CN102286081B - 阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体，结构如式I所示，n为2-4，T为1-胸腺嘧啶，其制备方法是将乙酰水杨酰氯与式II所示的肽核酸寡聚体树脂偶联物在溶剂中、温度-5～10℃条件下搅拌反应，生成式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物，再在氢氟酸溶液中、温度0～5℃条件下搅拌反应，即生成目标产物；本发明的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体能够明显提高生物体内的白细胞、免疫球蛋白G和超氧化物岐化酶水平，增强机体免疫力，可用于制备免疫增强剂，具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一种端基修饰的肽核酸寡聚体，特别涉及一种阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体，还涉及该修饰性肽核酸寡聚体的制备方法，以及其在制药领域中的应用。
背景技术
肽核酸（Peptide Nucleic Acid, PNA）是1991年由Dr.Nielsen, Dr.Egholm,Dr.Berg,和Dr.Buchardt发明。参考文献见Nielsen, P. E.; Egholm, M.; Berg, R. H.; Buchardt, O. “Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide”, Science 1991, 25, 1497-1500。[胸腺嘧啶取代的多肽链置换对DNA的选择性序列识别，科学，1991]。该分子的特点是以中性的肽链酰胺2-氨基乙基甘氨酸键取代了DNA中的戊糖磷酸二酯键骨架，其余的与DNA相同，结构见下式（PNA）。PNA可以通过Watson-Crick碱基配对的形式识别并结合DNA或RNA序列，形成稳定的双螺旋结构，因此它在生物学中有广泛的应用。
PNA与核酸及其它类核酸物质相比较，由于其肽骨架代替了核酸的核糖-磷酸骨架，保留原有的四种碱基，使其在形态和空间结构上与DNA十分相似。同时在生物学上PNA具有生物稳定性、杂交特性、杂合体的稳定性高和杂交速度快等明显优点，这就使PNA在调控水平和临床应用上有自己的特点。参考文献见[杨宝珍, 王立斌，肤核酸的合成及其在分子生物学研究中的应用，宁夏医学院学报，2006，28（2）178-181]。
由于PNA具有非常广泛的分子生物学效应，近年来在基因诊断、基因治疗以及分子生物学的许多方面都得到广泛的应用，在基因调节药物研究方面也显示出强大的潜力。目前，PNA的应用领域主要为：
（1）利用PNA的反基因特性抑制T抗原的表达，有效地抑制HIV-1、MMLV（莫洛尼鼠类白血病毒）、AMV （鸟类成髓细胞性白血病病毒）逆转录酶的作用。也就是说只要 PNA能在体内到达病毒基因组，即可开发为有效的抗病毒药物。
（2）利用PNA探针与其周围的水作用比相应的DNA和RNA更弱的、在混合相杂交形式中PNA探针杂交更快速、与目的寡核苷酸的结合更高效而与靶序列的大小无关的特点，将其应用于疾病基因诊断、点突变、基因序列和结构分析中。
(3) 根据肽核酸比RNA更稳定的特征，开展对生命起源的新启示研究。 参考文献见[鲍时翔, 凌华, 黄惠琴，肽核酸及其在生物学中的应用，中国生化药物杂志，2002，23（5）：263-265]。除此之外，肽核酸还是一种抗病毒--免疫调节基因药物。参考文献见Lazzarino D A, Diego M, Hirschman S Z, IL-8 AND MCP-1 SECRETION IS ENHANCED BY THE PEPTIDE-NUCLEIC ACID IMMUNOMODULATOR, PRODUCT R, IN U937 CELLS AND PRIMARY HUMAN MONOCYTES, CYTOKINE, 2001(14) 4 :234-239[肽核酸PRODUCT-R在病毒感染疾病中对免疫活性IL-8和MCP-1的调节增强性，细胞因子，2001]。
阿斯匹林是人类常用的具有解热和镇痛等作用的一种药品，阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，化学名叫乙酰水杨酸，具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抗血小板聚集等多方面的药理作用，起效迅速，疗效肯定，常用于治疗感冒发热、头痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、风湿热、急性内湿性关节炎、类风湿性关节炎及牙痛等。随着现代医学的发展，近年来发现它还能促进免疫分子--干扰素和白细胞介素-1的生成，由此可以推论阿司匹林不仅具有免疫增强作用，还有助于预防70岁以上的老年人因机体衰老而导致的记忆力减退。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体，目的之二在于提供该阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体的制备方法，目的之三在于提供该阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体在制药领域中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体，
式I中，n为2、3或4，T为1-胸腺嘧啶。
本发明进一步提供式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体的制备方法，包括以下步骤：
a．将乙酰水杨酰氯与式II所示的肽核酸寡聚体树脂偶联物在溶剂中、温度-5~10℃条件下搅拌反应，生成式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物；
b．将式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物在氢氟酸溶液中、温度0~5℃条件下搅拌反应，即生成式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体；
式II和III中，n为2、3或4，T为1-胸腺嘧啶，Resin为树脂。
进一步，式II和III中，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂。
进一步，步骤a中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷和三氯甲烷中的任一种或多种混合物。
进一步，步骤a中所述乙酰水杨酰氯与式II所示的肽核酸寡聚体树脂偶联物的投料摩尔比为1~1.5∶1。
进一步，步骤b中所述氢氟酸溶液的浓度为5~25mol/L。
进一步，步骤b中所述氢氟酸溶液的用量相当于式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物重量的10~50倍。
3．式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体在制备免疫增强剂中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明将肽核酸寡聚体的端氨基用阿司匹林进行修饰，合成了一种能够增强机体免疫力的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体，其能够明显提高生物体内的白细胞、免疫球蛋白G和超氧化物岐化酶水平，增强机体免疫力，可用于制备免疫增强剂，具有较好的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=2）的制备
将1mmol乙酰水杨酰氯与1mmol式II所示的肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=2，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）在100ml N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中、温度10℃条件下搅拌反应3小时，除去溶剂，固形物用水洗涤3次，干燥，制得式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=2，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）。
将上述制得的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物加至相当于其30倍重量的浓度为25mol/L的氢氟酸溶液中，于温度0~5℃条件下搅拌反应1小时，过滤除去树脂，滤液用乙醚萃取，收集乙醚层，冷冻1~2日，收集沉淀，即制得式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=2，T为1-胸腺嘧啶）。产物为淡黄色粉末，产率为76%。经HPLC测定，产物纯度为98.6%；经MALDI-TOF-MS测定，产物分子量为1248.2，与目标产物的分子量（理论计算值为1249.23）一致。
实施例2、阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=2）的制备
将1.5mmol的乙酰水杨酰氯与1mmol式II所示的肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=2，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）在100ml 二氯甲烷（DCM）中、温度10℃条件下搅拌反应3小时，除去溶剂，固形物用水洗涤3次，干燥，制得式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=2，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）。
将上述制得的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物加至相当于其15倍重量的浓度为20mol/L的氢氟酸溶液中，于温度0~5℃条件下搅拌反应1.5小时，过滤除去树脂，滤液用乙醚萃取，收集乙醚层，冷冻1~2日，收集沉淀，即制得式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=2，T为1-胸腺嘧啶）。产物为淡黄色粉末，产率为77.8%。经HPLC测定，产物纯度为99.25%；经MALDI-TOF-MS测定，产物分子量为1248.8，与目标产物的分子量（理论计算值为1249.23）一致。
实施例3、阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=2）的制备
将1mmol的乙酰水杨酰氯与1mmol式II所示的肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=2，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）在150ml 体积比为1:1的DCM-三氯甲烷混合溶剂中、温度10℃条件下搅拌反应3小时，除去溶剂，固形物用水洗涤3次，干燥，制得式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=2，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）。
将上述制得的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物加至相当于其50倍重量的浓度为20mol/L的氢氟酸溶液中，于温度0~5℃条件下搅拌反应2小时，过滤除去树脂，滤液用乙醚萃取，收集乙醚层，冷冻1~2日，收集沉淀，即制得式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=2，T为1-胸腺嘧啶）。产物为淡黄色粉末，产率为70.5%。经HPLC测定，产物纯度为98.32%；经MALDI-TOF-MS测定，产物分子量为1249.5，与目标产物的分子量（理论计算值为1249.23）一致。
实施例4、阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=3）的制备
将1.5mmol的乙酰水杨酰氯与1mmol式II所示的肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=3，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）在150ml N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）中、温度-5℃条件下搅拌反应1小时，除去溶剂，固形物用水洗涤3次，干燥，制得式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=3，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）。
将上述制得的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物加至相当于其10倍重量的浓度为5mol/L的氢氟酸溶液中，于温度0~5℃条件下搅拌反应2小时，过滤除去树脂，滤液用乙醚萃取，收集乙醚层，冷冻1~2日，收集沉淀，即制得式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=3，T为1-胸腺嘧啶）。产物为淡黄色粉末，产率为74.5%。经HPLC测定，产物纯度为98.09%；经MALDI-TOF-MS测定，产物分子量为1516.1，与目标产物的分子量（理论计算值为1516.5）一致。
实施例5、阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=3）的制备
将1mmol的乙酰水杨酰氯与1mmol式II所示的肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=3，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）在150ml 体积比为1:1的DMF-三氯甲烷混合溶剂中、温度0℃条件下搅拌反应1小时，除去溶剂，固形物用水洗涤3次，干燥，制得式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=3，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）。
将上述制得的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物加至相当于其40倍重量的浓度为10mol/L的氢氟酸溶液中，于温度0~5℃条件下搅拌反应3小时，过滤除去树脂，滤液用乙醚萃取，收集乙醚层，冷冻1~2日，收集沉淀，即制得式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=3，T为1-胸腺嘧啶）。产物为淡黄色粉末，产率为74.2%。经HPLC测定，产物纯度为99.2%；经MALDI-TOF-MS测定，产物分子量为1517.2，与目标产物的分子量（理论计算值为1516.5）一致。
实施例6、阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=4）的制备
将1mmol的乙酰水杨酰氯与1mmol式II所示的肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=4，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）在150ml 三氯甲烷中、温度0℃条件下搅拌反应2小时，除去溶剂，固形物用水洗涤3次，干燥，制得式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=4，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）。
将上述制得的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物加至相当于其50倍重量的浓度为15mol/L的氢氟酸溶液中，于温度0~5℃条件下搅拌反应1.5小时，过滤除去树脂，滤液用乙醚萃取，收集乙醚层，冷冻1~2日，收集沉淀，即制得式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=4，T为1-胸腺嘧啶）。产物为淡黄色粉末，产率为77.23%。经HPLC测定，产物纯度为99.01%；经MALDI-TOF-MS测定，产物分子量为1783.1，与目标产物的分子量（理论计算值为1783.76）一致。
实施例7、阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=4）的制备
将1.5mmol的乙酰水杨酰氯与1mmol式II所示的肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=4，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）在100ml 体积比为1:1的DMF-DMAC混合溶剂中、温度-5℃条件下搅拌反应3小时，除去溶剂，固形物用水洗涤3次，干燥，制得式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物（n=4，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂）。
将上述制得的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物加至相当于其50倍重量的浓度为10mol/L的氢氟酸溶液中，于温度0~5℃条件下搅拌反应2小时，过滤除去树脂，滤液用乙醚萃取，收集乙醚层，冷冻1~2日，收集沉淀，即制得式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=3，T为1-胸腺嘧啶）。产物为淡黄色粉末，产率为79.2%。经HPLC测定，产物纯度为98.1%；经MALDI-TOF-MS测定，产物分子量为1782.9，与目标产物的分子量（理论计算值为1783.76）一致。
实施例8、阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体对机体免疫的影响
结果见表1-3。白细胞通常被称为免疫细胞，具有吞噬异物并产生抗体的作用，在机体损伤治愈、抗御病原入侵和疾病免疫方面起着重要的作用。免疫球蛋白G（IgG）是血清中免疫球蛋白的主成分，是机体抗感染免疫的主力抗体，也是唯一能通过胎盘屏障的抗体，其含量是反映生物体免疫状况的重要指标。超氧化物歧化酶（SOD）是生物体内重要的抗氧化酶，是清除氧自由基的首要物质，可对抗和阻断氧自由基对细胞造成的损害，并及时修复受损细胞。从表1-3可以看出，与空白组、阿司匹林组和肽核酸寡聚体（n=4）组相比，本发明的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=2-4）能够明显提高生物体内的白细胞、IgG和SOD水平，增强机体免疫力，其中又以阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体（n=2-3）的效果为佳。
表1 白细胞计数结果(109/L)
表2 IgG检测结果(mg/ml)
表3 SOD检测结果(μg/ml)
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (7)
1.式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体，
式I中，n为2、3或4，T为1-胸腺嘧啶。
2.权利要求1所述的式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将乙酰水杨酰氯与式II所示的肽核酸寡聚体树脂偶联物在溶剂中、温度-5~10℃条件下搅拌反应，生成式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物；
将式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物在氢氟酸溶液中、温度0~5℃条件下搅拌反应，即生成式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体；
式II和III中，n为2、3或4，T为1-胸腺嘧啶，Resin为氯甲基聚苯乙烯树脂。
3.根据权利要求2所述的式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体的制备方法，其特征在于，步骤a中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷和三氯甲烷中的任一种或多种混合物。
4.根据权利要求2所述的式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体的制备方法，其特征在于，步骤a中所述乙酰水杨酰氯与式II所示的肽核酸寡聚体树脂偶联物的投料摩尔比为1~1.5∶1。
5.根据权利要求2所述的式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体的制备方法，其特征在于，步骤b中所述氢氟酸溶液的浓度为5~25mol/L。
6.根据权利要求2所述的式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体的制备方法，其特征在于，步骤b中所述氢氟酸溶液的用量相当于式III所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体树脂偶联物重量的10~50倍。
7.权利要求1所述的式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体在制备免疫增强剂中的应用。
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