CN102271657A - 用于治疗阿尔茨海默病的组合物 - Google Patents

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Abstract

预防和治疗神经系统疾病和认知缺陷(即阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、轻度认知障碍和其他类型的痴呆)的制剂，包含治疗有效量的姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。该联合指向可导致神经系统缺陷、退化和疾病的一些或全部通路。

Description

用于治疗阿尔茨海默病的组合物
技术领域
本发明涉及新制剂，其用于减少tau蛋白的磷酸化或β淀粉样斑块的存在，从而预防和治疗认知和神经系统疾病，例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)。可根据本发明治疗的其他神经系统疾病包括肌萎缩侧索硬化症；轻度认知障碍；额颞痴呆，例如与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍相关的；额颞叶退化，也称为皮克氏病(Pick′sdisease)；进行性核上性麻痹；脑脊髓炎；多发性硬化；或皮质基底核退化；帕金森病；和其他类型的痴呆。所述制剂包含，例如治疗有效量的以下组合：姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺(benfotiamine)和α-硫辛酸中的一种或多种。该联合指向可导致神经系统缺陷、退化和疾病的一些或全部通路。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是老年人中痴呆的首要原因。一般特征是认知能力丧失(包括记忆力)以及人格和照顾自己的能力迅速退化。目前有超过5百万美国人被诊断为患有AD，而随着人口的老龄化，这一数字在未来的几十年内将会增至3倍。每10个65岁以上的人中有一个，以及每2个85岁以上的人中有一个患该病。研究者普遍发现该病本身表现出多种标志性病理表现，包括β淀粉样(Aβ)斑块(amyloid βplaque)和过磷酸化tau蛋白的积累。也可见大的炎症应答，伴有氧化性损伤的迹象。在AD患者中也经常观察到广泛的突触和神经元损失。
对患有AD的患者的标准护理是用抗胆碱酯酶的抑制剂(anticholinesterase inhibitor)进行治疗。胆碱酯酶抑制剂(cholinesteraseinhibitor)通过阻止神经递质乙酰胆碱降解而增加其的突触可用性。抗胆碱酯酶抑制剂减缓疾病的进展，尤其是认知功能和总体功能的恶化，并经常将入院治疗的需要延缓数月。不幸的是，抗胆碱酯酶抑制剂的作用仅是暂时的。美金刚(Memantine)，一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，也已被尝试用于治疗AD。然而，抗胆碱酯酶抑制剂和美金刚对AD影响的程度仅产生对AD症状的暂时作用，而未显示出对疾病病因的改变。据信，尚未有现今使用的治疗显示出预防、阻止或逆转该神经退行性过程。
成功治疗AD必须要解决聚集性生物分子(如Aβ和过磷酸化tau)的积聚以及突触和神经元的损失。一种有希望的方法是在第一时间阻止疾病的发展，其有可能至少延缓疾病的发作。此治疗应该是长期使用安全的并可被一般人群良好耐受的。
发明概述
在阿尔茨海默病的预防和治疗上，非常需要重大的突破。根据本发明，药物或成分的“联合混合物(cocktail)”可成功地延迟阿尔茨海默病的发病和进展。特别地，已发现由标准化草药提取物、维生素和矿物质的创造性联合所构成的联合混合物对阿尔茨海默病相关的生物化学和病理生理过程有影响。
在一些实施方案中，本发明提供标准化的联合混合物，其包含例如姜黄、绿茶、黑胡椒的提取物，维生素和另一些营养成分。所述联合混合物已显示减少AD病理生理标志物(例如tau蛋白过磷酸化和/或Aβ斑块前体部分)的发生，并且也治疗AD的认知和行为作用，例如在新的阿尔茨海默病转基因小鼠模型中所证明的。
在一个方面，本发明提供了联合混合物在治疗认知或神经系统疾病中的用途，所述联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。该联合混合物，例如通过减少tau蛋白过磷酸化的发生或通过减少Aβ斑块前体部分的发生，来治疗认知或神经系统疾病。在一些实施方案中，认知或神经系统疾病为阿尔茨海默病。认知或神经系统疾病也可为，例如肌萎缩侧索硬化症、轻度认知障碍、帕金森病、具有与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍的额颞痴呆(frontotemporal dementia withParkinsonism linked to chromosome 17)、皮克氏病(Pick’s disease)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)、多发性硬化、脑脊髓炎和皮质基底核退化(corticobasal degeneration)。减少tau蛋白过磷酸化和/或Aβ斑块前体部分的发生可导致一种或多种认知症状的改善，包括但不限于记忆丧失、人格改变、焦虑(agitation)、定向障碍(disorientation)、协调性丧失(loss of coordination)、无力自我照顾及其组合。在一些实施方案中，减少Aβ斑块前体部分的发生导致Aβ斑块发生的减少。Aβ斑块前体部分可为，例如Aβ42、C99、低分子量寡聚化Aβ类型Aβ*56及其组合。在一些实施方案中，tau蛋白过磷酸化包括tau蛋白在231位苏氨酸的磷酸化。所述联合混合物可以单位剂量的形式施用，包括每天一个或多于一个单位剂量。
在另一方面，本发明提供联合混合物。在一些实施方案中，联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种，其用于治疗认知或神经系统疾病。所述联合混合物可通过减少tau蛋白过磷酸化的发生或通过减少Aβ斑块前体部分的发生来治疗认知或神经系统疾病。认知或神经系统疾病可为，例如阿尔茨海默病，或肌萎缩侧索硬化症、轻度认知障碍、帕金森病、具有与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍的额颞痴呆、皮克氏病、进行性核上性麻痹、多发性硬化、脑脊髓炎和皮质基底核退化。减少tau蛋白过磷酸化或Aβ斑块前体部分的发生，导致一种或多种认知症状的改善，包括，例如记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾及其组合。减少Aβ斑块前体部分的发生可导致，例如Aβ斑块发生的减少。Aβ斑块前体部分可为，例如Aβ42、C99、低分子量寡聚化Aβ类型Aβ*56及其组合。在一些实施方案中，tau蛋白过磷酸化包括在231位苏氨酸处的磷酸化。所述联合混合物可以单位剂量的形式施用，包括每天一个或多于一个单位剂量。
在另一方面，本发明提供联合混合物用于减少tau蛋白过磷酸化的发生的用途，所述联合混合物包含，例如姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。在一些实施方案中，tau蛋白过磷酸化包括，例如tau蛋白231位苏氨酸的磷酸化。在另一方面，本发明提供联合混合物用于减少Aβ斑块前体部分的发生的用途，所述联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。
附图简述
图1A-1F展示一系列的图表，所述图表描述了根据本发明一个实施方案的联合混合物在Tg2576转基因小鼠模型中对Morris水迷宫测试中表现的作用。
图2描述根据本发明一个实施方案的联合混合物在Tg2576转基因小鼠模型中对新目标认知的作用。
图3A-3F展示一系列的图表，所述图表描述了根据本发明一个实施方案的联合混合物在Tg2576转基因小鼠模型中对多种AD病因相关生物化学标志物的作用。
图4A-4D展示一系列的图表，所述图表描述了根据本发明一个实施方案的联合混合物在3xTg-AD小鼠模型中对Morris水迷宫表现(A-B)以及对AD病因相关多种生物化学标志物水平(C-D)的作用。
发明详述
下文详细讨论了本发明的实施方案。在对实施方案的描述中，为了清楚起见，使用了特定的术语。然而，本发明不限于如此选择的特定术语。相关领域中技术人员会了解，在不脱离本发明的精神和范围的前提下，可应用其他等同的部分和开发其他方法。本文引用的所有参考文献以参考的形式并入本文，如同其每个单独并入。除非另有说明或提示，百分比一般为重量百分比。
在一些实施方案中，本发明提供了医疗食品联合混合物，所述联合混合物可在疾病的早期阶段减缓、阻止或逆转阿尔茨海默病或者其他神经系统或认知疾病的发展。该联合混合物由营养成分构成，所述成分已显示出对阿尔茨海默病相关的生物化学或生理过程具有有益的影响，例如减少Aβ斑块和tau过磷酸化的发生，如在公认的AD小鼠模型中所证明的。发明人相信，这是第一次证明和/或在该量级和范围上证明该作用。这一对生物化学和/或生理过程的有益影响导致认知功能的改善或不再减退。这些成分现今都被FDA列为通常认为安全的(Generally Recognized AsSafe，GRAS)成分，或自我肯定为GRAS成分，或通常用作食品添加剂。本发明的组合物已被发现有益于预防、降低其严重程度或逆转多种神经系统疾病或认知疾病，所述疾病包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病和轻度认知障碍。
本文使用的“治疗”是指预防、治愈、逆转、减弱、减轻、最小化、抑制或阻止本文描述的疾病、病症或状况的至少一种症状或有害作用。“治疗”涵盖治疗性治疗以及预防性或防止性措施，而不要求治愈。需要治疗的对象包括已经患病的或要预防疾病的对象。因此，待治疗患者可已被诊断为患有疾病或者可倾向于患或易感于疾病。“治疗”也涵盖减少认知下降的症状，例如记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾及其组合。
“有效的”或“治疗有效的”意为足以引起患者的至少一种症状在频率和/或强度上降低；一种或多种症状的频率和/或强度的增加速率减缓；或者当本来预期增加时维持相对稳定水平的频率和/或强度。因此受影响的症状可包括，例如一种或多种不良的认知或生理症状。
“认知或神经系统疾病(cognitive or neurological disorder)”包括以认知功能减退为特征的疾病和病症，例如引起记忆丧失的疾病，和以神经系统功能丧失为特征的疾病，包括但不限于影响整个神经系统功能的或者导致神经元死亡或神经元健康下降的疾病。例如，“认知或神经系统疾病”包括阿尔茨海默病；肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)；轻度认知障碍；额颞痴呆，例如与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍相关的痴呆；额颞叶退化，也称为皮克氏病；进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)；脑脊髓炎；多发性硬化(multiplesclerosis，MS)；帕金森病；或皮质基底核退化(corticobasal degeneration，CBD)；或者任何与这些或其他疾病相关的症状。
“施用”意为向患者递送一个或多个剂量的一种所述组合物。本发明的方法可涉及以与本文所述一种或多种疾病的有效治疗相适应的任何方式和通过任何施用途径施用所述组合物。例如，所述方法可涉及经口施用所述组合物。
本文使用的“患者”包括诊断患有本文所述疾病、病症或状况之一，或者倾向于患本文所述疾病、病症或状况之一的哺乳动物(例如人)。本发明的组合物可施用于任何能够感受到本发明组合物和方法的有益作用的哺乳动物。任何这样的哺乳动物被认为是“患者”。这样的患者包括人和非人，例如人、家养和农场动物，以及动物园、运动或宠物动物，如犬、马、猫、牛、小鼠、大鼠等。
“不良认知症状”涵盖任何不希望的认知症状，其可被本发明的组合物和方法有效地治疗。不良认知症状的实例包括但不限于记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾。
“不良生理症状”涵盖任何不希望的生理症状，其可被本发明的组合物和方法有效地治疗。不良生理症状的实例包括但不限于淀粉样(即Aβ)斑块的形成或积累，tau蛋白缠结的形成或积累，tau蛋白过磷酸化，tau蛋白在231苏氨酸的磷酸化，微管失稳(microtubule destabilization)和/或突触损失。
本文使用的“联合混合物”涵盖包含两种或多种本文公开之成分的组合物。本文使用的“联合混合物”、“联合(combination)”和“联合饮食(combination diet)”可互换使用。
“过磷酸化(hyperphosphorylation)”涵盖相对于正常水平的磷酸化的任何增加(即高于健康患者中所发生的)，例如与认知或神经系统疾病(例如AD)相关的那些水平。本领域普通技术人员会理解，磷酸化的“正常”水平在患者与患者之间会显著地不同，意味着“正常”磷酸化或“过磷酸化”会随着背景的不同而变化。本文使用的“过磷酸化”也涵盖异常磷酸化，不论是磷酸化水平、磷酸化位点还是其他的与正常情况的不同，包括与认知或神经系统疾病(如AD)相关的异常磷酸化类型。例如，“过磷酸化”涵盖231位苏氨酸的异常磷酸化，这是可引起神经元功能障碍和神经元死亡的特别毒性的tau过磷酸化形式。在阿尔茨海默病患者中，231位苏氨酸残基显示异常磷酸化。尽管在正常大脑中其在一定程度上也是磷酸化的。
联合混合物
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗认知或神经系统疾病的联合混合物。本文公开的联合混合物可包含，例如姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。
认知或神经系统疾病可为，例如阿尔茨海默病，但是任何以Aβ斑块和/或tau缠结为特征的疾病、病症或状况可用本文所述联合混合物进行治疗。这样的认知或神经系统疾病的实例包括但不限于肌萎缩侧索硬化症(ALS)；轻度认知障碍；额颞痴呆，例如17号染色体连锁的帕金森氏神经机能障碍相关的痴呆；额颞叶退化，也称为皮克氏病；PSP；脑脊髓炎；MS；帕金森病；或CBD。
本文公开的组合物和方法可用于治疗，例如阿尔茨海默病。尽管阿尔茨海默病的单一原因尚未确定，但是被诊断患有AD的人的脑通常表现出由β淀粉样蛋白沉积物(即斑块)构成的粘性斑块，以及tau蛋白过磷酸化所引起的tau蛋白缠结。本发明的组合物和方法带来了对斑块和缠结的预防和/或逆转/降低(如果已形成)。根据本发明的组合物已显示出减少淀粉样斑块、tau蛋白缠结、微管失稳、突触损失和tau蛋白过磷酸化，并且可预防认知减退，从而有效地治疗AD患者中的记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、无力自我照顾和协调性丧失。
β淀粉样(本文也称为Aβ或Abeta)肽多年来一直是AD研究的核心。Aβ肽的存在以及由其形成的斑块一般被认为是上游原因因素。这一位置的证据源自对三个基因的分子遗传学研究—淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)，早老素1(presenilin 1，PS1)和早老素2(presenilin 2，PS2)-解释了一些AD病例，因为它们都调节Aβ代谢的一些方面，增加Aβ聚集的倾向。此外，载脂蛋白E的E4变体(ApoE4)基因影响Aβ的聚集速率，所述基因是与晚期发病的疾病相关的调节基因。Apo E4可促进从Aβ肽形成β-片层，从而促进从本来可溶的肽形成斑块。在所有晚期AD发病的人中约40％出现Apo E4，并且其在人群的约25-30％中存在。患有AD的人比不发生AD的人更可能具有Apo E4等位基因。然而，很多患有AD的人没有Apo E4等位基因。
APP是神经元跨膜蛋白，其对神经元的生长、存活和损伤后修复至关重要。APP可被α-分泌酶降解成肽部分C83和N末端片段，或者被β-分泌酶降解成C99部分和N末端片段。当产生C99时，其可进一步地被γ-分泌酶切割成与淀粉样斑块形成相关的Aβ42。目前α-分泌酶通路未显示出导致任何与AD病因相关的化合物的形成。
淀粉样斑块在细胞外形成。淀粉样斑块的形成与例如钙离子内稳态的破坏，神经元凋亡的诱导，特定酶功能的抑制以及神经元对葡萄糖利用的干扰相关。淀粉样斑块也可通过刺激活性氧物质的形成与疾病状态相关。
AD也以tau缠结的形成为特征。tau蛋白是由位于17号染色体的单基因(MAPT)编码的，尽管它在成体脑中选择性剪接产生6种主要蛋白同工型。tau基因含15个外显子，外显子2、3和10可选择性剪接。外显子9-12编码4个不完全串联重复，因此，外显子10的选择性剪接产生具有3或4个重复结构域的同工型(3R和4R tau)，其分别依赖于外显子10的存在与否。外显子2和3的选择性剪接获得在氨基末端含有0(0N)，1(1N)或2(2N)个插入的变体，从而形成6个tau同工型：3R0N、3R1N、3R2N、4R0N、4R1N和4R2N。在成体脑中，3R与4R tau的比例为～1∶1，而在成体小鼠脑中，4R tau是所存在的唯一tau同工型。可根据缠结是否是由3R或4R tau异构体构成对Tau病进一步地分类。例如，在AD中，3R和4R tau都在神经纤维缠结中积累；另一些疾病则仅以3R tau(例如皮克氏病)或4R tau(例如PSP和CBD)为特征。在AD中，tau病理限于神经元，但在某些其他tau病中，例如4R tau病CBD和PSP中，在神经胶质中也观察到tau包涵体(inclusion)。
在其正常状态下，tau是可溶性蛋白，其功能是通过促进微管组装和稳定来协助细胞骨架正确发挥功能。相反，病理性tau蛋白表现出改变的溶解度性质，形成纤维状结构，并且其过磷酸化或在特定残基异常磷酸化。病理性tau显示对微管的亲和力降低，干扰了其促进微管组装的能力。tau的过磷酸化被认为是先于组装成PHF的早期事件。
过磷酸化或异常磷酸化的tau引起tau缠结的形成。tau缠结的特征是形成成对的螺旋细丝(paired helical filament，PHF)，其聚集成神经纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)。NFT是纤维状包涵体(filamentousinclusion)，其在患AD个体的脑中选择性神经元中积累，但其也在另一些神经退行性疾病中出现，包括具有与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍的额颞痴呆(frontotemporal dementia with Parkinsonism linkedto chromosome 17，FTDP-17)、皮克氏病、PSP和CBD。认为缠结的形成干扰神经元细胞骨架正确发挥功能，在一些情况下导致微管网络的崩溃，影响细胞内转运和其他细胞功能。NFT形成也与突触损失、神经炎性萎缩和神经元死亡有关。已知在PHF tau中存在超过30个磷酸化位点。相反，在健康的脑中，tau一般在这些残基中8和10个处磷酸化。目前，越来越多的研究者认为tau过磷酸化是AD疾病的核心原因。
Aβ的形成被认为在一些情况下能够贡献于tau过磷酸化的引发。例如，细胞外淀粉样物可导致细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk5的失调，该酶与脑的发育有关，而这一失调可导致tau过磷酸化。
另一些证据表明tau和淀粉样病独立地来自共同的内在机制。例如，一些研究表明磷酸化APP与非磷酸化形式相比，更有可能通过导致Aβ形成的途径而被加工。可磷酸化APP的激酶也可磷酸化tau。还提示另一个通用因子，比如wnt信号转导的缺失，可诱导斑块和缠结。Wnt信号转导是一种细胞-到-细胞形式的信号转导，涉及复杂的蛋白质网络，在成年动物中参与正常的生理过程，尽管它们也被认为参与胚胎发生和癌症。
也很清楚，tau过磷酸化和相关的神经元病理可独立于Aβ斑块的形成而发生。例如，在以神经退行性病变和痴呆为特征的额颞痴呆中，tau缠结在没有Aβ斑块的情况下形成。在一些转基因小鼠模型中，淀粉样物的生成不会诱导预期的被认为导致tau过磷酸化的级联反应，提示在这些模型中tau过磷酸化通过其他机制产生。此外，人脑的这些最易于发生神经纤维变化(例如tau过磷酸化所产生的那些)的部分，一般对β-淀粉样物沉积最有抗性。例如，内嗅皮质和海马在AD进展的早期受到神经纤维病变的影响，但它们一般不产生Aβ斑块，直到疾病的晚期阶段。氧化应激已显示导致生物化学通路的破坏，其继而导致神经元退化，这很可能是通过独立于Aβ斑块形成的tau过磷酸化而引起的。
因为所述联合混合物已显示有效地减少认知或神经系统疾病(例如AD)的一种或多种生理标志物的发生，所以使用本文公开的联合混合物和方法治疗认知性神经系统疾病。例如，在本发明的一些实施方案中，包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中一种或多种的联合混合物可用于治疗认知或神经系统疾病，这是因为其可以减少tau蛋白过磷酸化的发生，例如通过减少tau蛋白在231位苏氨酸的磷酸化，这是AD和另一些认知或神经系统疾病的重要生理标志物。
本文使用的“减少发生”涵盖例如与联合混合物治疗开始之前测量的相同值相比，所述生理标志物的数目、浓度、水平或其他度量减少；减缓标志物增加的速率；使得在没有治疗的情况下预期会增加的水平保持稳定；和/或预防、抑制或干扰生理标志物的起始和发展。本文使用的“发生”涵盖存在和形成。
在一些实施方案中，所述联合混合物通过减少tau蛋白磷酸化的发生来治疗认知或神经系统疾病。Tau过磷酸化的例子包括，例如与正常条件下所见的相比231位苏氨酸异常磷酸化，和/或tau磷酸化水平增加，和/或磷酸化位点数目的增加。
根据一些实施方案，减少tau蛋白过磷酸化(例如231位苏氨酸)的发生，可治疗神经系统或认知疾病，以及改善一种或多种认知症状。这样的症状可包括，例如记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾及其组合。
在一些实施方案中，本文公开的联合混合物通过减少Aβ斑块前体部分的发生治疗认知或神经系统疾病。本文使用的“Aβ斑块前体部分”意为任何能够或确实贡献于Aβ斑块形成的部分。Aβ斑块前体部分的例子包括，例如肽Aβ42和C99，以及另一些低分子量寡聚物，例如Aβ*56。
减少Aβ斑块前体部分的发生可导致Aβ斑块发生的减少，而因此减少与Aβ斑块的存在或形成相关的不良生理事件。如同tau过磷酸化那样，减少Aβ斑块前体部分的发生可导致与认知和神经系统疾病相关的一种或多种认知症状的改善。这样的症状可包括，例如记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾及其组合。
联合混合物也可包含一种或多种额外的成分，例如维生素B5、维生素B6、维生素B12、叶酸、维生素C、维生素E、L-肌肽和蛋白水解酶。
在一些实施方案中，本发明的组合物将以约15mg/kg/天至约500mg/kg/天的剂量施用。在一些实施方案中，本发明的组合物可以从约1050mg/天至约35000mg/天的剂量施用。待施用的剂量可包含，例如至少约5mg/kg患者体重的量的姜黄素；或约15到约170mg/kg患者体重；或约17到约50mg/kg体重；或者最多或至少约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、50、50、55mg/kg患者体重或更多。例如，姜黄素的剂量可为至少约350mg，约1050到约12000mg；约1200到约3600mg；或者最多或至少约1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000mg姜黄素或更多。待施用的剂量可包含，例如至少约3.0mg/kg患者体重的量的EGCG；或约7.5到约85mg/kg患者体重；或约8.5到约25mg/kg患者体重，或者最多或至少约7.0、7.5、8.0、8，5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30mg/kg患者体重或更多。例如，EGCG的剂量可为至少约210mg；约525到约6000mg；约600到约1800；或者最多或至少约500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000mg EGCG或更多。待施用的剂量可包含，例如至少约2.5mg/kg患者体重的量的N-乙酰半胱氨酸，或约6.4到约71mg/kg患者体重，或约7.0到约21mg/kg患者体重；或者最多或至少约6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多mg/kg患者体重。例如，N-乙酰半胱氨酸的剂量可为至少约175mg，或约450到约5000mg，或约500到约1500，或者最多或至少约400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000或更多mg的N-乙酰半胱氨酸。待施用的剂量可包含例如，至少约1.5mg/kg患者体重的量的α-硫辛酸；或者约3.5mg/kg患者体重到约43mg/kg患者体重；或者约4mg/kg患者体重到约13mg/kg患者体重；或者最多或至少约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15mg/kg患者体重或更多。例如，α-硫辛酸的剂量可为至少约100mg；约270mg到约3000mg；约300到约900mg；或者最多或至少约200、250、300、350、400、450、500、550、600、700、800、900、1000、1100、1200或更多mg的α-硫辛酸。例如，可使用R型α-硫辛酸。待施用的剂量可包含，例如至少约0.05mg/kg患者体重的量的胡椒碱；约0.1到约1.5mg/kg患者体重；或约0.14到约0.43mg/kg患者体重；或者最多或至少约0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5mg/kg患者体重或更多。例如，胡椒碱的剂量可为至少约3.5mg；或约9mg到约100mg；或约10mg到约30mg；或者最多或至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40mg或更多的胡椒碱。胡椒碱可以以例如包含约98％黑胡椒的Bioperine的形式提供。待施用的剂量可包含例如至少约0.5mg/kg患者体重的量的维生素B1；或约1.2mg/kg患者体重到约14mg/kg患者体重；或约1.4到约4.3mg/kg患者体重；或者最多或至少约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.3、2.5、2.8、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0mg/kg体重或更多。例如，维生素B1的剂量可为至少约35mg；或约90到约1000mg；或约100到约300mg；或者最多或至少约75、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300、325、350、375、400mg或更多的维生素B1。维生素B1可以例如苯磷硫胺的形式提供。这些剂量可例如每天施用。
待施用的剂量可包含，例如至少约0.6mg/kg患者体重的量的维生素B6，或约1.2mg/kg患者体重到约14.3mg/kg患者体重，或约1.4到约4.3mg/kg患者体重；或至少约40mg，或约90mg到约1000mg，或约100mg到约300mg。可使用任何形式的维生素B6。待施用的剂量可包含，例如，至少约2.0mg/kg患者体重的量的维生素E，或约4.5到约50mg/kg患者体重，或约5mg/kg体重到约15mg/kg体重；或至少约150mg，或约315到约3500mg，或约350到约1050mg。可以例如琥珀酸生育酚的形式施用维生素E。待施用的剂量可包含，例如，至少约1.0μg/kg患者体重的量的维生素B12，或约2.5到约28.5μg/kg患者体重，或约2.8μg/kg患者体重到约8.5μg/kg患者体重；或至少约70μg，或约180到约2000μg，或约200到约600μg。可使用任何形式的维生素B12。可用包含约1％维生素B12的来源提供维生素B12，在这种情况下，将以约比上述维生素B12的量高100倍的量包含来源。待施用的剂量可包含例如至少约3.0μg/kg患者体重的量的叶酸，或约10到约115μg/kg患者体重，或约11到约35μg/kg患者体重；或至少约200μg，或约720μg到约8000μg，或约800μg到约2400μg。叶酸可用包含约10％叶酸的来源提供，在这种情况下，将以约比上述叶酸的量高10倍的量包含来源。待施用的剂量可包含，例如至少约0.3mg/kg患者体重的量的维生素C，或约0.6到约7.2mg/kg患者体重，或约0.7到约2.1mg/kg体重；或至少约20mg，或约45到约500mg，或约50到约150mg。这些剂量可例如每天施用。
该组合物可制备成提供每天经口剂量的形式，所述剂量包含例如最少约1200mg姜黄素，至少约10mg胡椒碱，至少约600mg表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及至少约500mg N-乙酰半胱氨酸、至少约100mg苯磷硫胺和至少约300mgα-硫辛酸中的一种或多种。该组合物可另外包含100mg维生素B6、200μg维生素B12、800μg叶酸、50mg维生素C和/或350mg维生素E中的一种或多种。根据本发明的组合物在患者中有效地治疗认知或神经系统疾病，例如AD。
如所知的，包含本文所述每日量的组合物可存在于单个剂量单位(例如单个片剂或胶囊)中，或者两个、三个或更多剂量单位中。在单个剂量单位的情况下，最小每日剂量可每天一次使用。在多个剂量单位的情况下，总每日剂量可通过同时使用多个剂量单位而每天一次施用，或者单剂量单位可在该天的不同时间应用来提供每天指定的剂量。
组合物的实例列在表1中，其中浓度以总重量百分比形式表示。
表1
示例联合混合物
Figure BPA00001392971200131
*可使用其他形式。例如，羟钴胺素是维生素B12的示例形式，但可使用维生素B12的其他活性形式。
**例如，维生素B12经常以1％活性成分的形式提供。
每种成分在联合混合物中的总重量百分比可通过放大原材料供应商提供的按总重量计的每种成分的基本或治疗性水平来确定。例如，如果预期的EGCG的治疗性水平为100mg，而所用的绿茶提取物为50％EGCG，那么绿茶提取物的总重量为200mg。
所有草药产品含量的标准(姜黄、荜拔(Piper longum)或黑胡椒(Pipernigrum)和绿茶)可通过供应商的分析证书来确定，但也可通过对所述草药产品进行独立的实验室检测来确定。
可从如下的制造商获得多种组分：姜黄和绿茶来自USA NutraSource(City of Industry，CA)；黑胡椒来自Sabinsa Corporation(Piscataway，NJ)；苯磷硫胺(B1)、吡哆胺(B6)、羟钴胺(B12)和N-乙酰半胱氨酸来自DNP International(Santa Fe Springs，CA)；α-硫辛酸、维生素B12、叶酸和维生素E来自Stauber Ingredients(Fullerton，CA)；而抗坏血酸和脱氢抗坏血酸形式的维生素C来自Harmony Concepts(Eugene，OR)。当然，很多成分也可从其他供应商获得，对于其来源没有限制。成分应该具有高纯度，优选地具有活性成分的可靠的分析，并适于食用。
所述联合混合物可以任何与有效治疗本文所公开疾病、病症或状况或者减少一种或多种与这些疾病、病症或状况的相关的生理标志物的发生相适合的方式施用。例如，该联合混合物可每天1、2、3、4、5、6或更多次；每2、3、4、5、6天一次；每一周、每两周、每三周或每四周一次；每月一次，或以不规律的间隔施用。每天的剂量可在一天中以单次每天剂量或者按固定的或不规则的安排，多单位剂量提供。剂型可为液体(例如饮品)或固体(例如可吞咽的片剂或胶囊，或与食物或饮品混合食用的粉末)。
用途
在一些实施方案中，本发明提供本文公开的联合混合物用于治疗认知或神经系统疾病的用途。所述治疗可例如通过降低AD生理标志物(例如tau蛋白过磷酸化(例如231位苏氨酸异常磷酸化)或Aβ斑块前体部分)的发生而发生。
在一些实施方案中，本发明提供本文公开的联合混合物在制备用于治疗认知或神经系统疾病的药物中的用途。本发明也提供了本文公开的联合混合物减少tau蛋白231位苏氨酸磷酸化和Aβ斑块前体部分之发生的用途。
根据这些用途，该联合混合物可以本文公开的任何剂量水平和通过任何方案和施用途径施用，或者使用获得所要求之作用的剂量、方案和/或施用途径。另外，根据这些用途的联合混合物可包含与有效治疗认知或神经系统疾病相适合的本文公开的任何成分的组合。
除了降低AD和其他认知或神经系统疾病的生理标志物的发生之外，本发明的组合物也可降低、逆转或预防多个已被鉴定为贡献于神经系统或认知疾病的(尤其是AD)发生或者在诊断为患AD的个体中以较高量存在的细胞水平标志物和/或化学过程。除了减少Aβ斑块前体部分的发生和tau过磷酸化，本发明的组合物和方法对至少四种主要的生物化学现象或通路中的一种或多种具有有益的作用：炎症、氧化应激、糖化(glycation)/异常胰岛素血症和血小板功能。这些在本文中称为AD因素。然而，这些因素不限于阿尔茨海默病，其也见于多种其他神经系统和认知疾病中。一些活性化合物可用于指向这些AD因素。这些活性化合物的联合混合物或混合物用于预防、减缓或逆转阿尔茨海默病、帕金森病、ALS、轻度认知障碍和其他类型的痴呆或神经系统退化的用途可指向与这些疾病的病因学或进展相关的因素。
上文提到的AD因素可引起神经元损伤或神经元死亡。例如，氧化应激可导致神经元损伤。通过施用包含抗氧化剂或减少氧化应激之组分的联合混合物，可减少、阻止或可能修复神经元的损伤。重要的是，氧化应激不仅可引起神经元损伤，也可损伤其他细胞和细胞系统。一般来说，抗氧化剂的使用是减少细胞损伤的一种方式。
这四种途径及其相关机制、标志物和因子也在表2中列出。所述组合物也有益地影响关键标志物高半胱氨酸(homocysteine)的水平，所述高半胱氨酸是AD的发生或发展的重要贡献者。多种天然化合物或化合物组已显示出降低、逆转或阻止这些现象的发生。本发明的组合物和方法指向多种贡献于AD和其他神经系统缺陷和疾病的起始或发展的不同机制。此外，该联合产生了β-淀粉样斑块难以产生或积累的环境。
表2
Figure BPA00001392971200151
表3列出AD因素以及本发明的联合混合物中使用的成分如何指向每个因素。这些化合物中的一些指向这些因素中的多于一种。此外，多个成分已显示表现抗胆碱酯酶活性。这些化合物中的很多尚没有已知的最大日剂量水平，除非以非常大的量食用，否则没有毒性。其所有一般被认为是每天食用安全的。
表3
Figure BPA00001392971200161
下面讨论涉及AD病因的4个主要生物化学现象或通路：炎症、氧化应激、糖化/异常胰岛素血症和血小板功能。
炎症—已观察到慢性炎症损伤宿主组织，而脑神经元尤其脆弱。在患AD个体的脑的受影响区域中炎性介质可生成并增高。脑实质中可应答于Aβ肽的产生而出现的非免疫介导慢性炎症应答被认为涉及AD的发展。因此，本发明通过减少例如Aβ肽的产生提供治疗，其提供至少一种针对炎症的机制，以及治疗可通过其他机制发生的炎症。在AD中神经退行性斑块形成的特征是白细胞介素(IL)-1和IL-6的上调，而这一上调可在AD的发病中发挥作用。晚期糖化终产物已显示也施加炎性作用。在一些实施方案中，本发明的组合物和方法使用天然化合物，所述化合物单独地作用以减缓或阻止AD的早期病理级联中发生的慢性炎症样过程。炎症应答的标志物包括血清α(1)抗胰凝乳蛋白酶(anti-chymotrypsin)、核因子-κB(NFKB)、高反应性C反应蛋白、血小板激活因子、转化生长因子β、肿瘤坏死因子(TNF)-α和一般意义上的炎性细胞因子产生。在脑中，Aβ斑块形成产生的炎症级联反应被认为是神经元死亡的首要原因。在来自阿尔茨海默病患者的组织中，炎症标志物C-反应蛋白和小神经胶质炎症标志物，例如炎性细胞因子IL-1β和IL-6和炎性蛋白一氧化氮合酶-2(NOS2)和TNF-α，全部上调。已在阿尔茨海默病患者的老年蛋白斑块(在阿尔茨海默病和正常衰老的脑中发现的多形β-淀粉样蛋白沉积)和神经纤维缠结中证明C-反应蛋白样炎症。慢性炎症也可导致海马(hippocampus)的退化，海马为脑中尤其脆弱的部分。在一些实施方案中，对炎症具有有益作用的组合物，例如包含天然化合物(例如植物化学素)的那些组合物，可贡献于AD的预防并减缓其进展，尤其地，因为这些过程中的很多在临床症状出现之前就可检测得到。
氧化应激—氧化应激是由活性氧物质(其中很多是自由基)的产生与生物系统对活性中间体迅速脱毒或容易地修复所致损伤的能力之间失衡所导致的。阿尔茨海默病患者也表现出高血清水平的氧化应激标志物和低血浆水平的抗氧化剂和自由基清除剂水平。和炎症一样，氧化应激可在大多数慢性退行性疾病(包括AD)的发生和发展中发挥作用。患阿尔茨海默病之脑的特征是过度的Aβ沉积和广泛的氧化应激。氧化应激有多种来源，包括晚期糖化终产物、小神经胶质活化和Aβ的后遗症。可透膜的抗氧剂阻止诱导的一氧化氮合酶(iNOD)的上调，而一些可视为同时是抗氧剂和抗炎药物。氧化应激所产生的破坏性自由基可损伤敏感的神经元。金属(例如铁、钴、锌和铝)加重自由基的产生，如同Aβ斑块的存在，产生神经元损伤的恶性循环。因此，本发明通过以下提供治疗：减少例如提供至少一种氧化应激机制的Aβ肽之产生，和治疗可通过其他机制进行的氧化应激。营养抗氧化剂可阻止或减少神经元死亡。可包含例如抗氧化剂的本发明组合物可贡献于阻止和/或减缓AD。尤其感兴趣的是具有互补或协同作用的或者消除多种类型活性氧物质的抗氧化剂组合。
糖化/异常胰岛素血症—糖化是非酶介导的，一般为蛋白质或脂分子与糖以干扰蛋白质或脂活性的方式发生的偶然反应。糖化是产生晚期糖化终产物(advanced glycation end-product，AGE)的第一步，是老化的身体表现和组织弹性损伤的主要原因。细胞外AGE可在阿尔茨海默病患者的Aβ斑块中积累，引起对周围神经组织进一步的氧化应激。减少Aβ斑块减少AGE的积累。AGE也在阿尔茨海默病患者的血清和脑脊液中发现。成人和儿童中超重的百分比增加，而肥胖经常引起异常胰岛素血症，导致蛋白的糖化增加。非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin dependentdiabetes mellitus，NIDDM)的发病率在增加，甚至在正常体重指数(bodymass indices，BMI)人中增加。与糖化对所有类型痴呆的潜在作用有关的这一趋势引人关注。糖化氧化(Glycoxidative)(糖化+氧化)应激产生导致神经退行性的级联事件(例如AD中发现的)。AGE的积累解释了神经病理学和生物化学事件，例如蛋白质交联、自由基损伤、神经元凋亡和神经胶质激活，所有这些都是AD的特征。已鉴定出糖化氧化应激的多个标志物。这些标志物的例子是戊糖素、N(ε)-(羧甲基)赖氨酸(CML)、果糖胺、丙二醛(malondialdehyde，MDA)和4-羟基-2-壬烯醛(4-hydroxy-2-noneal，HNE)。可包含例如AGE抑制剂的本发明组合物可减缓、阻止或逆转AD的糖化氧化作用。
血小板功能—血小板是β-淀粉样物前体蛋白的来源。在AD中观察到了增加的血小板激活、异常的血小板功能和增加的循环中β-淀粉样物。激活的血小板是Aβ肽的来源，而β-淀粉样物倾向于聚集血小板并支持其粘附。因此，本发明通过以下提供治疗：降低例如提供至少一种血小板激活之机制的Aβ肽产生，和治疗可通过其他机制发生的血小板激活。非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)可降低小神经胶质细胞的炎症应答。在血小板激活因子(platelet activating factor，PAF)的结合和阿尔茨海默病中认知障碍的程度之间存在显著的相关性。类似地，以PAF拮抗剂预处理的神经元对Aβ的损伤有抗性并表现出凋亡(即程序细胞死亡)标志物胱天蛋白酶-3活化的降低。可包含例如具有抗炎作用和/或使血小板功能正常化作用之成分的本发明组合物可以是有益的AD治疗选项。
高半胱氨酸—高半胱氨酸存在或不存在被认为是中风和心血管疾病的标志物和/或风险因子。据估计超过正常水平(5-15μmol/L)少至5μmol/L，冠状动脉疾病的风险在男性中增加60％而女性中增加80％。高的高半胱氨酸水平也是阿尔茨海默病的风险因素。与较低水平的人相比，血浆高半胱氨酸水平高于14μmol/L已被发现具有接近两倍的阿尔茨海默病发病风险。高半胱氨酸的水平增加5μmol/L已被发现对应于阿尔茨海默病的发病风险增加40％。另外，通过修复脑中神经细胞DNA损伤可停止该损伤，甚至将其逆转。
S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAMe)，是由氨基酸和ATP形成的生物分子，其是体内天然存在的物质。已知该分子参与35-40种生物化学反应。在大多数人中，身体可制造所有所需的SAMe，但已发现在一些患有抑郁和其他心理疾病的患者中该化合物的水平较低，同时叶酸和维生素B12的水平也较低。这些物质中的每一种在“甲基提供”或“甲基化”代谢过程中发挥作用，该过程中甲基结合到蛋白或脂质分子上。这些甲基化反应与脑中神经递质血清素和多巴胺的产生相关，还与帮助修复关节和肝的酶的激活相关。有证据表明，由于其在高水平时缩血管作用和随后随水平降低的血管舒张作用，血清素是偏头痛的因子并与所谓的“反跳作用(rebound effect)”有关。叶酸缺乏似乎也减少脑血清素，并贡献于个体的抑郁。补充叶酸可贡献于实现适宜的血清素生成和降解的平衡，导致抑郁发生率降低，也使得血清素水平波动所引起的血管舒张和血管收缩之间的循环最小化。
与仅治疗4种上文讨论的AD因素的组合物相比，本文公开的联合混合物和方法更针对与神经系统或认知疾病相关的生理和认知异常，因为它们可以减少与神经系统或认知疾病相关的tau蛋白过磷酸化和/或Aβ斑块前体部分的发生。因此，本发明提供聚焦于这样的神经系统和认知疾病的生物化学引发因素的针对性方法。减少tau蛋白过磷酸化和/或Aβ斑块前体部分的发生可导致神经元细胞和组织对氧化应激、糖化、炎症和血小板聚集以及最终细胞死亡的易感性降低。因此，尽管本文描述的很多成分可帮助减少例如tau过磷酸化和/或Aβ斑块前体部分的存在所引起的一种或多种因素的作用(即氧化应激、糖化、炎症和血小板聚集)，但是根据本发明一些实施方案的联合混合物减少过磷酸化和斑块本身的发生。
此外，tau过磷酸化对例如微管功能和相关的神经元细胞损伤和/死亡的有害作用可独立于氧化应激、糖化、炎症和血小板聚集的作用而发生。因此，仅针对这4种AD因素的治疗预期不对tau过磷酸化所引起的微管功能异常有作用。相反，本文公开的联合混合物和方法已显示出降低tau磷酸化，并因而可有效减少微管功能异常和相关病理的发生。
结果，本文公开的联合混合物和方法使得以前不可治疗的患者人群的治疗成为可能。这样的患者人群包括遗传上易患AD的那些患者。在很多病例中，AD已显示具有遗传因素。例如，表达ApoE基因E4变体的患者比具有其他Apo E变体(例如E2和E3)的人更可能患AD，可能性高3-8倍。此外，1、4和21号染色体上的特定基因突变与早期发病的AD有关。对于具有这样的发生AD的遗传易感性的人来说，即便是氧化应激、糖化、炎症和血小板聚集维持在正常范围之内，AD的病理生理作用(包括因tau过磷酸化的神经元细胞死亡)也可发生，尤其是在AD遗传倾向性较强的患者中。因此，仅针对氧化应激、糖化、炎症和/或血小板聚集的治疗在这些患者中可能无法带来长期的改善。相反，用已显示减少tau过磷酸化的治疗，例如本文公开的联合混合物和方法，可有效地为这些患者和其他患者提供长期的益处，无论其遗传倾向性如何。
因此，所述联合混合物和方法可用于治疗那些例如具有强的发生tau过磷酸化遗传倾向患者群体，对于这些群体，在本文公开的联合混合物和方法之前，没有已知的有效治疗。无论其氧化应激、糖化、炎症和/或血小板聚集水平是升高还是在正常范围之内，这些患者都可被有效地治疗。换句话说，过磷酸化和Aβ斑块形成可为产生退行性疾病和认知降低的独特的生物化学机制。无论氧化应激、糖化、炎症和/或血小板聚集相关的健康状况如何，易于过磷酸化和Aβ斑块形成的个体可表现出发生神经系统疾病的高度倾向。因此，本发明提供不是基于仅治疗氧化应激、糖化、炎症和/或血小板聚集模式的治疗疾病的方法。
姜黄素是包括被称为姜黄(Curcuma longa)的植物/香料活性组分的多酚。姜黄的根和根状茎已被药用。植物提取物标准化为90-95％的姜黄素或姜黄素类化合物。
姜黄素是强抗氧化剂，是脂质过氧化的强抑制剂，并具有数种抗炎作用。例如，一般来说，认为姜黄素引起组胺水平降低，肾上腺天然可的松的产生增加，并且调节特异性的白细胞介素、细胞因子、白三烯和类花生酸类物质的合成。姜黄素可调节很多炎症标志物，例如TNF-a和NFKB。它也提供对抗很多毒性化合物的肝保护益处。姜黄素也表现出抗血小板作用，其可防止β-淀粉样物诱导的血小板聚集和血小板粘附。也具有抗糖化作用并可降低血小板激活因子(PAF)的水平，因此破坏正常的血小板功能。姜黄素保护正常的人脐静脉内皮细胞免受Aβ的破坏。在对小鼠的研究中，低剂量的姜黄素显著地降低小鼠脑中氧化的蛋白和IL-1β的水平。也已显示抑制Aβ诱导的认知缺陷和氧化损伤。根据本发明，包含低剂量姜黄素的组合物可降低不溶性Aβ、可溶性Aβ和斑块负荷，例如降低43-50％。
在阿尔茨海默病转基因小鼠中，饮食姜黄素与氧化蛋白和白细胞介素-1β的水平降低相关。也观察到了小胶质细胞增殖的抑制。此外，与不接受姜黄素的对照糖尿病大鼠相比，在接受饮食姜黄素(200mg/kg体重)的糖尿病大鼠中，姜黄素阻止晚期糖化终产物的积累。其还导致在饲喂姜黄素的大鼠中脂质过氧化产物(氧化应激的指示物)的显著降低。
包含例如姜黄素的根据本发明的组合物有效地预防和治疗阿尔茨海默病。根据本发明，姜黄素以剂量依赖性贡献于对由Aβ形成和生长的β-淀粉样原纤维的抑制。姜黄素也抑制大鼠中神经胶质细胞增殖。在神经母细胞瘤细胞系中，姜黄素抑制炎性标志物核因子κβ(NFKB)的活化。同样，姜黄素抑制炎症相关的环加氧酶-2基因在小胶质细胞中的表达。姜黄素也抑制血小板激活因子(PAF)和血小板激动剂诱导的血小板聚集。姜黄素作为金属螯合剂发挥作用，因此帮助降低Aβ聚集和毒性，同时抑制炎症带来的损伤。沿着这条路线，姜黄素已显示在大鼠脑匀浆中螯合镉和铅，保护其免受脂质过氧化。在饲喂高胆固醇饮食的兔中，补充姜黄素减少氧化应激并减少脂肪条纹的生成。因此，作为独立的成分，姜黄素具有对抗Aβ斑块和蛋白过磷酸化的存在所带来的神经元损伤的有益作用，而当整合进入本文公开的联合混合物后，姜黄素可贡献于减少tau蛋白过磷酸化和/或Aβ斑块前体部分的发生。作为本文描述的联合混合物的成分，姜黄素可每天施用，其剂量为例如约250mg到约10g，或约250mg到约5g，或约500mg到约5g，或约1000mg。
二硫化物α硫辛酸(alpha lipoic acid，ALA)，是脂和水都可溶解的抗氧化剂。它可促进内源性的抗氧化剂谷胱甘肽的合成。ALA可增强葡萄糖摄取，抑制糖化和减轻外周神经病和相关的神经疼痛。ALA阻止AGE-诱导的NFKB激活的增加，因此防止内皮功能障碍。ALA在老年人、初始阶段的阿尔茨海默病患者中稳定认知功能。α-硫辛酸(ALA)对Aβ肽(30μM)和过氧化氢(H2O2)(100μM)所诱导细胞毒性的潜在有效性已经在大鼠大脑皮层原代神经元中用细胞3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑溴化物(MTT)还原和荧光染料碘化丙啶检测进行了研究。发现使用ALA治疗保护皮层神经元免受Aβ或H2O2诱导的细胞毒性(ZhangL，Xing GQ，Barker JL，Chang Y，Marie D，Ma W，Li BS，Rubinow DR.Alpha-lipoic acid protects rat cortical neurons against cell death inducedby amyloid and hydrogen peroxide through the Akt signaling pathway.Neurosci Lett 2001；312：125-8)。因此，作为单独的化合物，ALA可保护Aβ的存在引发的作用。然而，当整合进入本文公开的联合混合物时，ALA可贡献于减少tau蛋白过磷酸化和/或Aβ斑块前体部分的发生。
AGE已显示出在神经元细胞系中以剂量依赖性方式诱导脂质过氧化。阻断特异性的AGE受体RAGE可诱导AGE介导的脂质过氧化产物的形成。施用多种抗氧化剂例如α-硫辛酸、N-乙酰半胱氨酸、17β-雌二醇和/或氨基胍后，显示类似的作用。细胞外施用的α-硫辛酸在体外降低AGE-白蛋白-诱导的血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesionmolecule-1，VCAM-1)的内皮表达和单核细胞与内皮的结合，也表现出显著的抗氧化能力。作为本文描述的联合混合物的成分，ALA可每天施用，其剂量为例如约50mg到约2g，或约100mg到约1g，或约150mg到约500mg，或约300mg。例如，可施用R型ALA。
已在符合美国国立神经病语言交流障碍和卒中研究所-AD及相关疾病学会的AD诊断标准的患者中对N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)的施用进行了研究。NAC以双盲方式施用并检测3和6个月治疗的疗效。NAC治疗在几乎每个测量结果中都取得了有益结果，尽管仅在认知任务亚组中获得了显著性差异。
氧化应激在年龄相关的神经退行性疾病中发挥关键的作用。检测了两个抗氧化剂ALA和NAC逆转在SAMP 8小鼠中发现的认知缺陷的能力。12月龄时，这一品系的小鼠出现了Aβ水平升高以及严重的学习和记忆缺陷。与4月龄小鼠相比，12月龄的SAMP8小鼠具有升高的蛋白羰基化合物水平(蛋白氧化的指标)，硫代巴比妥酸活性物质(TBARS)检测(脂质过氧化的指示物)的读数增加和蛋白质特异性的自旋(spin)标签MAL-6的弱固定化/强固定化(W/S)比例(氧化诱导的突触小体膜蛋白的构象变化的指标)的降低。长期施用ALA或NAC改善12月龄SAMP8小鼠在T-迷宫足底电击回避方法和压杆食欲任务中的识别，而不诱导对运动活性、避免电击的动机、或体重的非特异性作用。这些作用被认为在脑中已直接发生，因为NAC穿过血脑屏障并在脑中积聚。另外，用ALA治疗12月龄的SAMP8小鼠逆转氧化应激的全部三个指标。这些结果支持氧化应激可导致认知功能障碍的假设，并且还提供了抗氧化剂治疗作用的证据。NAC也显示出拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)引起的谷氨酸能兴奋和相关的神经毒性。因此，NAC作为独立的成分具有对抗Aβ斑块和tau蛋白过磷酸化的存在所引起的神经元损伤的有益作用。然而，当整合进本文公开的联合混合物时，NAC可贡献于tau蛋白过磷酸化和/或Aβ斑块前体部分的发生的减少。作为本文描述的联合混合物的成分，NAC可每天施用，其剂量为例如约100mg到约2g，或约250mg到约1500mg，或约250mg到约1000mg，或约500mg。
维生素C和E因其抗氧化特性而众所周知。在Utah州Cache县的一项超过4740个受试者的研究中，使用维生素C和E补充剂与阿尔茨海默病风险的显著降低相关。类似的结果也在火奴鲁鲁-亚洲3385位老年男性的衰老研究中发现，其中补充维生素C和E与针对血管和混合痴呆的保护作用相关。与没有认知障碍的对照受试者相比，痴呆患者和阿尔茨海默病患者也表现出较低的血浆维生素C浓度。维生素E在大鼠胚胎海马神经元培养中阻止蛋白质氧化、活性氧物质和Aβ诱导神经毒性的增加。因此，维生素C和E作为单独的组分，具有对抗Aβ和tau蛋白过磷酸化的存在所引起的神经元损伤的有益作用，但当整合进入本文公开的联合混合物时，维生素C和E可通过贡献于减少tau蛋白过磷酸化和/或Aβ斑块前体部分的发生而提供额外的益处。作为本文公开的联合混合物的组分，每天的剂量可包含例如至少约100mg抗坏血酸或脱氢抗坏血酸形式的维生素C，或者约10mg到约2g，或约20mg到约1g，或约50mg。作为本文公开的联合混合物的组分，每天的剂量可包含例如约100到1000IU的维生素E，或约100到约800IU，或约200到约600IU，或约400IU。例如，维生素E可以D-α生育酚、生育酚、琥珀酸生育酚或者这些和其他维生素E异构体之组合的形式施用。
L-肌肽(b-丙氨酰-L-组氨酸)是丙氨酸和组氨酸的天然二肽。其在脑、肌肉和其他神经支配的组织中存在。高浓度的肌肽存在于长寿的细胞，例如神经元组织，并可作为衰老的标志物。肌肽是强抗氧化剂，其具有对抗与活性氧物质发生反应的副产物和代谢物的活性，也有抗糖化作用。MDA(malondialdehyde，丙二醛)是氧化应激所致DNA损伤的标志物，其被肌肽所阻断。
肌肽阻止糖醛与蛋白质分子中的氨基酸反应，并且也逆转该过程。肌肽对交联和异常AGE形成的保护，以及其减少或阻止Aβ所致细胞损伤的能力，提供了抗衰老的益处。在8周的使用L-肌肽的研究中，患有自闭症的儿童表现出在Gilliam自闭症等级量表(总分和行为、社交和交际亚量表)和接受单字图画词汇测试中显示出统计学显著的提高(均为p＜0.05)。在其他结局度量上未见改善的趋势。因此，肌肽作为单独的组分具有对抗Aβ斑块和tau蛋白磷酸化的存在所致神经元损伤的有益作用，但当整合进入本文公开的联合混合物时，肌肽可贡献于减少tau蛋白磷酸化和/或Aβ斑块前体部分的减少。尽管L-肌肽的作用机制还不是很清楚，但是其可增强神经系统功能，有可能在嗅内区或颞皮层中。作为本文描述的联合混合物的组分，L-肌肽可每天施用，其剂量为例如至少100mg。
表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)为通常回收自绿茶提取物的多酚，其标准化为最少50％EGCG，表没食子儿茶素-3-没食子酸酯是强抗炎及抗氧化化合物。EGCG被认为与淀粉样前体蛋白(APP)的分泌和避免Aβ诱导毒性有关。EGCG可降低或阻止Aβ在PC12细胞中的毒性。绿茶可改善年龄相关的认知降低并在阿尔茨海默病模型中授予神经保护作用。尽管起初归因于绿茶的抗氧化性质，但是神经保护作用可能是由于靶向很多疾病过程的广谱细胞信号转导事件。
在暴露于Aβ48小时的培养海马神经元中，与没有EGCG的对照相比，用EGCG共处理之细胞的丙二醛(糖化标志物)和胱天蛋白酶C(异常血小板功能的标志物)水平降低。与对照相比，用EGCG处理的细胞还表现出存活的增加。相似地，绿茶的水提取物抑制兔血小板的体外聚集。研究者发现绿茶在阻止血小板聚集上与阿司匹林相当。最后，在培养的内皮细胞中，EGCG显示出抑制炎性标志物TNF-a和NFKB，以及白细胞介素-1促炎信号转导。似乎EGCG也可保护缺血性神经元损伤。虽然EGCG本身可帮助控制暴露于Aβ的损伤，本文公开的联合混合物包含EGCG作为一种成分可阻止Aβ斑块的形成和/或减少其发生，这减少了对这种控制的需要。作为本文描述的联合混合物的组分，EGCG可每天施用，其剂量为，例如，约10mg到约3000mg，或约10mg到约1500mg，或约50mg到约1000mg，或约600mg。
复合维生素(例如B6、B12和叶酸/叶酸盐)可阻止或减少高半胱氨酸(HC)损伤。升高的HC水平诱导直接的神经毒性并增强Aβ和谷氨酸神经毒性。B族维生素可改善认知功能并降低阿尔茨海默病过程的生物标志物的水平。在缺乏叶酸的培养基中培养的脑细胞中，向培养基中加入甲氨蝶呤(叶酸抑制剂)导致神经细胞更易于因Aβ而死亡。同样，在阿尔茨海默病的小鼠模型中，叶酸缺乏的饮食导致DNA损伤和对海马的损伤。在Framingham心脏研究的患者中，低水平的血浆B6与高水平的炎性标志物C反应蛋白相关。在患有轻度认知障碍和高半胱氨酸水平提高的患者中，B6-B12-叶酸联合治疗改善血脑屏障的功能并表现出稳定认知状态。体外研究中，维生素B1抑制牛血清白蛋白、核糖核酸酶A和人血红蛋白中晚期糖化终产物的形成。低血液B12和叶酸水平与痴呆相关。维生素B6、叶酸和B12可降低这些提高的HC水平。维生素B5(泛酸)也是形成乙酰胆碱所必须的。此外，某些知之较少的代谢物或一些B族维生素(例如，B1、B6和B12)的替代形式，除了其已确定的减少高半胱氨酸的用途之外，在AD中发挥重要作用。例如，已发现B12的羟钴胺素形式清除NO基团，所述基团与神经退行和偏头痛相关。维生素B1的苯磷硫胺形式是一种可在本文公开的联合混合物和方法中使用的维生素B1的形式，其为维生素B1的脂溶性形式并已显示出对过度糖化和晚期糖化终产物(AGE)有显著的益处。另外，已发现叶酸组合物指向炎症(例如NO所引起的)和内皮功能。一氧化氮(NO)合酶产生可在组织中引发炎症的NO。因此，这些维生素作为单个组分具有对抗Aβ斑块的存在和tau蛋白过磷酸化所引起的神经元损伤的有益作用，但当整合到本文公开的联合混合物中时，这些维生素可贡献于减少tau蛋白过磷酸化和/或Aβ斑块前体部分的发生。
叶酸的有益特征也可通过同时应用某些B族维生素和抗氧化剂(例如维生素E、s-腺苷甲硫氨酸(s-adenosylmethionine，SAMe)和辅酶Q1O(CoQ1O)而增强。可使用任何形式的B族维生素，例如，吡哆醛5-磷酸(pyridoxal-5-phosphate，P5P)和羟钴胺素。加入NO合酶抑制剂(例如氨基-胍、L-肌肽、非对称精氨酸和某些植物来源的植物化学品)可增强叶酸的降低炎症的性质。例如，每天的剂量可包含100mcg到10mg，或约1mg到约10mg，或约2mg到约8mg，或约5mg叶酸。作为本文描述的联合混合物的组分，每天的剂量也可包含维生素B12的羟钴胺、羟氧钴胺、氢钴胺、腺苷钴胺素或甲钴胺的一种或多种形式，剂量为约100mcg到10mg，或约100mcg到约5mg，或约100mcg到约2.5mg，或约200mcg；约1到约300mg，或约10到约200mg，或约25到150mg，或约100mg B6(吡哆醛5-磷酸或吡哆胺)；约10到500mg，或约10到250mg，或约10到200mg，或约100mg的维生素B1；和约10mg到约1000mg，或约10到500mg，或约10-100mg，或约25mg的核黄素(维生素B2)。
叶酸或其盐，统称为叶酸，以及维生素B6和B12，是甲硫氨酸、高半胱氨酸、胱硫醚和半胱氨酸相关的代谢途径中必需的。本文使用的术语“叶酸”意在至少包括叶酸(folacin)(USP叶酸)、天然亚叶酸、5-甲基-四氢叶酸和四氢叶酸，和这些化合物的盐或代谢物。似乎叶酸、B6和B12都是正常代谢所必需的。然而，这三个化合物各自以不同的方式发挥功能。叶酸，即使可在正常水平获得，也在代谢过程中被消耗，因此必须持续地由饮食补充或补足。然而，B6和B12作为辅因子发挥功能。尽管是其各自的代谢途径进展所必需的，但它们各自重新产生。因此，如果它们在血清中的存在量正常，可不必补充。5’-脱氧腺苷钴胺形式的B12是甲基丙二酰CoA酶促转化成为琥珀酰CoA的关键辅因子。甲硫氨酸合酶催化的高半胱氨酸(HC)甲基化成甲硫氨酸，需要甲基四氢叶酸形式的叶酸和甲钴胺形式的B12。在胱硫醚β-合酶催化的反应中，HC与丝氨酸缩合形成胱硫醚(cystathionine，CT)，该过程需要B6(吡哆醛磷酸)。CT也在另一个B6-依赖的反应中被水解成半胱氨酸和α-酮丁酸。高半胱氨酸是氨基酸甲硫氨酸的修饰形式，其由需要叶酸的酶严格调节。通过损伤DNA修复机制和诱导氧化应激，高半胱氨酸可引起心血管和神经系统中细胞的功能障碍或死亡。高半胱氨酸似乎存在于很多疾病状态中。然而，饮食叶酸激发高半胱氨酸的移除并可因此保护细胞免受疾病过程。
叶酸的主要生物化学功能是介导一碳转移反应。在从高半胱氨酸到L-甲硫氨酸的转化中，5-甲基四氢叶酸提供甲基给高半胱氨酸。催化这一反应的酶是甲硫氨酸合酶。维生素B12是这一反应的辅因子。这一反应在血清高半胱氨酸水平的调节中至关重要。在该反应中产生的L-甲硫氨酸可参与蛋白合成，并且也是S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAMe)的主要来源。在很多涉及核酸、磷脂和蛋白的转甲基反应中以及在合成肾上腺素、褪黑素、肌酸和其他分子的反应中，在L-甲硫氨酸形成过程中由5-甲基四氢叶酸提供给高半胱氨酸的甲基被SAMe使用。四氢叶酸是甲硫氨酸合酶反应的包含叶酸的产物。通过亚甲基-四氢叶酸还原酶(MTHFR)将5，10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸，从而生成5-甲基四氢叶酸。通过丝氨酸羟甲基转移酶，由四氢叶酸再生5，10-亚甲基四氢叶酸，此外除了生成5，10-亚甲基四氢叶酸外还生成甘氨酸。
除了在高半胱氨酸代谢中的作用之外，5，10-亚甲基四氢叶酸为脱氧尿苷酸转化为DNA前体脱氧胸苷酸的甲基化过程提供一碳基团。该反应是由胸苷酸合酶催化的，而该反应的叶酸产物是二氢叶酸。经二氢叶酸还原酶的催化，二氢叶酸转化成为四氢叶酸。
叶酸还涉及嘌呤核苷酸从头合成的反应，丝氨酸和甘氨酸相互转化，甲酸的生成和利用，L-组氨酸代谢为L-谷氨酸，二甲基甘氨酸代谢为肌氨酸和肌氨酸代谢为甘氨酸。
亚叶酸是一种天然的叶酸，其用作药剂。亚叶酸也被称为甲酰四氢叶酸(leucovorin)、嗜橙菌因子(citrovorum factor)或5-甲酰四氢叶酸，在治疗骨肉瘤时被用作高剂量甲氨蝶呤治疗后的挽救治疗。也用于降低甲氨蝶呤的毒性。其用于治疗叶酸缺乏所引起的巨幼细胞性贫血，也用于预防或治疗三甲曲沙(trimetrexate)和乙胺嘧啶(pyrimethamine)的毒性副作用。亚叶酸和5-氟尿嘧啶的组合直到最近仍是转移性结肠直肠癌的标准治疗。亚叶酸增加氟尿嘧啶对胸苷酸合酶的亲和力。亚叶酸可以钙盐形式获取，用于胃肠外或经口施用。
叶酸也被称为蝶酰谷氨酸(pteroylglutamic acid)或PGA。其化学全称为N-[4-[[(2-氨基-1，4-二-氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸。叶酸的旧称是维生素Bg、叶酸(folicin)、维生素Bc和维生素M。其分子式为C19H19N7O6，其分子量为441.40道尔顿。叶酸形成橘黄色结晶。叶酸的蝶啶环赋予其颜色。蝶啶也赋予蝴蝶翅膀的颜色。
在很多与高半胱氨酸水平升高相关的疾病中，叶酸也作为营养补充剂在处方中开出。补充叶酸似乎逆转升高的高半胱氨酸水平。然而，升高的高半胱氨酸水平可能是叶酸供应不足或消耗过多的结果，而不是疾病的原因。在这些情况下提供叶酸补充剂在临床上是有益的，因为升高的高半胱氨酸水平似乎增加以下疾病的风险：心血管疾病和中风，以及神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病和帕金森病)，还有神经管缺陷、自发性流产、胎盘早剥、低出生体重、肾衰、类风湿性关节炎、酒精中毒、骨质疏松、神经精神障碍、非胰岛素依赖性糖尿病和糖尿病并发症、纤维肌痛和慢性疲劳综合征。HC的中度升高可能与血管疾病风险增加相关(Ueland等(1992)，Atherosclerotic Cardiovascular Disease，Hemostasis，andEndothelial Function(Francis，Jr.，编辑)，Marcel Dekker，Inc.，New York，183-236页)。然而，叶酸缺陷已在高半胱氨酸水平正常的个体中显示出与外周血管疾病和冠状血管疾病相关(Bunout，D.等″Low Serum Folatebut Normal Homocysteine Levels in Patients with Atheroslerotic VascularDisease and Matched Healthy Controls″，Nutrition 2000，16，434-8页)，提示叶酸可能具有维持正常高半胱氨酸水平之外的保护作用。此外，中等的高高半胱氨酸血症已显示出经常存在于中风病例中，并独立于其他中风风险因子(Brattstrom等.(1992)Eur.J.Clin.Invest.22：214-221)。
尚不清楚是升高的高半胱氨酸水平造成了多种疾病状态还是作为疾病状态主要原因并导致高半胱氨酸水平升高的其他因素引起高半胱氨酸水平升高。例如，也已知，当存在B12缺乏但高半胱氨酸水平可能不升高时，补充叶酸是有用的。患有B12缺乏的个体可显示神经系统疾病，一般与潜在的贫血有关。然而，医学上并不推荐在饮食中仅补充叶酸，因为这些叶酸的补充可掩蔽潜在的B12问题。1990年7月31日授权给Jansen的名为“包含叶酸的安全的经口维生素制剂”的美国专利No.4,945,083描述了包含0.1-1.0mg B12和0.1-1.0mg叶酸组合的经口维生素制剂，其用于治疗和预防巨幼细胞贫血。
在健康个体中，正常血清叶酸水平为2.5-20ng/ml，低于2.5ng/ml的水平表明临床上显著缺乏的可能。然而，如同B12的血清水平那样，血清叶酸水平是相对不敏感的度量，因为只有50-75％的叶酸缺乏患者具有低于2.5ng/ml的水平，剩余25-50％的大多数在2.5-5.0ng/ml范围内(Allen(1991)，Cecil Textbook of Medicine，第19版)。
Allen等的一系列专利(美国专利No.5,563,126，美国专利No.5,795,873，美国专利No.6,207,651，美国专利No.6,297,224和美国专利No.6,528,496)教导了经口组合物或透皮贴剂递送B12和叶酸，或B12、叶酸和B6之组合的用途，其浓度足以降低升高的高半胱氨酸水平，从而治疗B12、叶酸和B6的单独或多种缺乏。Allen的非处方制剂包括0.3-10mgCN-钴胺(B12)和0.1-0.4mg叶酸或0.3-10mg B12、0.1-0.4mg叶酸和5-75mgB6。Allen的处方制剂包含0.3-10mg CN-钴胺(B12)和0.4-10.0mg叶酸或0.3-10mg B12、0.4-1.0mg叶酸和5-75mg B6。
胡椒碱是香料黑胡椒的组分，其增加姜黄素和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的生物利用度。胡椒碱本身也表现出显著的抗氧化活性，以及显著的化学预防和免疫调节作用。然而，当整合进入本文公开的联合混合物时，胡椒碱可贡献于减少tau蛋白过磷酸化和/或Aβ斑块前体部分的发生。作为本文描述的联合混合物的组分，胡椒碱的每日剂量可包括，例如，最少约2.5mg黑胡椒，或约1到约100mg，或约5到约20mg，或约10mg胡椒碱。优选的来源是源自荜拔或黑胡椒(黑胡椒或长胡椒)并标准化为90％+的胡椒碱。
尽管上述组分已显示通过减少细胞损伤对认知发展具有一些作用，但是尚没有在先的证据证明这些物质单独或联合减少AD生理标志物(例如Aβ斑块前体和/或tau蛋白过磷酸化)的发生，和/或以本文所证明的范围和量级减少发生，因此延缓起始、阻止或逆转发生或者治疗AD的行为或生理作用。实际上，至今为止没有对AD的有效治疗。出人意料地发现这些成分的组合显著地治疗AD。
本发明的组合物已显示对AD的生理标志物水平具有有益的作用。例如，在两种公认的小鼠AD模型中，施用本发明的组合物显示出导致例如可溶性Aβ42、C99和Aβ*56水平的显著降低，所有这些都显示出贡献于AD的生理进展(参见例如，图4A-F、5D)。这些结果证明本发明的组合物意外地有效降低AD生理标志物的水平，这是减缓或逆转AD进展的关键步骤。
相对于以前可用的AD治疗，本发明的组合物和方法提供了惊人的进步。以前可用的治疗被认为，最多仅能指向与AD和其他与认知减退相关的疾病和症状之进展相关的细胞水平上的机制。这样的治疗也许可延缓疾病症状的进展，但无法在本发明所观察到的范围和程度上减少或根除引发症状的生理病变。本发明的组合物和方法已显示出阻止Aβ斑块和tau缠结本身的形成和/或减少其发生，因此针对产生很多细胞水平毒性机制的生理标志物。因此，尽管以前可用的治疗被认为仅对疾病的进展施加间接的作用，但本文公开的组合物和方法已显示出对一种或多种引发AD和其他认知和神经系统疾病的根本原因具有直接作用。
另外，所述组合物和方法也显示出降低tau过磷酸化。针对AD进展这一特定方面的效力为医疗卫生人员提供了治疗AD和其他认知疾病的新选择。首先，对于治疗以tau为中心的作用相比于以Aβ为中心的病理更有益处的患者-例如以tau为基础的神经元损失或与细胞骨架破坏相关的其他病理发生率更高的患者，或者以tau过磷酸化为特征的脑区域中神经元病理发生率更高的患者-所述组合物和方法提供了显示出靶向这一病变的组合物。此外，所述组合物和方法已显示出尤其适合治疗以形成tau缠结而非Aβ斑块为特征的疾病(例如额颞痴呆)。
因此，本发明的组合物提供了本领域中惊人的出乎意料的进步，因为在本发明之前，不存在AD的有效治疗，也没有治疗显示减少生理标志物的发生(例如tau过磷酸化和Aβ斑块前体部分)和/或在本文所证明的范围和程度内降低它们。此外，因为本发明的组合物包含一般在患者中耐受良好的全天然成分，这使本发明的组合物特别地有益处。
根据本发明的组合物已显示在两种不同阿尔茨海默病小鼠模型中阻止海马和皮层依赖性任务中认知表现的恶化。与非转基因小鼠相比，易于发生Aβ斑块的转基因小鼠在一系列公认的认知任务中的表现明显更差。然而，施用了本发明的组合物的转基因小鼠在同样的认知任务中与非转基因小鼠相比统计学上没有显著的差异(参见例如，图2A-F、3、5A)。这些结果提供了本发明组合物有效治疗AD引起的认知缺陷的有力证据。
这些组合物优选经口给药，并且以可使该组合物获得治疗有效量的方式来制备所述的要摄入的组分。这样，它们可制成水溶性组合物，以液体形式递送，冻干，装进胶囊，或者以适于定时释放、延迟释放或肠内递送的方式或者任何通常用于经口递送药物、营养品或维生素的形式配制，或者与食物或其他正常摄入的产品相组合。然而，本发明不限于经口给药，因为本文提出的组合物也可以通过鼻喷雾、吸入技术、透皮、穿粘膜、栓剂、注射或滴注的方式给药。
如下提供的实施例是为了让本领域的一般技术人员能够更好的制造和使用所述公开的组合物和方法，而不是意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1：在Tg2576小鼠中的治疗评价
实施例1a：认知评价
我们推断包含多种抗氧化剂和维生素的联合治疗将显示出在人AD的治疗中是最为有效的。为了支持这一推断，在两种公认及应用的AD小鼠模型中，我们测试了如下的营养物组合：
表4：联合混合物成分的浓度与加入到AIN-17啮齿类食料中的低和高浓度饮食
Figure BPA00001392971200301
如上面提到的那样，分别调制高浓度饮食和低浓度饮食联合混合物以提供约660和约220mg联合混合物/1kg啮齿类食料。绿茶提取物、Bioperine
Figure BPA00001392971200302
和叶酸和维生素B12来源分别提供各自的活性成分百分比。绿茶提供50％EGCG；Bioperine
Figure BPA00001392971200303
提供98％胡椒碱；叶酸来源提供10％叶酸；而维生素B12来源提供1％维生素B12。这些百分比因子分解，并假定平均小鼠重量为20g，平均每只小鼠每日摄入5g食料，产生了如下的每个活性组分的日摄入量和整个联合混合物的摄入量。
表5：高和低浓度饮食中联合混合物成分的日摄入量
Figure BPA00001392971200311
所述饮食饲喂给6月龄的Tg2576和非转基因(非Tg)对照小鼠。6个月的治疗之后，测试小鼠的海马和皮层依赖性任务。所用的第一项任务是广泛应用的Morris水迷宫(图2A-F)。这一任务检测空间记忆并由7天中的4天试验构成，其中小鼠必须学习隐藏平台的位置。获得任务的小鼠更快地达到平台，表明空间记忆提高。获取曲线表明，与年龄匹配的非Tg小鼠相比，12月龄的Tg2576小鼠严重地认知损伤。(图2A.)然而，以低或高浓度饮食治疗的Tg2576小鼠比未治疗的Tg2576小鼠显著更好地完成任务，并在统计学上与非Tg小鼠无法区分。这些结果表明包含联合混合物的饮食防止与海马空间获取上AD病理发生相关的认知缺陷。用包含联合混合物的饮食治疗的非Tg小鼠与未治疗的非Tg小鼠完成任务的程度相似。为了保证所有小鼠在相同的水平上开始，我们平均了每个组训练第一天的前两次实验(图2B)。所有的组在统计学上没有显著差异，表明所有组起始时表现相同，但之后以不同的速率学习所述任务。在最后一次训练试验后1.5-小时和24-小时进行空间参考记忆探索试验来分别检测短期和长期记忆力。与获得曲线一致，与非Tg小鼠相比，1.5小时和24小时探索的Tg2576小鼠表现出受损的穿过平台位置的延迟时间(图2C)。以包含联合混合物的饮食治疗的Tg2576小鼠表现出未治疗非Tg小鼠的水平，因而完全地阻止未治疗Tg2576小鼠中见到的缺陷。类似的结果也在平台穿越数(图2D)，花费在目标象限的时间(图2E)和花费在相反象限的时间(图2F)上见到。这些结果表现出通过用低或高浓度饮食治疗完全阻止了Tg2576小鼠中所见的AD样病理引起的认知缺陷。
最后，我们评价了联合混合物饮食治疗的和未治疗的Tg2576小鼠在皮层依赖性环境任务上的表现(新目标识别)，其依赖于相对于熟悉目标动物优先探索新目标。熟悉目标后1.5和24小时小鼠被重新引入熟悉的目标和新的目标。之后评价了小鼠记忆目标是否以前见过的能力。Tg2576小鼠随机水平探索表明它们未区分2个目标，提示它们没能记起熟悉的目标。非Tg小鼠在新目标上花费显著多的时间，表明它们可记起熟悉的目标(图3)。用包含联合混合物的饮食治疗显著地提高非Tg在24小时探索的表现，提示与未治疗的非Tg小鼠相比，治疗的非Tg小鼠的皮层依赖性记忆提高。值得注意的是，对Tg2576的治疗在1.5-和24-小时探索试验中完全地恢复到了非Tg的表现水平。这些结果表明，在Tg2576小鼠中，低或高浓度饮食完全地防止因AD样病理而引起的皮层认知缺陷。
实施例1b-生理评价
为评价包含联合混合物之饮食改善病因的作用，我们查看了未治疗的Tg2576小鼠相对于以高和低浓度饮食治疗的Tg2576小鼠的脑病理。两个治疗组(即以低和高浓度饮食治疗的小鼠(图4A))的可溶性Aβ40和42的水平显著降低；不可溶Aβ40也显著地降低(图4B)。可溶性Aβ42是最常与包括AD在内的疾病状态相关的形式。考虑到这些Aβ水平的惊人的降低，我们评价了其前体C99和APP的水平。APP被α-分泌酶切割形成C83和n-末端片段，而β-分泌酶将APP切割成C99和n-末端片段。C99和C83都被γ-分泌酶切割。C99被γ-分泌酶切割生成Aβ。
我们发现APP的稳态水平没有改变，但C99和C83显著降低(图4C、D)。这些结果表明包含联合混合物的饮食能够改善病因，除了能在Tg2576小鼠中预防认知缺陷之外，还对AD的生理标志物施加直接的作用。
大量的新近证据强调Aβ的聚集状态对其病理活性来说十分重要，而并非仅仅其水平。低分子量的寡聚Aβ种类已被作为毒性最强的种类加以强调，并已显示出是长时程增强(long-term potentiation，LTP)和蛋白酶体功能的强抑制剂，LTP被认为是构成记忆基础的突触可塑性形式，蛋白酶体功能导致其他细胞内蛋白的积聚。如此，靶向这些寡聚体降解的治疗是让人非常感兴趣的。为评价低分子量寡聚化Aβ种类的水平，我们应用构象特异性抗体A11。点印迹分析表明，在用高浓度饮食治疗的Tg2576动物的脑中这些毒性可溶性寡聚体减少50％(图4E)。命名为Aβ*56的可溶性Aβ十二聚体，作为可引起记忆减退和突触功能障碍的寡聚体种类已被强调。与未治疗的小鼠相比，在高浓度饮食处理的Tg2576小鼠中，对这一Aβ十二聚体的分析显示降低50％(图4F)。这样的治疗潜力巨大，被认为是迄今唯一的影响这一关键Aβ种类的经口治疗。
实施例2：在3xTg-AD小鼠中的治疗评价
鉴于这些极其有前景的结果，我们尝试通过在第二种AD小鼠模型(3xTg-AD小鼠模型)中测试高浓度饮食来验证含联合混合物的饮食。3xTg-AD小鼠进展性的发生Aβ和tau病变，其具有非常接近地模拟其在人AD脑中发生的时间-和区域-特异性的特征。尽管同等的表达人APP和人tau转基因，Aβ沉积先于缠结病变。到6月龄细胞外Aβ沉积在皮层中显现，而到12个月时，硫磺素S阳性和刚果红阳性。在～6月龄，tau异位到细胞体树突区室，到10个月时与构象特异性抗体(例如小鼠单克隆抗体MC-1)的反应性很明显，之后不久，在约10-12月龄时，磷酸-特异性tau标志物的免疫反应性明显。tau病理遵循分级样式，MC1免疫反应性第一个出现，继之以磷酸-特异性标志物，例如AT8和AT180，之后最后是PHF。这非常接近地模拟发生在人脑中的病变。
3xTg-AD小鼠开始处理时为4月龄。5个月后，用Morris水迷宫评价海马依赖性的空间记忆。与Tg2576小鼠相一致的是，在除了第一天之外每天的训练中，发现联合饮食治疗的3xTg-AD小鼠表现地显著好于未治疗的3xTg-AD小鼠(图5A-B)。这表明与未治疗的小鼠相比，联合饮食处理的小鼠以更快地速度学习任务。此外，施用高浓度的饮食影响多种AD生理标志物(图5C-D)。例如，经AT180水平检测，tau蛋白在231位苏氨酸的磷酸化显著地降低(图5D)。
综合起来，这些结果表明本发明的联合饮食在2种不同的AD小鼠模型中有效地预防AD病理相关的认知减退。另外，该饮食具有改善病因的特性。因此，此联合饮食是针对人AD的非常有希望的治疗方案，并且满足了AD治疗领域中急切的需要，尤其是像这一组合那样的在人类中极其安全和良好耐受的组合。
本说明书中说明和讨论的实施方案仅仅意在教导本领域中技术人员本发明已知的制备和使用本发明的最佳方式。本说明书中任何部分都不应被认为是对本发明范围的限制。所有的实施例是代表性的和非限制性的。根据上述的教导，本领域的专业人员会了解上述本发明的实施方案可在不偏离本发明的基础上被修改或改变。因此，需要理解，在实施方案及其等同的范围内，本发明可以不同于特异性描述的方式实施。

Claims (31)

1.联合混合物用于通过减少tau蛋白过磷酸化的发生来治疗认知或神经系统疾病的用途，所述联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。
2.联合混合物用于通过减少Aβ斑块前体部分的发生来治疗认知或神经系统疾病的用途，所述联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述认知或神经系统疾病为阿尔茨海默病。
4.根据权利要求1或2的用途，其中所述认知或神经系统疾病为肌萎缩侧索硬化症、轻度认知障碍、帕金森病、具有与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍的额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化症、皮克氏病、进行性核上性麻痹、多发性硬化、脑脊髓炎和皮质基底核退化。
5.根据权利要求1的用途，其中减少tau蛋白过磷酸化的发生导致一种或多种认知症状的改善，所述认知症状选自记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾及其组合。
6.根据权利要求2的用途，其中减少Aβ斑块前体部分的发生导致一种或多种认知症状的改善，所述认知症状选自记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾及其组合。
7.根据权利要求2的用途，其中减少Aβ斑块前体部分的发生导致Aβ斑块发生的减少。
8.根据权利要求2的用途，其中Aβ斑块前体部分选自Aβ42、C99、Aβ*56及其组合。
9.根据权利要求2的用途，其中Aβ斑块前体部分为低分子量寡聚化Aβ种类Aβ*56。
10.根据权利要求1的用途，其中tau蛋白过磷酸化包括在tau蛋白231位苏氨酸上的磷酸化。
11.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述联合混合物包含至少约1080mg姜黄素、至少约9mg胡椒碱、至少约540mg表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及至少约450mgN-乙酰半胱氨酸、至少约90mg苯磷硫胺和至少约270mgα-硫辛酸中一种或多种。
12.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述联合混合物还包含选自下列的一种或多种组分：至少约90mg量的维生素B6；至少约315mg量的维生素E；至少约180μg量的维生素B12；至少约720μg量的叶酸；至少约45mg量的维生素C；及其组合。
13.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述联合混合物还包含：
至少约450mg量的N-乙酰半胱氨酸；
至少约270mg量的α-硫辛酸；
至少约90mg量的苯磷硫胺；
至少约90mg量的维生素B6；
至少约315mg量的维生素E；
至少约180μg量的维生素B12；
至少约720μg量的叶酸；和
至少约45mg量的维生素C。
14.根据权利要求1-13中任一项的用途，其中所述联合混合物以包含每日一个单位剂量的单位剂量形式施用。
15.根据权利要求1-13中任一项的用途，其中所述联合混合物以包含每日多于一个单位剂量的单位剂量形式施用。
16.通过减少tau蛋白过磷酸化的发生而用于治疗认知或神经系统疾病的联合混合物，其包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。
17.通过减少Aβ斑块前体部分的发生而用于治疗认知或神经系统疾病的联合混合物，其包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。
18.根据权利要求16或17的联合混合物，其中所述认知或神经系统疾病为阿尔茨海默病。
19.根据权利要求16或17的联合混合物，其中所述认知和神经系统疾病为肌萎缩侧索硬化症、轻度认知障碍、帕金森病、具有与17号染色体连锁之帕金森氏神经机能障碍的额颞痴呆、皮克氏病、肌萎缩侧索硬化症、进行性核上性麻痹、多发性硬化、脑脊髓炎和皮质基底核退化。
20.根据权利要求16的联合混合物，其中减少tau蛋白过磷酸化的发生导致一种或多种认知症状的改善，所述认知症状选自记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾及其组合。
21.根据权利要求17的联合混合物，其中减少Aβ斑块前体部分的发生导致一种或多种认知症状的改善，所述认知症状选自记忆丧失、人格改变、焦虑、定向障碍、协调性丧失、无力自我照顾及其组合。
22.根据权利要求17的联合混合物，其中减少Aβ斑块前体部分的发生导致Aβ斑块发生的减少。
23.根据权利要求17的联合混合物，其中所述Aβ斑块前体部分选自Aβ42、C99、Aβ*56及其组合。
24.根据权利要求17的联合混合物，其中所述Aβ斑块前体部分为低分子量寡聚化Aβ种类Aβ*56。
25.根据权利要求16的联合混合物，其中tau蛋白过磷酸化包括在tau蛋白231位苏氨酸上的磷酸化。
26.根据权利要求16-25中任一项的联合混合物，其中配制所述联合混合物以提供每日剂量，其包含至少约1080mg姜黄素、至少约9mg胡椒碱、至少约540mg表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及至少约450mg N-乙酰半胱氨酸，至少约90mg苯磷硫胺和至少约270mgα-硫辛酸中一种或多种。
27.根据权利要求16-25中任一项的联合混合物，其还包含一种或多种选自下列的成分：
提供每日剂量至少约90mg量的维生素B6；
提供每日剂量至少约315mg量的维生素E；
提供每日剂量至少约180μg量的维生素B12；
提供每日剂量至少约720μg量的叶酸；
提供每日剂量至少约45mg量的维生素C；
及其组合。
28.根据权利要求16-25中任一项的联合混合物，其还包含：
提供每日剂量至少约450mg量的N-乙酰半胱氨酸；
提供每日剂量至少约270mg量的α-硫辛酸；
提供每日剂量至少约90mg量的苯磷硫胺；
提供每日剂量至少约90mg量的维生素B6；
提供每日剂量至少约315mg量的维生素E；
提供每日剂量至少约180μg量的维生素B12；
提供每日剂量至少约720μg量的叶酸；和
提供每日剂量至少约45mg量的维生素C。
29.联合混合物用于减少tau蛋白过磷酸化的发生的用途，所述联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。
30.根据权利要求29的用途，其中tau蛋白过磷酸化包含tau蛋白在231位苏氨酸的磷酸化。
31.联合混合物用于减少Aβ斑块前体部分的发生的用途，所述联合混合物包含姜黄素、胡椒碱、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，以及N-乙酰半胱氨酸、苯磷硫胺和α-硫辛酸中的一种或多种。
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