏度允许更高速度且因此允许更高吞吐量。更灵敏的装置因此可以更快给出结果。速度是医疗装置，尤其是手持装置的最重要销售因素之一。
另一个优点在于，利用根据本发明各实施例的测量装置，甚至对交叠颗粒的探测会是有可能的。交叠颗粒是同时位于所述电极之间的检测区域中的颗粒，因此所测量的信号是来自两个颗粒的独立信号的叠加。这不意味着颗粒必须严格同时进入检测区域，也不意味着它们具有相同的速度。指状电极布置使得更容易探测两个颗粒，即使它们在相似的时间位于检测区域中。这是因为尽管信号的持续时间长，自相关函数是锐的，并且如果颗粒彼此相距大于一个电极指（如果处于相同速度）或者处于显著不同的速度，则它们可以被彼此分开。交叠颗粒是现有技术颗粒计数器中的常见问题。现有技术电学方法比如公知的库尔特计数器或者使用复杂的流体流系统（比如鞘流）以避免交叠颗粒，或者使用统计学方法来考虑它们。这增加了系统的成本和体积。对样本的更高的稀释减小了这个问题，但是增加了测量时间以及所使用的试剂的体积。本发明各实施例的优点是可以使用更低的样本稀释，从而减小执行测试的时间并且降低所需要的试剂的体积。这些对于需要是小且快的护理点装置而言是重要优点。
在根据本发明各实施例的测量装置中，所述指可以被调节从而具有限定一序列码的图案，该序列码限定良好的自相关属性。良好的自相关属性被归一化，使得最大值总是为一，并且在平移时的相关性值更小。最大值与在平移时的相关性值的比例限定信噪比增益。指的图案可以对应于伪随机数序列。
根据本发明各实施例的测量装置可另外包括第二对测量电极。所述第二对测量电极可以用作参照以去除测量信号中的偏差。在本发明各实施例中，可以提供多于两个测量电极对。
在本发明各实施例中，第二对测量电极也可以是其至少一个为指状电极的一对电极。在本发明各实施例中，第一对电极的一个电极的指可以与第二对电极的一个电极的指相互交叉。这具有的优点为测量信号具有三个可能值：-1、0、1。
在本发明各实施例中，两个电极对的第二电极可以是组合电极，即它们可以是用于这两个电极对的一个且相同的电极，例如板电极。
在第二方面，本发明提供一种微流体系统，其包括根据本发明各实施例的测量装置。根据本发明各实施例的测量装置可以是集成微流体芯片上实验室装置的部件。它可以例如集成在护理点和/或手持装置中。
在另一方面，本发明提供一种细胞分选器，其包括根据本发明各实施例的微流体系统。
根据本发明各实施例的测量装置诸如可以用于分析例如血液、唾液或尿液的体液。它容易与颗粒分选结构组合。一个实例为罕见细胞富集。
在再另一方面，本发明提供一种用于研究悬浮在载体液体中的颗粒的方法。该方法包括：使用至少一个测量电极对在至少一个颗粒上实施电学测量过程，因此生成测量信号，所述至少一个测量电极对的至少一个电极是具有多个指的指状电极；以及根据该测量信号确定在该载体液体中存在颗粒。对颗粒的研究可引起对颗粒进行区别。
在本发明各实施例中，实施电学测量过程可包括阻抗测量。实施电学测量过程可包括阻抗谱。
根据本发明各实施例的方法可进一步包括：实施参照测量，以及将参照测量的结果与该测量信号比较。
在根据本发明各实施例的方法中，根据该测量信号确定在该载体液体中存在颗粒可包括将描述颗粒在所述至少一个测量电极对的指之间通过的模型曲线与一节测量信号相关联。
本发明的上述和其它方面通过下述（多个）实施例而清楚明白并且参考下述（多个）实施例得以阐述。
附图说明
图1（顶部）说明微流体通道的图解性侧视图，其示出依据现有技术的在测量和参照电极对之间通过的样本细胞；以及（底部）说明细胞信号，该细胞信号为测量两个电极对之间的电流差值的锁相放大器的输出。
图2为根据本发明各实施例的微流体通道的示意性3D视图，该微流体通道耦合到以框图说明的信号生成器和测量电路。
图3示意性说明根据本发明各实施例的叉指电极结构；（A）根据图2中的线A-A’的仰视图，其中颗粒示为从左到右流过该结构，（B）根据图2中的线B-B’的截面侧视图，以及（C）理想化的结果锁定输出信号。
图4说明可以与本发明各实施例一起使用的叉指指状电极结构的实施例，所述叉指指状电极结构依据长度为7的巴克码（Barker code）来布置。
图5示意性说明根据本发明另一实施例的指状电极结构；（A）俯视图，其中颗粒示为从左到右流过该结构，（B）截面侧视图，以及（C）理想化的结果锁定输出信号。
图6为对实验轨迹的拟合的说明。
图7说明若干RBC事件和一个已接受的PLT事件的测量结果。
图8示意性说明根据本发明另外实施例的叉指电极结构；（A）根据图2中的线A-A’的仰视图，其中颗粒示为从左到右流过该结构，（B）根据图2中的线B-B’的截面侧视图，以及（C）理想化的结果锁定输出信号。
图9示意性说明根据本发明另外实施例的叉指电极结构，其中通过改变电极指之间的间隔而改变该码；（A）根据图2中的线A-A’的仰视图，其中颗粒示为从左到右流过该结构，（B）根据图2中的线B-B’的截面侧视图，以及（C）理想化的结果锁定输出信号。
图10示意性说明根据本发明另外实施例的叉指电极结构，其中通过改变电极指的宽度而改变该码；（A）根据图2中的线A-A’的仰视图，其中颗粒示为从左到右流过该结构，（B）根据图2中的线B-B’的截面侧视图，以及（C）理想化的结果锁定输出信号。
图11示意性说明根据本发明各实施例的指状电极结构，所有电极位于通道的相同侧上；（A）仰视图，其中颗粒示为从左到右流过该结构，（B）截面侧视图，竖直刻度与水平刻度相比被夸大，以及（C）理想化的结果锁定输出信号。
附图仅仅是示意性的且非限制性的。在附图中，出于说明的目的，某些元件的大小可以被夸大并且不按比例绘制。
在不同附图中，相同的附图标记指代相同或相似元件。权利要求中的任何附图标记不应解读为限制范围。
具体实施方式
在一个方面，本发明涉及一种用于研究（例如区别）悬浮在载体液体中的颗粒的测量装置。在本发明各实施例中，悬浮颗粒可以诸如是生物细胞，例如红血细胞、白血细胞或血小板；然而，本发明不限于血细胞或其它生物细胞，并且可以与非生物性质的颗粒一起使用而不背离由所附权利要求限定的本发明的范围。
如图2以及例如在图3（A和B部分）中说明的其截面中所示意性说明，根据本发明各实施例的测量装置包括微流体通道20。微流体通道20布置成用于允许含有悬浮颗粒的载体液体流动通过其。为此目的，微流体通道20设有用于接收载体液体和悬浮颗粒的入口21以及用于排泄载体液体和悬浮颗粒的出口22。
微流体通道20可以使用例如标准CMOS技术工艺的标准半导体工艺来制造。微流体通道20可以制作在例如玻璃衬底的合适衬底23上，其中例如通过剥离在该衬底上图案化形成例如金属电极的至少一对导电电极24a、24b；25a、25b。在本发明各实施例中，电极诸如由例如钛或铂的生物惰性材料制成。所述至少一对电极至少包括第一测量电极对，在所说明的实施例中，该测量电极对的电极24a、24b位于微流体通道20的相对侧。根据本发明各实施例，第一测量电极对的两个电极24a、24b为指状电极。在本发明各实施例中，指状电极可以是这样的，使得一个电极的指在载体液体通过微流体通道20的流动方向上彼此相邻地在空间上不规则放置。“在空间上不规则放置”意味着一个电极的电极指不是放置在在空间上规则的图案中。这意味着存在至少一个位置，预期在那里具有特定电极的电极指，而在那里并未提供所述电极的实际电极指。这样，电极指是根据限定序列码的图案来提供。依据本发明各实施例，电极指的序列码被选择以得到良好的自相关属性。良好的自相关属性被归一化使得最大值总是为1，且在平移时的值更小。最大值与在平移时的值的比例限定信噪比增益，因此对于m位序列，它将典型地约为1/m。通过提供与伪随机数序列对应的指的图案，可以获得这种良好的自相关属性。
在本发明各实施例中，提供至少两对测量电极，即至少第一测量电极对24a、24b和第二测量电极对25a、25b。第一测量电极对的至少一个电极为指状电极。在本发明各实施例中，第一测量电极对的至少一个电极和第二测量电极对的至少一个电极可以是指状电极，而所述测量电极对的其它电极不必是指状的。在本发明各实施例中，第一测量电极对的一个电极和第二电极对的一个电极为指状电极，并且两个测量电极对的第二电极不是指状的。两个测量电极对的第二电极可以甚至为一个且相同的电极。图8中说明这种实施例。
在本发明的可替换实施例中，第一测量电极对24a、24b的电极和第二测量电极对25a、25b的电极均为指状电极，如图3所说明。第一测量电极对24a、24b的电极和第二测量电极对25a、25b的电极可以是叉指电极。
在电极图案化之后，可以在衬底23上图案化形成侧壁26。侧壁可以由任何合适材料制成，例如环氧树脂或者诸如聚酰亚胺或SU8的抗蚀剂。两个类似的晶片（每个包含衬底、电极和侧壁）可以面对面地键合以形成封闭的通道20，所述通道在顶壁和底壁23上具有电极24a、24b以及可选地电极25a、25b。可以从该晶片对切割得到芯片，使得例如通过使用弹簧载荷的连接器，与位于两侧上的电极24a、24b；25a、25b的导电接触可以被接入。
测量电极对的第一电极24a、25a连接到用于测量结果的测量信号的检测装置27，例如检测电子器件。测量信号可以是诸如电流信号或电压信号的电学信号。测量装置可测量在测量电极对的电极之间流动的电流或存在的电压差值。标准去卷积技术可以用于探测所述信号，并且表现出提高的灵敏度。
根据本发明各实施例的测量装置可以可选地连接到用于放大测量信号的放大器28。测量信号（在放大之前或之后）可以用于确定电极对24a、24b；25a、25b的电极之间的阻抗失配。如果颗粒28在电极对的电极指之间通过，这个所确定的阻抗失配改变。
根据本发明各实施例的装置可另外包括用于从其含噪声的环境提取测量信号的锁相放大器31。根据本发明各实施例的装置可另外包括用于评估所确定的阻抗信号的信号评估器29。对所确定的阻抗信号的评估可引起研究且最终区别在电极之上或之间通过的颗粒。
一旦获得测量信号，可以通过从该信号导出的多种参数（例如信号的幅值或相位）来区别颗粒。对于低AC频率，例如从DC到高达500kHz的频率，幅值例如可以相当于细胞大小。对于使用具有不同频率的两个叠加AC输入信号来测量的情形，通过确定颗粒的内部电导率或电容，在所述两个频率处幅值的比例可以区别相同物理大小的颗粒。
使用根据本发明各实施例的指状电极简化了模拟电子器件，因为信号探测变得更容易。这减小了测量装置的制造成本。
图3的A和B部分分别图解性地说明根据本发明各实施例的测量装置的第一实施例的仰视图和截面侧视图。
在此实施例中，测量装置包括微流体通道20和两个电极对24a、24b；25a、25b。每个电极对的两个电极为指状电极，如在图3的A和B部分中可以看出。每个电极对的电极位于微流体通道20的相对侧，例如顶部和底部，如图3的B部分中所最佳地说明。两个电极对的指状电极根据预定图案而相互交叉。在图3中说明的实施例中，分别位于通道20的顶部上和底部上的指状电极24b、25b和24a、25a的图案相同。这不是必要的。在本发明的可替换实施例中，由公共信号驱动的电极可以整体或者部分地用更大的单一电极来替换。在图8中说明其实例。在此实施例中，叉指电极结构24a、25a提供在通道20的底部上，并且单一电极80提供在通道20的顶部上。
在图3的实施例中，在微流体通道20顶部的两个电极24b、25b连接到信号生成器30（未在图3中说明）。它们可以都连接到相同的信号生成器。在图8的可替换实施例中，单一上电极80连接到信号生成器30。在所说明的两个实施例中，在微流体通道底部的两个电极连接到检测装置27，例如连接到检测电子器件。
在可替换实施例中，在结构上类似于图3的结构，即具有两对测量电极，第一测量电极对的第一电极（该第一电极位于微流体通道的顶部）可以连接到信号生成器，并且第一测量电极对的第二电极（其位于微流体通道的底部）可以连接到检测装置。第二测量电极对的第一电极（该第一电极位于微流体通道的底部）也可以连接到信号生成器，并且第二测量电极对的第二电极（其位于微流体通道的顶部）可以连接到检测装置。这意味着在本发明各实施例中，信号电极和检测电极可以颠倒并且对于不同电极对不必位于通道的相同侧。
在图3中说明的实施例中，测量信号是在第一和第二电极对24a、24b；25a、25b的下电极处测量。两个测量信号的差值可以可选地在放大器28中放大并且馈给到锁相放大器31中。
锁相放大器31获得例如该测量信号的输入信号（可选地被放大器28放大），将其乘以具有已知信号形状的参照信号（或者从内部振荡器或者从外部振荡器提供），并且在规定时间上对其积分（取决于锁相放大器的带宽，该时间通常大约为几微秒到几秒）。长的积分时间剔除更多噪声，但是仅允许慢信号，即对事件的缓慢测量。因此在选择锁定积分时间或带宽中存在基本的速度－噪声折衷。
结果的信号为低频信号，其中来自频率与参照信号不同的任何信号以及频率与参照信号相同的信号的异相分量的贡献被基本上衰减到零（因为正弦函数与相同频率的余弦函数是正交的）。这就是锁相放大器为相位灵敏探测器的原因。
对于正弦参照信号以及输入波形Uin(t)，对于模拟锁相放大器可以由下述计算DC输出信号Uout(t)：
其中φ为可以在锁相放大器31上设置的相位（默认设置为零）。
实际上，锁相放大器的许多应用只要求恢复信号幅值，而不是相对于参照信号的相位；锁相放大器通常测量信号的同相（X）和异相（Y）分量并且可以由此计算幅值（R）。
从锁相放大器31获得的结果的理论同相信号示于图3的C部分。信号可以被解释为由值-1（当颗粒遇到第一电极对的指时）、0（当颗粒遇到未提供电极对的指的位置时）和1（当颗粒遇到第二电极对的指时）构成的数字码。异相信号看起来相似，但是具有不同幅值。
在远程通信中，直接序列扩展频谱（DSSS）为一种已知的调制技术。如同其它扩展频谱技术，所传输的信号占据比被调制的信息信号更多的带宽。名称“扩展频谱”来自于这样的事实：载波信号出现在装置的传输频率的整个带宽（频谱）上。
直接序列扩展频谱传输将被传输的数据乘以“噪声”信号。此噪声信号是频率比原始信号的频率高得多的值1和−1的伪随机序列，藉此将原始信号的能量扩展到宽得多的频带。
结果的信号像白噪声，类似于对“静态”的音频记录。然而，这种类似噪声的信号可以用于通过将其乘以相同的伪随机序列（因为1×1=1以及−1×−1=1）而在接收端精确地重构原始数据。称为“去扩展”的这个过程在数学上组成所传输的PN（伪噪声）序列与接收器的假定序列的相关性。
为了使去扩展正确地作用，传输和接收序列必须被同步。这要求接收器经由某种定时搜索过程将其序列与传输器的序列同步。然而，这个明显的缺点可以是显著的益处：如果多个传输器的序列彼此同步，在它们之间该接收器必须进行的相对同步可以用于确定相对定时，如果传输器的位置已知，该相对定时进而可以用于计算接收器的位置。这是许多卫星导航系统的基础。
增强通道上的信噪比的结果效应称为处理增益。通过采用更长的PN序列可以使此效应更大，但是用于生成PN序列的物理装置对可达到的处理增益提出实际限制。
如果不期望的传输器在相同通道上但是以不同PN序列（或者根本没有序列）来传输，去扩展过程导致该信号没有处理增益。此效应是DSSS的码分多址（CDMA）属性，这允许多个传输器在它们的PN序列的交叉相关属性的极限内共享相同通道。
依据本发明各实施例，电极对24a、24b；25a、25b的指置为使得结果的信号类似于直接序列扩展频谱（DSSS）中的伪噪声（PN）码。但是不同在于，该序列无法改变并且该信号不同步。它类似于仅仅传递一位的数据但是确定它何时被传输的时间点。因此，根据本发明各实施例，必须通过将模型曲线（类似于图1的C部分中的理论信号）拟合到移动的一节的测量信号来检查信号的出现。
与根据现有技术使用两个非指状电极对获得的信号相比，依据本发明各实施例，在相同颗粒速度时结果的信号更长并且更复杂（具有更大带宽）。应用在根据本发明各实施例测量的信号上的标准去卷积技术因此表现出提高的灵敏度。
如上文结合图3所说明，码序列可以是三个水平序列（-1，0，1），因为除了将给出正脉冲或负脉冲的电极，电极之间的间隙可以被使用。这为码最优化给出了更多选项。在可替换实施例中，可以获得两个水平序列。
由于微流体通道内部的流分布是抛物线型的事实，该技术的性能变得复杂。因此微流体通道20的截面的不同位置处的颗粒速度可以不同，这引起附加拟合参数。除了事件的时间之外，所述附加拟合参数可以是事件的速度。在无线电系统中与光速相比一切都是缓慢的，因此只需要在时间上发现事件。在不同速度的颗粒引起在时间上被不同地延长的信号。
尽管在DSSS中噪声不依赖于码长度，在本发明各实施例中，噪声随着探测的流体体积而增长。由于流体体积随着（可选地相互交叉的）电极指的数目（=N）而增长，噪声随着sqrt(N)而增长。自相关技术剔除噪声的能力随着位长度M而线性地缩放，由于包含零的原因该位长度M可以大于电极指的数目N，因此从噪声提取信号的能力按~M/sqrt(N)提高。因此，例如具有相同数目的适当布置的间隙的13个电极序列将形成在有效信号与噪声比方面~7.2的有效增益。编码序列越长，在信噪比上的增强越大。因此更有利的是在指状电极中具有更多的指。
依据本发明各实施例使用的伪噪声（PN）码要求某些数学属性。关键属性是当该序列在时间上对齐时该序列具有良好的（例如最大的）自相关，但是在时间上平移时具有低的（例如理想地为零的）自相关。这些的已知实例为巴克码和威拉德（Willard）码。巴克码是+1和-1的N个值aj的序列，aj，其中j=1，...，N，使得对于所有1≤α<N，
Figure 848979DEST_PATH_IMAGE002
。长度为7的巴克码的实例为+1 +1 +1 -1 -1 +1 -1，这将对应于例如图4中说明的相互交叉指状结构。
对于如在依据本发明各实施例的微流体系统中使用的技术，如果信号具有良好的自相关属性，当与不同时间刻度一起使用时码最优化是附加地有利的。此要求在被满足时允许区别不同速度的颗粒，即使当多个颗粒位于电极区域中时。可以通过在码序列中包含多得多的零（即指之间具有大多数间隔以及只有几个电极指）来满足此要求，引起在时间和空间上的好得多的自相关属性。不足在于需要物理上更长的通道20，并且在无线电系统中这是不实际的，因为传输每一位需要更长时间。因此如果与电极指之间的间隔相比电极指是窄的，则例如如图9中说明的序列是根据本发明的装置的良好实施例。或者通过使电极指之间的间隔更大，或者通过使电极更窄而可以获得这一点。实践中，电极长度优选地类似于通道的高度，因此增大间隙是尤为有利的解决方案。
在本发明另一实施例中，如图5所说明，有可能舍去第二测量电极对。这种情况下，仅仅提供单一测量电极对24a、24b。在所说明的实施例中，这对电极位于微流体通道20的相对侧。根据本发明各实施例，该电极对的两个电极是指状的。这种情况下，码平均值不为零，但是该平均值已知：测量信号的偏差是由没有该颗粒的该流体的电导率给出。为了去除测量信号中的偏差，可以使用电子手段，例如通过使用低通过滤的信号作为基线来减去平均值。对于测量通道20的阻抗的单一指状电极对24a、24b，这意味着所测量的信号变为多个后续的正的类似高斯的峰。
现在使用指状电极结构并且如图5的A和B部分所示省去某些指，即形成指之间的间隙，这引起测量的单一高斯峰的序列，其可以通过如上所述的相似手段来探测。现在所形成的序列类似于由值一和零的序列构成的纯二进制码。
根据本发明另一实施例，测量装置可包括至少一个指状电极结构，其中该电极结构具有可改变的电极指宽度和/或可改变的间距宽度。
各实例在图9中说明，其中通过改变电极指之间的间隔而在空间上改变该码，以及在图10中说明，其中通过在空间上改变电极的宽度而改变该码。
根据本发明另一实施例，测量电极对的两个电极可以置于通道20的相同侧。这在图11中说明。在所说明的实施例中，提供了第一测量电极对24a、82和第二测量电极对25a、82。第一电极24a、25a为相互交叉的指状电极。第一和第二测量电极对的第二电极为公共电极82，其路线定在两对电极的相互交叉的第一电极的指之间。
在图11的C部分中示出从锁相放大器31获得的结果的理论同相信号。信号可以解释为由值-1（当颗粒来到公共第二电极和第二电极对的第一电极的指之间时）、0（当颗粒遇到同一电极的两个指之间的位置时）和1（当颗粒来到公共第二电极和第一电极对的第一电极的指之间时）构成的数字码。
根据本发明的再一实施例（未说明），为了去除由于电子部件不精确引起的测量信号中的偏差，可以将参照电极置于一部分微流体通道20中，该参照电极在物理上与颗粒流屏蔽（且因此颗粒不通过它）。利用为指状电极的测量电极对24a、24b的至少一个电极，这具有这样的相同效果：所测量的信号变为一系列正的类似高斯的峰。
全血计数（FBC）含有血小板（PLT）以及红血细胞（RBC）和各种白血细胞（WBC）的测量结果。利用根据本发明各实施例的方法的RBC和WBC测量是比较简单的，因为细胞比较大（>7μm）并且在细胞在电极的指之上经过时出现的信号尖峰可以容易地在背景噪声上被区别。然而血小板的平均直径典型地为红血细胞的直径的1/2.4。因为阻抗频谱测量是与体积有关，典型血小板信号为RBC信号的1/15。在低成本系统中（其中芯片制造容差和（模拟）电子复杂性保持最低），血小板尖峰可以下降低于信号的噪声水平。
在通过阻抗测量结果分析白血细胞的特殊情形中，信噪比限制对三种主要白血细胞类型（即单核细胞、有粒细胞和淋巴细胞）的区分。根据本发明各实施例的新的装置设计使能实现在五种或者甚至更多的血细胞类型之间的区分。
因此根据本发明另外实施例提出使用模板匹配（相关性）作为记录血小板事件的手段，其使用模板匹配（如由相关性系数所测量）作为事件触发器并且约束模板参数对事件的接受。
由依据本发明各实施例的指状电极限定的一系列高斯曲线描述的解析模型曲线与一节测量信号相关联从而发现颗粒。此处颗粒是由结果的相关性系数超过某一阈值而被探测。一次仅仅一节的所测量的信号与该模型曲线相关联并且所选择的节在时间上沿着所测量的信号移动。由于颗粒的速度变化，每节必须与多个可能模型曲线相关联。这导致这样的过程，该过程通过最优化模型曲线参数而基本上将该模型曲线拟合到该信号节。结果的相关性系数是对该节可以多恰当地由该模型曲线描述的度量。此方法引起对信号幅值的更精确确定。
上述交叉相关信号分析不仅适用于依据本发明的指状电极，而且也适用于从现有技术已知的双高斯信号形状。在这种情况下，由两条反对称高斯曲线描述的解析曲线与第二至测量信号相关联从而发现颗粒。此方法受到信号的简单（双高斯）形状限制，这限制了该方法的灵敏度以及其探测甚至低于信号噪声的颗粒的能力。
作为实例，针对包括两条反对称高斯曲线的两个峰情形而说明该方法。延伸到多个峰是在本领域技术人员的技能之内。
可以使用具有非标准归一化因子，在t0附近被宽度为σ=ωtδ的2tδ分隔的两个点扩展函数作为模板函数
Figure 22471DEST_PATH_IMAGE003
或者
Figure 970836DEST_PATH_IMAGE004
。
在下文中，将说明gt0,t δ , ω的依赖性，并且记号简单地变为g。另外，参数ω和σ将交替地使用。由于相对任意记号的原因来进行这一点。模板函数在所测量的数据f(t)上的投影（或者内积，或者卷积或者相关性或分量）由下式给出
Figure 938792DEST_PATH_IMAGE005
。
清楚的是∫gdt=0。对于二阶矩（或者L2 norm），可以发现：
。
L2 norm因此不依赖于t0，tδ，ω。
发现最佳模板函数来拟合数据的最小二乘法问题限定为：
Figure 684211DEST_PATH_IMAGE007
其中α为幅值缩放因子。将此相乘展开得到
Figure 549399DEST_PATH_IMAGE008
。
前两项不依赖于t0，tδ，ω并且仅仅相对于t0，tδ，ω发现方程（9）的最小值相当于发现最后点乘项的最大值。写成
Figure 688256DEST_PATH_IMAGE009
对于此最大值和║f║2=∫f2，对于幅值获得由下式给出的二次表达式
Figure 209367DEST_PATH_IMAGE010
或者
Figure 459083DEST_PATH_IMAGE011
。
此抛物线的最小值位于
Figure 444357DEST_PATH_IMAGE012
（10）。
因此在4D（4个参数）搜寻中发现最小二乘法中最小值或者使用3D（3个参数）搜寻发现相关性中的最大值且随后根据该相关性利用方程（10）来计算幅值的方法是等同的。
图6说明低频信号的同相分量的典型轨迹。表面说明对于一个范围的t0、tδ值的∫fg。表面曲线图表现出清楚的最大值且这对应于距轨迹开始的值t0=1.2ms以及2tδ=0.96ms。用于计算σ=ωtδ的宽度参数设置在ω=0.3。在插图中说明所测量的轨迹f(t)和最佳拟合agt0,t δ。可以看出，获得良好的拟合。
对于充分小的ω，峰到峰值由下式给出
Figure 691798DEST_PATH_IMAGE013
。
在上文中，使用相关性作为最小二乘法拟合的代替物。相关性系数提供该拟合的质量的度量。此数可以用于接受或剔除测量结果或拟合。在统计学中，两个（随机）变量之间的相关性系数由下式给出
Figure 762523DEST_PATH_IMAGE014
。
在当前情形中，测量结果f(t)和最小二乘法拟合agt0,t δ(t)被解释为E(f)=E(g)=0的随机变量，并且获得下式：
Figure 815929DEST_PATH_IMAGE015
。
所描述的方法可以用于在噪声较大系统中测量血小板事件，例如它可以与如在Cheung等人的“Impedance spectroscopy flow cytometry: On-chip label-free cell differentiation”, Cytometry Part A vol 65A, pp.124-132, 2005中描述的测量一起使用。
图7在顶部图示中说明结果的轨迹。线70说明在传统事件探测中使用的触发水平。下一个图示说明通过作为t0的函数改变a，tδ，ω可以获得的在从0至1数值范围上的最大相关性系数（cc）水平。可以看出，cc轨迹表现出多个峰，所述峰在大多数时间对应于顶部图示中清楚可区别的（RBC）事件。某些事件（7ms附近）可以被解释为双或者甚至三细胞事件。特别感兴趣的是22ms附近的事件。相关性系数清楚地出现峰，不过在顶部图示中无法看到事件。第三图示中的幅值轨迹也表现出峰并且在第四和第五图示中的ω和tδ参数也表现出可接受的值。此事件被解释为血小板事件。
还值得注意的是12ms附近的事件。此处相关性系数确实上升为高于50%的触发水平71，但是第四和第五图示中其它参数并不对应于物理值，例如tδ对于真实细胞或颗粒是太短的而无法渡越通道中两组电极之间的距离，或者ω太小而无法对应于在有限大小的电极上行进的无论多小的颗粒。因此这种事件被归因为噪声并且被剔除。
图7中的轨迹代表典型实验中的轨迹的1000s。
尽管已经在附图和前述说明书中详细地说明和描述了本发明，这种说明和描述被认为是说明性或示例性的且不是约束性的。本发明不限于所公开的各实施例，而是仅仅由所附独立权利要求限制。
例如，有可能在其中提供多于两个电极对的实施例中操作本发明。此实施例是以检测电子器件的复杂性更大为代价。
本领域技术人员在实践所要求保护的本发明时，通过研究附图、公开内容和所附权利要求，可以理解和实现对所公开的各实施例的其它变动。在权利要求中，用词“包括”不排除其它元件或步骤，并且不定冠词“一”或“一个”不排除多个。单一处理器或其它单元可以完成在权利要求中列出的若干项的功能。在互不相同的从属权利要求中列举某些措施的纯粹事实不指示不能有利地使用这些措施的组合。
应注意，在描述本发明的某些特征或方面时使用的特定术语不应认为是暗示该术语在此处被重新限定从而被约束为包含该术语相关联的本发明各特征或方面的任何特定特性。

Claims (1)

1.一种用于研究悬浮在载体液体中的颗粒（28）的测量装置，其至少包括用于实施颗粒的电学测量的第一对测量电极（24a、24b），其中这对测量电极的至少一个电极是具有多个指的指状电极，其中所述指在载体液体通过微流体通道的流动方向上彼此相邻地在空间上不规则放置。
2. 根据权利要求1的测量装置，其中第一对测量电极的两个电极是指状电极。
3. 根据权利要求1的测量装置，其中所述指适于生成限定一序列码的信号，该序列码限定归一化的自相关属性。
4. 根据权利要求3的测量装置，其中所述序列码对应于伪随机数序列。
5. 根据权利要求1的测量装置，还包括第二对测量电极（25a、25b）。
6. 根据权利要求5的测量装置，其中该第二对测量电极具有至少一个指状电极，其中第一对测量电极的一个电极的指与第二对测量电极的一个电极的指相互交叉。
7. 根据权利要求1-6中任意一项的测量装置，其中至少一个指状电极结构具有改变的电极指宽度和/或改变的间距宽度。
8. 一种微流体系统，其包括根据权利要求1的测量装置。
9. 一种细胞分选器，其包括根据权利要求8的微流体系统。
10. 一种用于研究悬浮在载体液体中的颗粒（28）的方法，该方法包括
使用至少一个测量电极对（24a、24b）在至少一个颗粒上实施电学测量过程，因此生成测量信号，所述至少一个测量电极对的至少一个电极为具有在载体液体通过微流体通道的流动方向上彼此相邻地在空间上不规则放置的多个指的指状电极，以及
根据该测量信号确定在该载体液体中存在颗粒。
11. 根据权利要求10的方法，其中实施电学测量过程包括阻抗测量。
12. 根据权利要求11的方法，其中实施电学测量过程包括阻抗谱。
13. 根据权利要求10的方法，进一步包括实施参照测量，以及将参照测量的结果与该测量信号比较。
14. 根据权利要求10的方法，其中根据该测量信号确定在该载体液体中存在颗粒包括将描述颗粒在所述至少一个测量电极对的指之间通过的模型曲线与一节该测量信号相关联，所述至少一个测量电极对的至少一个电极为指状电极。
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