CN102271654B - 用于睫毛生长的成套用品和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于增进睫毛外观的成套用品,包括睫毛增进组合物和递送系统。所述睫毛增进组合物包含有效量的0.03%比马前列素。所述递送系统包括多个涂敷毛刷,所述涂敷毛刷被设计用于向目标区域递送1滴比马前列素剂量的一部分。
Description
相关专利申请
本申请要求享有2008年12月1日提交的美国临时专利申请No.61/118,841的权益,所述申请以引用方式全文纳入本申请书。
技术领域
0.03%比马前列素(Bimatoprost)溶液已被证明可安全有效地用于以下提出的指征:
0.03%比马前列素溶液已被指出能够改善自然睫毛的凸显度,所述凸显度是由生长(长度)、丰满度(浓密度)和黑度(强度)的增加来量度的。
建议的剂量方案是每夜使用附随的无菌单眼单用(single-use-per-eye)涂敷器直接在睫毛的基底处上睑的皮肤处涂敷一次。建议的包装和用法包括在图1和2A-B中。
背景技术
比马前列素是由阿勒根公司开发的合成前列腺素F2α类似物,并且被广泛地用作眼用制剂(0.03%比马前列素眼用溶液)以治疗高眼压症和开角型青光眼。0.03%比马前列素眼用溶液最初由美国食品与药物管理局(FDA)在2001年3月批准,现在它被世界超过80个国家批准,并且在世界范围内有大约900万患者/年在使用它。最初在临床试验中继而在广泛使用中,发现比马前列素会增加睫毛的生长。基于此观察结果并且在积累了大量比马前列素的安全数据之后,经与FDA磋商阿勒根建立了一项临床项目以预期性地以受控的方式评估0.03%比马前列素溶液对改善健康成年人群的睫毛凸显度、长度、浓密度和黑度的安全性和效力。
用于睫毛生长的比马前列素(0.03%比马前列素溶液)(在本文件中称为BEG)和用于治疗青光眼的比马前列素(0.03%比马前列素眼用溶液,商品名为LUMIGAN)含有相同的活性产品组分,剂型相同(纯水中的无菌氯化钠溶液,用苯扎氯铵防腐),浓度相同(0.03%)。两者都是局部涂敷;对于治疗青光眼直接涂敷于眼睛,对于睫毛生长则使用无菌的单眼单用涂敷器直接涂敷于上睑边缘。通过用于眼睑生长的涂敷器向上眼睑边缘的涂敷递送约5%体积的为治疗青光眼给药的液滴。
大量的临床安全数据以及7年的上市后用药警戒(pharmacovigiliance)数据很好地确定了比马前列素的安全性。由于所提到的产品BEG含有与用于治疗青光眼的比马前列素相同的活性产品组分,相同的浓度和剂型,并且由于两者都是局部涂敷,因此所述对于治疗青光眼的临床开发项目提供了对目前审核中的新药物施用(NDA)的安全性和效力的重要支持。
临床开发项目
基于对用于增加睫毛长度、浓密度和色素沉着度的安全并有效的产品的市场需要的观察,进行了用于指征睫毛生长的临床开发项目。所述临床开发项目是与FDA讨论的主题并且代表设计和实行在该新研究领域中的研究的合作结果。
首先考虑的是用局部涂敷于眼睛的比马前列素获得睫毛生长的指征。然而,为了更好地针对药物递送,使用单眼单用涂敷器直接向上睑边缘的基底处涂敷药物。一个非盲的(open-label)、调查者发起的临床研究证明了向睫毛基底处直接涂敷减量比马前列素的效力和优化安全性。比马前列素促进睫毛生长的效力在对于治疗青光眼的比马前列素3期临床研究中得到证实。
附图说明
图1显示了用于睫毛生长的0.03%比马前列素溶液的推荐包装;和
图2A-B显示了用于睫毛生长的0.03%比马前列素溶液的毛刷和涂敷方式。
发明内容
0.03%比马前列素的安全性已被很好地表征。在决定性BEG试验期间报道的不良事件(adverse event)与在青光眼临床开发项目期间报道的那些类似,并且大部分局限于处理区域。用涂敷器递送至上睑边缘的0.03%马前列素溶液的平均量为以用于治疗高眼压(IOP)或青光眼的指示剂量递送的量的约5%。正如可根据与LUMIGAN试验中滴眼剂的滴入相比低得多的在BEG中使用的仅对上睑边缘的药物接触和涂敷预料到的,用BEG观察到的不良事件严重程度较轻、发生率较低并且很少导致研究的中断。
决定性BEG试验中的比马前列素处理组中的受试者最常报告的不良事件不严重并且可基于该药物的已知药理学预测。与接触水平低于高IOP的治疗一致,所述不良事件在严重程度上也更可能轻微。观察到以下不良事件:眼睛瘙痒(5/137,3.6%)、结膜充血(5/137 3.6%)、皮肤色素沉着(4/137,2.9%)、结膜黄斑(3/137,2.2%)、眼刺激(3/137,2.2%)、干眼(3/137,2.2%)和眼睑红斑(3/137,2.2%)。所述比马前列素组中的137名受试者中仅有4名受试者由于不良事件而中断研究。结膜充血是唯一报道的统计学比例显著溶剂高于运载体(vehicle)(3.6%对0.0%,p=0.028)的不良事件;但是,在决定性BEG试验中处理4个月后结膜充血的发生率比在作为治疗高IOP的局部用眼药滴入LUMIGAN的试验中观察到的低得多(在IOP研究中处理4个月后,对QD和BID施用分别为38.4%对51.8%)。
效力结果
发现0.03%比马前列素溶液非常有效。决定性试验的全部目的都成功实现——与运载体处理的受试者相比,比马前列素处理的受试者在睫毛凸显度、长度、浓密度和黑度方面有更大的改善,达到了高统计学显著程度(每个端点p<0.001)。
与所述运载体组相比,所述比马前列素组中有统计学显著的更高百分比的受试者经历了睫毛凸显度(定义为在4分总睫毛评估[GEA]尺度上有至少1级增加)、睫毛长度、浓密度和黑度的改善(对每个端点p<0.0001)。尽管效力最初时间点被推理认为是第16周复查,然而所述比马前列素组和运载体组之间的统计学显著差异对于主要端点睫毛凸显度在第8周时首次观察到,对于次要端点睫毛长度在第4周时首次观察到,对于次要端点睫毛浓密度和黑度在第8周时观察到。对于所有端点,所述两组之间的差异随着处理的继续变得逐渐显著并在所述处理期间的所有后续时间点上均是有高度统计学显著的。在1个月的处理后追踪调查期间,与运载体相比,所述比马前列素组的睫毛凸显度、长度、浓密度和黑度的改善效果继续明显地达到统计学显著的程度。
在对PRO的评估中,与所述运载体组相比,所述比马前列素组的受试者报告对他们的睫毛在物理属性方面(即,对睫毛在长度、丰满度方面满意,以及整体满意)、在主观属性(即,对睫毛满意因为它们与自信的感觉、职业特征和吸引力方面有关)方面和在使其睫毛变得漂亮的日常生活方面有统计学显著更高的满意程度。这些结果表明所述比马前列素组中的受试者所经历的睫毛生长在他们对其睫毛的整体满意度上是有审美意义的。
以LUMIGAN的推荐眼用剂量的约5%剂量局部涂敷于上睑边缘的0.03%比马前列素溶液在改善天然睫毛的凸显度方面是安全并且有效的,所述凸显度是由生长(长度)、丰满度(浓密度)和黑度(强度)的增加来量度的。如果获批,该产品将是在FDA指导下开发并在良好制造实践下制造的首个睫毛增进产品,安全地满足了市场所需的审美需要。考虑到比马前列素眼用溶液的大量临床和上市后安全性数据以及来自针对睫毛的决定性比马前列素试验的阳性数据,0.03%比马前列素溶液被认为能够为患者提供有意义的美感益处而风险极小。作为具有注册商标并且有风险最小化计划的处方药产品,开药者和患者会对BEG的安全性和效力放心,而这对于一些非处方的或未经批准的睫毛处理物是无法得到类似确保的。
本发明的一些实施方案包括:
1)改善睫毛外观的成套用品,包括:睫毛增进组合物和递送系统,其中所述睫毛增进组合物包含有效量的0.03%或0.01%比马前列素溶液并且其中所述递送系统包括多个涂敷毛刷,所述涂敷毛刷具有设计用于直接向目标处理区域递送1滴比马前列素的一部分的细丝。
2)第1段的成套用品,其中所述递送系统控制所述组合物从所述毛刷释放到眼睛表面的速度。
3)第1和2段的成套用品,其中所述递送系统递送的比马前列素剂量是由用于治疗青光眼或降低IOP的1滴比马前列素所递送的比马前列素剂量的5%。
4)第1-3段任一段的成套用品,其中所述目标处理区域是上睑边缘。
5)第1-4段任一段的成套用品,其中所述涂敷毛刷是无菌的。
6)第1-5段任一段的成套用品,其中所述涂敷毛刷是一次性的。
7)第1-6段任一段的成套用品,其中所述组合物被放置在分配容器中。
8)第1-7段任一段的成套用品,其中所述分配容器是可挤压的。
9)第1-8段任一段的成套用品,其中最多为2、3、4、5或6ml的所述组合物被放置在所述分配容器中。
10)第1-9段任一段的成套用品,其中所述涂敷毛刷被包装在塑料护层中。
11)第1-10段任一段的成套用品,其中所述涂敷毛刷以2个一组或4个一组包装。
12)第1-11段任一段的成套用品,其中所述成套用品包含60或120个涂敷毛刷。
13)第1-12段任一段的成套用品,还包括使用所述睫毛增进组合物和递送系统的说明书。
14)第1-13段任一段的成套用品,其中所述递送系统、组合物和说明书装在一个盒中。
15)第1-14段任一段的成套用品,其中所述组合物的容器和所述说明书被装在第一个盒中,其中所述递送系统被装在第二个盒中,并且其中所述第一个盒和第二个盒一起被装在第三个盒中。
16)增进睫毛生长的方法,其中每眼睑边缘涂敷的比马前列素的量是5-12μg/滴比马前列素。
17)第16段的方法,其中每天每眼睑边缘涂敷的比马前列素的量是9μg/滴比马前列素。
18)第1-17段任一段的方法,其中每眼睑边缘涂敷的0.03%比马前列素的量是30μL的0.03%比马前列素剂量的2-8%。
19)第1-18段任一段的方法,其中所述每眼睑边缘涂敷的0.03%比马前列素的量是30μL的0.03%比马前列素剂量的3-7%。
20)第1-19段任一段的方法,其中所述每眼睑边缘涂敷的0.03%比马前列素的量是30μL的0.03%比马前列素剂量的4-6%。
21)第1-20段任一段的方法,其中所述每眼睑边缘涂敷的0.03%比马前列素的量是30μL的0.03%比马前列素剂量的5%。
具体实施方式
局部涂敷于上眼睑边缘以增进睫毛生长的递送总剂量和因此与比马前列素的总全身接触比用于治疗高IOP或青光眼的LUMIGAN眼用溶液的剂量和总全身接触低得多。在比马前列素用于治疗青光眼的用途中,一滴比马前列素眼用溶液被直接滴入眼睛,不仅致使眼睛接触而且还通过眼睑边缘和睫毛浸在所述比马前列素溶液中而致使眼睑皮肤和睫毛接触。
所述BEG涂敷器(参见图1和图2)被设计来向所述目标处理区域直接递送1滴比马前列素剂量的一部分。通过单次BEG涂敷,用于治疗青光眼的剂量的约5%被递送至上睑边缘。随后比马前列素从眼睑表面到所述眼组织和身体中的吸收被预计是不完全的,因为有保护性皮肤屏障并且因为涂敷所述剂量的表面区域较小。
推荐的Lumigan每日剂量是局部涂敷于每只眼睛的一滴30μL滴眼剂,每日一次。每滴滴眼液中的比马前列素剂量均是9μg,计算如下。
0.03%=0.03g/100mL=30mg/100mL=30μg/100μL
X=30μL/滴*30μg/100μL=9μg/滴
在单次BEG涂敷中,平均将该剂量的约5%递送至上睑边缘。随后比马前列素从眼睑表面到所述眼组织和身体中的吸收被预计是不完全的,因为有保护性皮肤屏障并且因为涂敷所述剂量的表面区域较小(Dugard,1986;Trommer and Neubert,2006;Steiling et al,2001)。
其他剂量范围包括30μL LUMIGAN或0.03%比马前列素的0.01-1%、1-9%、2-8%、3-7%、4-6%或5%,或1-12μg、2-11μg、3-10μg、4-9μg、5-9μg、5-9μg、6-11μg、7-10μg、8-10μg或9μg/滴比马前列素或约1.5μg/滴。
在对0.03%比马前列素眼用溶液的开发期间,使用现有的灵敏的与质谱偶联的液相色谱(LCMS)法,在两周内每日一次向15名健康受试者的双眼给予1滴0.03%比马前列素眼用溶液后测量全身接触。平均Cmax值在第7天和第14天类似,为约0.08ng/mL,大约是LCMS法的定量下限的3倍。由于所述BEG涂敷器仅将所述比马前列素剂量的一小部分转移至眼睑边缘(大约5%),因此来自所述BEG涂敷的比马前列素的全身接触无法使用该灵敏方法测量。
对于每日晚上使用一次的说明:
1.从确保你的面部洁净、除去妆容和隐形眼镜并已涂敷任意其他面部养护产品开始。
2.从托架中取出涂敷器。然后,水平把持所述无菌涂敷器,将一滴TRADENAMETM涂敷于所述涂敷器最接近末端但不在末端上的区域。
3.然后立即小心地将所述涂敷器从睫毛线的内部到外部拖过睫毛基底部(眼睑与皮肤会合的地方)的上睑皮肤(参见图2)。该区域应被均匀并轻微地润湿而不溢出。
4.吸去所述眼睑边缘之外的任何多余溶液。
5.使用一次后丢弃所述涂敷器。使用新的无菌涂敷器涂敷另一边的眼睑边缘。这有助于使一边眼睑污染另一边眼睑的任何可能性最小化。
在眼部施用1滴LUMIGAN后的全身、眼部和眼睑与比马前列素的接触通过大量的非临床和临床研究以及7年的上市后监督被证明是安全的。针对眼睑组织,非临床药物动力学研究表明所述眼用比马前列素剂量的大部分被眼睑组织吸收。BEG涂敷之后的总眼睑接触被预计小于对眼给予比马前列素之后的总眼睑接触,可良好耐受。因此,所述BEG剂量的安全性得到来自LUMIGAN的非临床、临床和上市后经验的大量安全数据的很好支持。
比马前列素用于增进睫毛生长的安全性已由在所述决定性BEG试验中观察到的有利不良事件情况证明。在所述决定性BEG试验中,0.03%比马前列素溶液被局部涂敷于健康成年受试者的上睑边缘,剂量为用于治疗高IOP的LUMIGAN一滴的剂量的约5%。正如可根据与LUMIGAN施用相比BEG施用低得多的接触预测的,在所述决定性BEG试验中报告的不良事件的发生率低、严重程度很轻、性质上有美感并且是可逆的。不良事件一般不导致该研究的中断。重要的是,患者对比马前列素处理的满意度一般并不受到经历不良事件的影响。如表I所示,72.5%的在所述决定性BEG试验中经历了任何不良事件的比马前列素处理的受试者在所述处理期结束时仍报告对他们的睫毛满意。值得注意的是,没有经历不良事件的受试者报告的对其睫毛的满意度略低(60.5%)。就在对睫毛的整体满意度的评分中相对于基线的平均变化而言,经历不良事件的比马前列素处理的受试者报告的改善满意度在5分制中要高出2分(可能的答案是非常不满意、不满意、中立、满意和非常满意),表明经历不良事件不会影响所述受试者对比马前列素的益处的感知。
表I:经历不良事件对患者报告的结果的影响
SD=标准偏差
a第16周标志了所述决定性BEG研究中处理时期的结束(192024-032)。
b问题“总的来说,你对你的睫毛有多满意?”是所述PRO问卷上的第4项。受试者使用5分制来回答问题;可能的答案是很不满意、不满意、中立、满意和非常满意。相对于基线的负变化表明满意度的提高。
在所述BEG试验中很少有受试者报告一般与前列腺素F2α类似物有关的某些“类效应(class effect)”,如皮肤色素沉着、处理区外毛发生长、充血和虹膜色素沉着。除了极少数例外(2名报告皮肤色素沉着的受试者和1名报告在处理区域之外的不恰当毛发生长的受试者)以外,所有这些事件都在所述研究结束之前得到解决。IOP下降尽管在所述比马前列素组和运载体组之间有统计学显著差异,但是极小(即,在所述研究的任何时间点上所述2个处理组之间相对于基线的平均IOP变化差异小于1mm Hg),因此不是临床显著的。
BEG是美容产品。因此,必须首先从患者的角度考虑它的益处。0.03%比马前列素溶液的益处已在所述决定性BEG试验中清楚地得到证明,不仅通过对凸显度、长度、浓密度和黑度的临床测量方面得到证明,还通过所述比马前列素组受试者(与运载体组相比)报告的满意度的更大增加得到证明。PRO数据表明,与运载体处理的受试者相比,所述比马前列素组的受试者在其睫毛的物理属性(例如,长度,丰满度)和主观属性(例如,自信,吸引力)方面以及在对其睫毛的整体方面更满意。这些结果清楚地显示比马前列素对睫毛生长的益处不仅通过临床测量的统计学解释而被关注,而且被使用所述产品的人关注和认可。与这些PRO结果一致,在所述决定性BEG试验中,睫毛的数量增加已在所述决定性BEG试验中由比马前列素在凸显度、长度、浓密度和黑度的临床测量方面的显著效力(与运载体相比)所证明。到所述16周处理期结束时,在所述比马前列素组中经历了睫毛凸显度得到提高的受试者为78.1%,相形之下,在所述运载体组中这样的受试者为18.4%。所述比马前列素组中受试者经历的睫毛长度、浓密度和黑度提高百分比分别为25%、106%和18%,而所述运载体组中的受试者所经历的睫毛长度、浓密度和黑度提高百分比分别仅为2%、12%和3%。
结论
以用于降低IOP或治疗青光眼的剂量的约5%局部涂敷于上睑边缘的0.03%比马前列素溶液已经确凿地被证明在提高自然睫毛的凸显度方面是安全有效的,从而提供消费者需要的关键益处,所述凸显度是由生长(长度)、丰满度(浓密度)和黑度(强度)的增加量度的。比马前列素的安全数据是大量的,与比马前列素的临床接触据估计为3461名患者/年,并且世界范围内的上市后接触据估计为900万名患者/年。0.03%比马前列素眼用溶液已被安全而成功地在全世界多种族人口中使用了超过7年。用于睫毛生长的决定性比马前列素试验证实了当0.03%比马前列素以标明的用于治疗青光眼的1滴LUMIGAN剂量的约5%的剂量局部涂敷于上睑边缘时所预计的非常有利的安全情况。除了由所述决定性BEG试验所证明的有利安全情况之外,对于所有端点均观察到了极好的效力,比马前列素和运载体之间对于睫毛凸显度、长度、浓密度和黑度量度的差异达到了高统计学显著性(在最初时间点对于每个端点p<0.0001)。患者报告的结果清楚地显示比马前列素对睫毛生长的益处不仅通过临床测量的统计学解释而被关注,而且被使用所述产品的人关注和认可。
考虑到比马前列素眼用溶液的临床和上市后安全性的长期历史以及用于睫毛生长的决定性比马前列素试验的阳性结果,很明显比0.03%马前列素溶液能为使用它的患者提供有意义的美感益处,同时风险最小。如果该产品被批准,它将是在FDA指导下开发并在良好制造实践下制造的首个睫毛增进产品。此外,具有全面标签的在医生监督下使用的该产品的推出以及包括更高的用药警戒在内的风险最小化计划将进一步保证该产品在市场中的安全使用并且可使患者得到非常需要的美感益处。
Claims (13)
1.改善睫毛外观的成套用品,包括:睫毛增进组合物和递送系统,其中所述睫毛增进组合物处于一个分离的分配容器中并且为0.03%比马前列素溶液,其中所述分配容器被配置用于分配30μL滴的0.03%比马前列素溶液,并且其中所述递送系统包括多个具有细丝的涂敷毛刷,其中所述细丝被设计成使得单一的30μL滴被涂敷于细丝时,所述涂敷毛刷直接向目标处理区域递送所述滴的比马前列素的2%至8%,所述目标处理区域是上睑边缘。
2.权利要求1的成套用品,其中所述递送系统控制所述组合物从所述毛刷释放到眼睛表面的速度。
3.权利要求1的成套用品,其中所述涂敷毛刷递送所述滴的比马前列素的5%。
4.权利要求1的成套用品,其中所述涂敷毛刷是无菌的。
5.权利要求1的成套用品,其中所述涂敷毛刷是一次性的。
6.权利要求1的成套用品,其中所述分配容器是可挤压的。
7.权利要求1的成套用品,其中最多为3ml的所述睫毛增进组合物被放置在所述分配容器中。
8.权利要求1的成套用品,其中所述涂敷毛刷被包装在塑料护层中。
9.权利要求1的成套用品,其中所述涂敷毛刷2个一组包装。
10.权利要求1的成套用品,其中所述成套用品包含60个具有细丝的涂敷毛刷。
11.权利要求1的成套用品,还包括使用所述睫毛增进组合物和递送系统的说明书。
12.权利要求11的成套用品,其中所述递送系统、睫毛增进组合物和说明书装在一个盒中。
13.权利要求12的成套用品,其中所述分配容器和所述说明书被装在第一个盒中,其中所述递送系统被装在第二个盒中,并且其中所述第一个盒和第二个盒一起被装在第三个盒中。
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