CN102276817A - 树状接枝聚己内酯 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了树状接枝聚己内酯,也公开了该树状聚己内酯-聚乙二醇共聚物及该共聚物作为药物载体的应用。本发明以1,4-环己二醇为原料制备了一种新的ε-己内酯衍生物——4-苄氧乙氧基-ε-己内酯,接着以异辛酸亚锡为催化剂使BECL与ε-己内酯开环共聚,经钯碳催化氢化脱掉苄基保护基后得到带有多个羟基的树状接枝聚己内酯。最后,以光气为扩链剂,通过在羟基上接枝引入亲水性的聚乙二醇链段,得到新型的树状接枝聚己内酯-聚乙二醇共聚物。在水相介质中,疏水的树枝状聚己内酯收缩成为内核、亲水的聚乙二醇链段伸展在外围,从而形成单分子胶束。作为药物载体,该胶束具有载药能力大、稳定性好的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种树状接枝聚己内酯,也涉及该树状聚己内酯-聚乙二醇共聚物及该共聚物作为药物载体的应用,属于有机合成和生物医用材料领域。
背景技术
随着生物可降解高分子材料在生物系统疾病的诊断、治疗以及生物体组织器官的修复或替换等领域表现主来的广泛应用前景,其研究也越来越来受到人们的重视。生物可降解脂肪族聚酯是生物医用高分子材料的一个重要成员。
为了提高药物的利用效率、减小毒副作用、提高疗效,给药系统的微纳米化和智能化是当前发展的趋势。其中,由生物可降解两亲性高分子组成的聚合物胶束是一类很有前途的给药系统。这类聚合物中研究得最多的是线形嵌段共聚物。然而,聚己内酯、聚乳酸等常见线形脂肪族聚酯通常为结晶度较高的高分子,使得它们与药物的亲和力较差,载药能力不够理想。此外,两亲性高分子组成的胶束的稳定性也有待提高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型聚酯,经过化学修饰后,具有良好亲水性及载药能力。
本发明为解决上述技术问题所提供的新型聚酯是树状接枝聚己内酯,其结构示意式如下:
其中,p、q为整数。
一方面,由于树状接枝聚合物具有高支化度及多纳米空腔,合成树状接枝聚己内酯能大大提高脂肪族聚酯的载药能力;另一方面,树状接枝聚己内酯的末端和侧基上带有大量的羟基,便于进一步功能化。通过这些羟基接枝上亲水的聚乙二醇(PEG)链段可得到两亲性的树状接枝聚己内酯-聚乙二醇共聚物,它们在水中易形成由单个聚合物分子组成的胶束,比一般由多个分子的胶束更稳定。
上述树状接枝聚己内酯的制备及进一步化学修饰的方法如下:
第一,4-苄氧乙氧基-ε-己内酯单体的制备:以1,4-环己二醇和对甲基苯磺酸苄氧乙基酯为原料合成4-(苄氧乙基)环己醇,然后用琼斯试剂氧化得到4-苄氧乙基环己酮,最后经过间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到4-苄氧乙氧基-ε-己内酯(BECL);
合成路线如下:
第二,树状接枝聚己内酯的制备:以异辛酸亚锡为催化剂,季戊四醇等醇类化合物为引发剂,使BECL与ε-己内酯(CL)开环共聚得到带有苄基保护羟基侧基的聚己内酯G0,然后在钯碳催化下氢化脱掉苄基保护基,得到带有羟乙氧基侧链的聚己内酯G0.5;以这种带有羟基的聚己内酯为大分子引发剂使BECL与CL发生开环聚合,制备出第一代树状接枝聚己内酯G1,在钯碳催化下氢化脱掉苄基保护基后得到带有多个羟基的树状接枝聚己内酯G1.5。以G1.5为引发剂,再经历聚合、脱苄基保护基的循环,制备更高代数的带有多个羟基的树状接枝聚己内酯。
合成路线如下:
其中,p、q、t、u、r、s为整数。
第三,树状接枝聚己内酯-聚乙二醇共聚物的制备:以光气为扩链剂,在G0.5和树状接枝聚己内酯(G1.5,G2.5等)的羟基上接枝引入亲水性的聚乙二醇,得到新型的带有亲水性PEG侧链的两亲性聚己内酯-聚乙二醇共聚物G0.5-g-PEG和G1.5-g-PEG。合成路线如下:
该共聚物由疏水的树枝状聚己内酯链段和多个亲水的聚乙二醇链段组成。在水相介质中,疏水的树枝状聚己内酯收缩成为内核、亲水聚乙二醇链段伸展在外围,从而形成单分子胶束。
透射电镜(TEM)和粒径分析仪测试结果显示,纳米胶束粒子的外观形态为球型,有较窄的粒径分布,粒子的大小与单个聚合物分子的大小相符,表明这些胶束具有单分子胶束的特征。
支化结构能够降低聚己内酯分子链的规整度,使分子链之间的空隙增大,结晶度降低,有利于提高聚合物对药物分子的包埋负载能力。作为药物载体,该胶束具有载药能力大、稳定性好的优点。实验结果显示,该发明所制备的两亲性树状接枝聚己内酯-聚乙二醇共聚物胶束对抗癌药物紫杉醇有很强的包载能力,载药量最高达35%。
本发明的树状接枝聚己内酯-聚乙二醇共聚物由聚己内酯和聚乙二醇链段所组成,它们的生物相容性和安全性都已得到公认,又具有载药能力大、胶束稳定性好的优点,作为药物载体有良好的应用价值。
附图说明
图1 G0.5-g-PEG胶束的透射电镜照片。
图2 G1.5-g-PEG胶束的透射电镜照片。
具体实施方式
实施例1
4-(苄氧乙基)环己醇的制备:将环1,4-己二醇22.32g(0.1921mol)与切碎了的金属钠0.93g(0.0400mol)放于圆底烧瓶内,在氩气的保护下加热至120℃,磁子搅拌,使钠尽量分散。10h后成深褐色粘稠液体,于135℃下保温12h后得到深褐色块状物。冷却至50℃,注射入干燥DMF约70mL使褐色块状物溶解。保持温度在70℃,用注射器滴加入已用16mL DMF溶解的对甲基苯磺酸单苄乙二醇酯12.29g(0.0400mol),共用DMF约92mL。搅拌,在70℃下反应22h。冷却至室温后,减压抽滤。减压蒸出滤液中的DMF,冷却至室温。加入约60mL的二氯甲烷使过量的环己二醇析出,减压抽滤,得暗红色滤液。先用旋转蒸发仪除去二氯甲烷,再用减压蒸馏除去DMF,以确保DMF除净。除净DMF的残留物经硅胶柱层析分离,得到无色液体3.58g,产率36%。1H NMR(CDCl3,300MHz,TMS):δ7.35-7.26(m,5H),4.59and 4.57(ds,2H),3.77-3.70(m,0.3H),3.68-3.58(m,4.7H),3.44-3.40(m,0.7H),2.03-1.94(m,2.8H),1.93-1.52(m,3.6H),1.37-1.26(m,2.8H).13C NMR(CDCl3,75MHz,):δ138.6,138.5,128.6,127.9,127.8,77.4,74.8,67.0,69.9,68.5,67.9,67.4,33.0,30.7,29.6,27.7.Anal.:Cald.forC15H22O3:C 71.97,H 8.86;Found:C 71.53,H 8.97.
实施例2
4-(苄氧乙基)环己酮的制备:于150mL的烧瓶内,加入3.58g 4-(苄氧乙氧基)环己醇(0.0143mol)及90mL CH2Cl2,边搅拌边滴加5.5mL琼斯试剂,加完后室温下搅拌反应10分钟。过滤,滤液浓缩后用硅胶柱层析纯化,得无色液体1.86g,产率为52%。1H NMR(CDCl3,300MHz,TMS):δ7.35-7.26(m,5H),4.59(s,2H),3.77-3.75(m,1H),3.71-3.65(m,4H),2.62-2.57(m,2H),2.27-2.23(m,2H),2.12-2.08(m,2H),1.97-1.90(m,2H).13C NMR(CDCl3,75MHz,):δ211.7,138.4,128.6,127.9,73.5,73.4,69.9,68.1,37.4,30.7.Anal.:Cald.for C15H20O3:C72.55,H 8.12;Found:C 72.14,H 8.36.
实施例3
4-苄氧乙氧基-ε-己内酯(BECL)的制备:于150mL圆底烧瓶中加入2.09g含量为70%的mCPBA(8.47mmol)及磁子,加入20mL CHCl3,搅拌至mCPBA完全溶解。滴加入用5mL CHCl3溶解的4-(苄氧乙氧基)环己酮1.86g(7.47mmol)溶液,搅拌反应5小时。将析出大量白色晶体的溶液抽滤,收集滤液,用120mL饱和NaHCO3溶液洗涤滤液3次,再用蒸馏水洗涤2次,浓缩后残留物经硅胶柱层析纯化,得到无色液体1.66g,产率:84%。1H NMR(CDCl3,300MHz,TMS):δ7.38-7.27(m,5H),4.56(s,2H),4.50(dd,J1=10Hz,J2=13Hz,1H),4.04(dd,J1=6Hz,J2=13Hz,1H),3.72(br s,1H),3.63(s,4H),2.99(t,J=13Hz,1H),2.40(dd,J1=8.4Hz,J2=14.4Hz,1H),2.15-1.77(m,4H).13C NMR(CDCl3,75MHz,):δ176.3,138.4,128.6,127.9,74.6,73.5,69.9,68.0,63.6,34.2,28.1,27.6.Anal.:Cald.for C15H20O4:C 68.16,H 7.63;Found:C 67.82,H 7.94.
实施例4
ε-己内酯(CL)和单体BECL的共聚合反应:将CL和BECL以及引发剂(G0的引发剂为季戊四醇等醇类化合物,G1和G2则分别为G0.5和G1.5为引发剂)放于带磁子的聚合管中,减压抽干溶剂及水分,用微量注射器加入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液,油泵减压抽去溶剂,通入氩气,反复操作3遍,真空下封管。最后将封闭紧密的聚合管于120℃的油浴中恒温反应约10小时。反应结束后,将所得聚合物溶于四氢呋喃并在甲醇中沉淀2次。最后减压蒸发掉溶剂得粘稠的聚合物。原料配比及产物数据见表1,核磁共振测得的聚合物的组成及GPC测得的分子量结果见表2.
表1.CL和BECL共聚合反应
aSn(Oct)2:0.1mol/mL甲苯溶液
实施例5
催化氢解脱保护反应:将需要脱保护的聚合物以及Pd/C(10wt%)放于带磁子的25mL圆底烧瓶中,加入甲醇和四氢呋喃(比例1∶4)混合溶剂溶解。烧瓶减压抽真空并充入氢气,如此反复操作3次。在烧瓶顶部插入氢气球以补充氢气,在室温下反应一天。停止反应后,抽滤除去Pd/C催化剂,滤液浓缩得到产物。原料及产物重量及收率见表1。核磁共振测得的聚合物的组成及GPC测得的分子量结果见表2.聚合物的结构和分子量经1H NMR和凝胶渗透色谱(GPC)测定,结果见表2:
表2.树状接枝聚己内酯的1H NMR和GPC分析结果
afCL/BECL为聚合原料单体CL与BECL的摩尔比。
bFCL/BECL为1HNMR测得的聚合物中CL与BECL单体单元的组成比。
实施例6
树状接枝聚己内酯-聚乙二醇共聚物G0.5-g-PEG和G1.5-g-PEG的制备:烧瓶中加入1.7g预先干燥好的分子量为2000的单甲基聚乙二醇(MePEG 2000),5mL浓度为14%的光气甲苯溶液,室温下搅拌反应24小时后,过量的光气和甲苯溶液减压抽去,得到末端带有碳酰氯基团的活化聚乙二醇MePEG-COCl。加入5mL无水四氢呋喃使其溶解,然后加入1.5g树状接枝聚己内酯G0.5或G1.5,0.15mL吡啶,室温下搅拌反应一天。离心除去吡啶盐酸盐沉淀后,溶液在加乙醚进行沉淀,过滤收集沉淀,真空干燥得到最终产物。G0.5-g-PEG:收率54%,GPC测得重均分子量为17000,分子量分布指数为1.29;G1.5-g-PEG:收率63%,GPC测得重均分子量为67000,分子量分布指数为1.12。
实施例7
聚合物胶束溶液的制备及表征:采用直接溶解法,将一定量树状接枝聚己内酯-聚乙二醇共聚物直接溶于水中配成浓度为1mg/mL的溶液,然后超声5分钟,得到胶束溶液。纳米球的尺寸和粒径分布由Beckman Coulter N4Plus亚微粒径分析仪测定。将透析并经孔径为0.22微米的过滤膜过滤后得到的聚合物胶束水溶液(1mg/mL)加入到1cm×1cm比色皿中,在25℃下测量其尺寸。光散射法测得G0.5-g-PEG胶束的平均水合粒径为15nm,PDI为0.39;G1.5-g-PEG的平均粒径为31nm,PDI为0.34。纳米胶束的形貌通过JEM-100XA型透射电镜仪进行观测,为边缘不规整的球形粒子,G0.5-g-PEG胶束的平均粒径为5nm(见图1),G1.5-g-PEG的平均粒径为10nm(见图2)。用TEM观测到的粒子尺寸与树状接枝聚合物的分子量相符合,因此可以判断,这种两亲性树状接枝聚己内酯在水中形成由单个聚合物分子组成的胶束微粒。
实施例8
载药聚合物胶束溶液的制备及表征:在烧瓶中将5.0mg G1.5-g-PEG及3.0mg抗癌药物紫杉醇的混合物溶于5毫升乙腈中,然后将溶剂乙腈蒸发干净,得到透明的膜状混合物。在此混合物中加入5.0mL蒸馏水,超声并加热至60℃,得到载药聚合物胶束溶液。光散射法测得该载药胶束的平均粒径为210nm。将胶束溶液冻干,溶于乙腈中,用紫外吸收光谱法测定药物在最大吸收波长(λmax)228nm处的吸光度并减除聚合物在此波段的吸收,根据标准曲线确定药物浓度,测得其载药量为35%,包封率为58%。载药量及包封率的计算公式如下:载药量=胶束中药物的重量÷载药胶束的总重×100%
包封率=胶束中药物的重量÷加入药物的总重×100%。
Claims (5)
2.以权利要求1所述带有羟基侧基的聚己内酯为引发剂,使4-苄氧乙氧基-ε-己内酯与ε-己内酯发生开环聚合,再经历脱苄基保护基、再聚合的循环,制备的带有多个羟基的树状接枝聚己内酯。
3.在权利要求1所述的聚已内酯和权利要求2所述的树状接枝聚己内酯的羟基上接枝引入聚乙二醇,得到的聚己内酯-聚乙二醇共聚物。
4.权利要求3所述共聚物作为药物载体的应用。
5.权利要求1所述的聚己内酯的制备方法,包括如下步骤:
第一,4-苄氧乙氧基-ε-己内酯单体的制备:以1,4-环己二醇和对甲基苯磺酸苄氧乙基酯为原料,合成4-(苄氧乙基)环己醇,然后用琼斯试剂氧化得到4-苄氧乙基环己酮,最后经过间氯过氧苯甲酸氧化得到4-苄氧乙氧基-ε-己内酯;
第二,树状接枝聚己内酯的制备:以异辛酸亚锡为催化剂,季戊四醇等醇类化合物为引发剂,使4-苄氧乙氧基-ε-己内酯与ε-己内酯开环共聚得到带有苄基保护羟基侧基的聚己内酯,然后在钯碳催化下氢化脱掉苄基保护基,得到带有羟乙氧基侧链的聚己内酯。
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