CN102260306A - 一种制备泰拉霉素的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备泰拉霉素的新方法，涉及一种大环内酯类半合成抗生素。该方法用乙酰基同时保护去甲阿奇霉素中2′-位羟基和6a位氨基，再对其4″-位羟基进行氧化、环氧化，然后在碱性醇溶液条件下脱除保护基并用正丙胺对4″-位环氧进行亲核加成，制得目标化合物泰拉霉素。与现有技术相比，本发明的制备泰拉霉素的方法具有方法简单，条件温和，收率较高等优点，有利于工业化生产。

Description

一种制备泰拉霉素的新方法
技术领域
本发明涉及一种大环内酯类半合成抗生素，具体地说是一种制备泰拉霉素的新方法。
背景技术
大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素及其结构修饰物，它们多为碱性亲脂性化合物，对革兰氏阳性菌及支原体的抑制活性较高。1952年,礼来公司推出了第一代大环内酯类抗生素产品红霉素，现如今已经推出了第二代甚至第三代大环内酯类抗生素产品。其中红霉素A (erythromycin A) 是临床上具有代表性的第一代大环内酯类抗生素，它是从链丝菌（S. erythreus）分离而得，对革兰阳性细菌有强大抗菌作用，革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌（Legionella）对红霉素也都高度敏感。第二代半合成的大环内酯类抗生素有14元环系列的克拉霉素(clarithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、氟红霉素(flurithromycin)和15元环的阿奇霉素(azithromycin)等。第三代包括对耐药菌有效的泰利霉素(telithromycin)、赛红霉素(cethromycin)等，其3位为脱克拉定糖，且为酮羰基，故又称为酮内酯类(ketolide)抗生素。这些大环内酯类化合物与头孢类抗生素以及氟喹诺酮等形成了抗生素的鼎足之势（国外医药、抗生素分册, 2002, 23(3):129-131）。
泰拉霉素（拖拉菌素或泰拉菌素，Tulathromycin）是一种新近开发上市且为动物专用的大环内酯类半合成抗生素，它主要用于由胸膜肺炎放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌、支气管败血性博德特菌等引起的猪、牛呼吸系统疾病的防治，尤其对牛、猪呼吸系统传染病有十分明显的治疗效果。泰拉霉素具有吸收迅速、生物利用度高、低残留、半衰期长、药效持久、胃肠外单次给药既能提供全程治疗等优点（中国兽药杂志, 2008, 12, 51–54）。泰拉菌素商品--瑞可新注射液在水溶液中达到平衡时由2个同分异构体组成，90%为15员氮杂内酯环，10%为13员氮杂内酯环（J. Chromatography B, 2007, 1, 464–470）。
目前，我国广泛使用的大环内酯类兽药为泰乐菌素和替米考星，虽然这两种药物的使用效果良好，但随着使用时间的延长，在很多地区出现了不同程度的耐药性；同时泰拉霉素的药效强于泰乐菌素和替米考星等市场上广泛使用的大环内酯类药物（国外医药∙抗生素分册, 2003, 24 (3):115）。由于泰拉霉素的诸多优点，国内养殖业开始逐渐广泛使用，并有取代泰乐菌素和替米考星等药物之势。
对于泰拉霉素的制备，原研单位辉瑞公司采用的制备方法是以去甲阿奇霉素（如式
Figure 832503DEST_PATH_IMAGE001
所示）为原料，首先用苄氧酰氯同时双保护去甲阿奇霉素中2′-位羟基和6a位氨基（或选择性地保护2′位羟基），然后依次对克拉定糖中4′′-位羟基进行氧化、环氧化，并催化氢化脱除保护基苄氧酰，最后用正丙胺对4′′-位环氧进行亲核取代即制得泰拉霉素产品（EP1253153A1，US6472371B1, US6420536B1）。
但是这些制备方法操作过程较复杂，尤其是需要使用高压氢化装置和深冷条件，不利于工业生产。
发明内容
本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种方法简单，条件温和，收率较高的一锅法制备泰拉霉素的方法。
泰拉霉素（如式
Figure 561610DEST_PATH_IMAGE003
所示）的具体结构为：（2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)。
Figure 754694DEST_PATH_IMAGE004
本发明的技术任务是按以下方式实现的：一种制备泰拉霉素的新方法，其特点是包括以下步骤：
a、用乙酰基保护如式
Figure 955869DEST_PATH_IMAGE001
所示的去甲阿奇霉素中的2′-OH和6a-氨基制得结构式如
Figure 601614DEST_PATH_IMAGE005
所示的中间体一（乙酰基双保护的去甲阿奇霉素）；
b、以Swern氧化剂与步骤a所得中间体一反应，对其4′′-位羟基进行氧化，得结构式如
Figure 913646DEST_PATH_IMAGE006
所示的中间体二（4′′-氧代，2′-OH和6a-N位乙酰基双保护的去甲阿奇霉素）；
c、用Corey-chaykovsky试剂对步骤b所得中间体二的4′′-位羰基进行环氧化，得到结构式如
Figure 961237DEST_PATH_IMAGE007
所示的中间体三（4′′-环氧-2′-OH和6a-N位乙酰基双保护的去甲阿奇霉素）；
Figure 333312DEST_PATH_IMAGE008
d、在碱性醇溶液中脱除步骤c所得中间体三的保护基，并用正丙胺对4′′-位环氧进行亲核加成，“一锅法”得到结构式如
Figure 466353DEST_PATH_IMAGE003
所示的目标化合物泰拉霉素。
中间体一（结构式如
Figure 582077DEST_PATH_IMAGE005
所示）的具体结构为：（2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基- -α-L-核-已吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基] 氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)。
中间体二（结构式如
Figure 484174DEST_PATH_IMAGE006
所示）的具体结构为：（2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-氧代-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基] 氧]-1-氧代-6-氮杂环十五烷 (15-员大环)。
中间体三（结构式如
Figure 27151DEST_PATH_IMAGE007
所示）的具体结构为：（2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[环氧甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基] 氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷 (15-员大环)。
具体地说，本发明方法包括以下步骤：
a、将式
Figure 381908DEST_PATH_IMAGE001
所示的去甲阿奇霉素溶解于反应溶剂中，并依次加入适量缚酸剂、乙酰基保护剂，在10～45℃下反应，反应结束后，分离、纯化，得结构式如
Figure 301323DEST_PATH_IMAGE005
所示的中间体一（乙酰基双保护的去甲阿奇霉素），
所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿，
所述缚酸剂为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基氨基吡啶，
所述乙酰基保护剂为乙酸酐或乙酰氯，去甲阿奇霉素与保护剂物质的量比为1.0：2.0～3.0；
b、将步骤a所得中间体一溶解于反应溶剂中，在-10～-45℃下进行Swern氧化反应，再加入适量缚酸剂，反应结束后，室温下分离、纯化，得结构式如
Figure 52067DEST_PATH_IMAGE009
所示的中间体二（4′′-氧代，2′-OH和6a-N位乙酰基双保护的去甲阿奇霉素），
所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿，
所述Swern氧化反应的氧化体系为二甲亚砜-五氧化二磷、二甲亚砜-三氟乙酸酐或二甲亚砜-草酰氯，中间体二与氧化体系的物质量比为1.0:1.0～1.5，
所述缚酸剂为二乙胺、三乙胺或二异丙基乙基胺；
c、在反应溶剂中，-10～-78℃，碱性环境下，以Corey-chaykovsky试剂环氧化步骤b所得中间体二，反应结束后，室温下分离、纯化，得结构式如
Figure 703628DEST_PATH_IMAGE007
所示的中间体三（4′′-环氧-2′-OH和6a-N位乙酰基双保护的去甲阿奇霉素），
所述反应溶剂为四氢呋喃，
所述Corey-chaykovsky试剂为硫叶立德或硫氧叶立德，中间体三与Corey-chaykovsky试剂物质量比为1.0：2.0～3.5，
环氧化过程中所用碱为叔丁醇钾、六甲基二硅基氨基钾或氢化钠；
d、利用碱性醇溶液脱除步骤c所得中间体三的保护基，并用正丙胺对4′′-位环氧进行亲核加成，反应结束后，分离、纯化，得到结构式如
Figure 811261DEST_PATH_IMAGE003
所示的目标化合物泰拉霉素，
脱除保护基反应的反应中，碱性醇溶液中的碱性物质为K2CO3-MeOH、Cs2CO3-MeOH、Na2CO3-MeOH或K2CO3-EtOH，所使用溶剂为甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇，反应温度为10～75℃，
中间体四与正丙胺的反应中，中间体四与正丙胺物质的量比为1.0：3.0～5.0，反应温度为45～85℃。
进一步的：
步骤a中：
反应溶剂优选为二氯甲烷，缚酸剂优选为三乙胺，保护剂优选为乙酸酐，
去甲阿奇霉素与保护剂物质的量比优选为1.0：2.5，
反应温度优选为20～30℃。
步骤b中：
反应溶剂优选为二氯甲烷，Swern氧化反应的氧化体系优选为二甲亚砜-三氟乙酸酐，缚酸剂优选为三乙胺，
中间体一与氧化体系的物质量比优选为1.0:1.5，
反应温度优选为-25～-15℃。
步骤c中：
Corey-chaykovsky试剂优选为硫叶立德，环氧化过程中所用碱优选为六甲基二硅基氨基钾，
中间体二与Corey-chaykovsky试剂物质量比优选为1.0：3.5，
反应温度优选为-35～-15℃。
步骤d中：
脱除保护基反应的反应中，碱性醇溶液中的碱性物质优选为K2CO3-MeOH，所使用溶剂优选为甲醇，反应温度优选为25～35℃，
中间体三与正丙胺的反应中，中间体三与正丙胺物质的量比优选为1.0：4.0，反应温度优选为55～60℃。
本发明的制备泰拉霉素的新方法与现有技术相比具有以下突出的有益效果：
（一） 以廉价的乙酰基为保护试剂，避免了使用苄氧酰基做保护基脱除时用到的催化氢化方法，生产成本低，操作步骤少，工业生产更加安全可行，有利于工业化生产；
（二） 实现了脱除保护基与正丙胺取代两步反应的“一锅法”制备，方法简单，条件温和，收率高。
具体实施方式
以具体实施例对本发明的制备泰拉霉素的新方法作以下详细地说明。
实施例一
（2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基] 氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环) （中间体一）的制备
在250ml的圆底烧瓶中加入7.34 g（0.01 mol）去甲阿奇霉素，用40 ml二氯甲烷溶解后置于冰浴中，然后加入1.4 ml三乙胺（0.01mol），20分钟后再加入1.5 ml乙酸酐（0.015 mol），冰浴中反应20分钟后再撤去冰浴，室温下反应10小时后再加入1.0 ml乙酸酐（0.01 mol），再反应8小时后将反应停止，往反应体系中加入50 ml的1M的磷酸二氢钠溶液，室温下搅拌30分钟后，分出有机相，再用氯仿萃取水相3次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物用二氯甲烷和环已烷重结晶，得中间体一。
产物检测数据如下：
白色粉末5.6 g，收率88%，纯度98%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.03 (s, 1H), 4.88(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.00-3.93 (m, 2 H), 3.47 (d, J = 31.4 Hz, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 9.5Hz, 1 H), 2.91 (s, 2 H), 2.73-2.67 (m, 3 H), 2.34 (d, J =7.2 Hz, 2 H), 2.28 (s, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 2.03 ( s, 3 H), 1.85 (s, 1 H), 1.74 (d, J =12.8 Hz, 2 H), 1.59 (d, J =4.4 Hz, 1 H), 1.50-1.47 (m, 3 H), 1.42 (s, 5 H), 1.35 (d, J = 11.9 Hz, 5 H), 1.29 (d, J =6.4 Hz, 5 H), 1.26 (s, 5 H), 1.21-1.19 (m, 9 H), 1.02 (s, 3 H), 0.90-0.82 (m, 6 H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ 175.9, 171.7, 169.8, 100.0, 95.3, 84.6, 79.0, 77.7, 75.7, 75.2, 74.5, 72.6, 71.6, 67.9, 65.4, 62.8, 53.4, 50.9(2C), 49.3, 44.9, 40.6(2C), 39.9, 34.8, 34.5, 31.2, 28.6, 27.1, 23.3, 21.9, 21.5, 21.4, 21.1, 20.3, 18.4, 17.4, 16.1, 12.5, 10.7, 9.1; MS (ESI) m/z: 819.6 [M+H]+。
实施例二
（2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-氧代-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基] 氧]-1-氧代-6-氮杂环十五烷 (15-员大环) （中间体二）的制备
在100 ml的单口圆底烧瓶中加入2.05 g（25 mmol）中间体式Ⅱ，室温条件下用25 ml干燥的二氯甲烷溶解后加入532 ul 二甲亚砜（75 mmol），搅拌均匀后置于低温下反应15分钟，之后滴入1.5 ml三氟乙酸酐（0.0106 mol），继续反应1小时，加入3 ml三乙胺（0.021 mol），低温下搅拌30分钟后自然升温至室温，近至室温时加入30 ml饱和NaCl溶液，30分钟后，分出有机相，用氯仿萃取水相5次，合并有机相再用饱和NaCl溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以石油醚:乙酸乙酯:二乙胺=250:30:20作洗脱剂进行硅胶层析，得中间体二。
产物检测数据如下：
淡黄色固体1.6 g，收率78%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.18 (s,1H), 4.80-4.76 (m, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 4.43-4.38 (m, 2 H), 4.08 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.95 (s, 1 H), 3.46 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 3.08 (s, 1 H), 2.90 (s, 1 H), 2.76 (s, 1 H), 2.70-2.63 (m, 1 H), 2.41-2.30 (m, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 2.07 (s, 3 H), 2.03( s, 3 H), 1.74(s, 1 H), 1.66 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.36-1.30 (m, 17 H), 1.20-1.10 (m, 9 H), 0.98 (s, 3 H), 0.79 (d, J = 5.0 Hz, 6 H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ 211.1, 175.4, 171.7, 169.8, 100.4, 96.3, 84.9, 79.7, 75.6, 75.1, 72.2(2C), 71.4, 68.4, 62.6, 51.2(2C), 51.0, 44.4, 40.5(2C), 39.0, 37.4, 34.8, 30.9, 28.5, 27.1, 23.4(2C), 21.9, 21.4(2C), 21.1, 20.6, 20.1, 17.8, 16.2, 16.0, 12.6, 10.5, 9.0; MS (ESI) m/z: 817.5 [M+H]+ 。
实施例三
（2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[环氧甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基] 氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷 (15-员大环)（中间体三）的制备
在100 ml的单口圆底烧瓶中加入1.38 g（0.008 mol）的三甲基溴化硫和25 ml干燥的四氢呋喃以及8.8 ml1M的六甲基二硅基氨基钾（0.008 mol），置于-15℃低温下，氩气保护下反应1小时后，往反应体系中加入溶有2.04 g（0.0025 mol）中间体三的10ml四氢呋喃，低温下反应30分钟后转入室温下，用20 ml饱和氯化铵溶液萃灭，室温下搅拌30分钟后分出有机相，用氯仿萃取水相5次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，取有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物以石油醚：乙酸乙酯：二乙胺=170:30:20作洗脱剂进行层析硅胶，得中间体三。
产物检测数据如下：
淡黄色固体1.7 g，收率76%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.10 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 20.0 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.62 (d, J = 17.2 Hz, 2 H), 3.98-3.92 (m, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.40 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 3.28-3.19 (m, 1 H), 3.08 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.88-2.67 (m, 6 H), 2.38-2.19 (m, 2 H), 2.18 (s, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.82-1.68 (m, 4 H), 1.43 (s, 3 H), 1.36 (s, 4 H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 4 H), 1.12 (d, J = 22.5 Hz, 8 H), 1.00 (d, J = 20.7 Hz, 10 H), 0.81 (d, J = 20.7 Hz, 6 H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ 175.6, 171.6, 169.8, 99.7, 95.8, 84.6, 79.5, 75.5, 75.2, 74.8, 73.6, 73.2, 71.7, 71.6, 67.6, 63.6, 62.6, 62.5, 61.5, 50.9(2C), 50.0, 45.0, 44.7, 40.5, 39.5, 38.4, 34.6, 31.1, 28.5, 27.0, 23.3, 21.8, 21.4, 21.2, 20.3, 18.1, 17.6, 16.1, 14.6, 13.9, 12.6, 10.6, 9.2; MS (ESI) m/z: 831.6 [M+H]+。
实施例四
（2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基] 氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷 (15-员大环)（泰拉霉素）的制备
在100ml的单口圆底烧瓶中加入2.07 g（0.0025 mol）的中间体四，然后加入40 ml甲醇，室温下搅拌全溶后加入5.9 ml的正丙胺（0.07 mol）和5 ml1M的碳酸钾溶液，加入物料后置于油浴中回流反应，48小时后结束反应，将反应液浓缩至干，加入水和乙酸乙酯，充分搅拌后分出有机相，再用乙酸乙酯洗涤水相4次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，取有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，最后石油醚：乙酸乙酯：二乙胺=120:30:20作洗脱剂进行硅胶层析，得泰拉霉素1.4 g。
产物检测数据如下：
白色固体，产率68%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.50(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.42(q, 1 H), 3.47(s, 1 H), 3.35(s, 3 H), 3.23(t, 1 H), 3.03 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 2.81-2.69 (m, 3 H), 2.61-2.47 (m, 5 H), 2.29 (s, 6 H), 2.17-2.14 (m, 2 H), 1.98-1.95 (m, 1 H), 1.89-1.83 (m, 2 H), 1.73 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 1.53-1.44 (m, 3 H), 1.41-1.34 (m, 2 H), 1.31 (s, 4 H), 1.25-1.20 (m, 18 H), 1.06 (d, J = 5.5 Hz, 6 H), 0.95-0.87 (m, 10 H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ 178.2, 102.9, 95.4, 83.6, 78.6, 77.6, 76.2, 73.9, 73.6, 73.4, 72.3, 70.9, 68.4, 67.6, 65.4, 57.0, 56.3, 52.5, 49.6, 48.9, 45.1, 42.0, 41.5, 40.2, 33.8, 29.7, 28.8, 27.1, 22.8, 21.8, 21.3, 20.9, 17.2, 16.1, 15.2, 15.0, 14.1, 14.0, 11.6, 11.0, 9.2; LRMS(ESI) m/z: 806.6 [M+H]+；LRMS (ESI) m/z：806.5749 [M+H] （C41H80N3O12的计算值：806.5737）。

Claims (6)

1.一种制备结构如式
Figure 176350DEST_PATH_IMAGE001
的泰拉霉素的新方法，
Figure 787460DEST_PATH_IMAGE002
式
Figure 937818DEST_PATH_IMAGE001
　
其特征在于，该方法包括以下步骤：
a、用乙酰基保护如式
Figure 267169DEST_PATH_IMAGE003
所示的去甲阿奇霉素中的2′-OH和6a-氨基，制得如式所示的中间体一；
b、以Swern氧化剂与步骤a所得中间体一反应，对其4′′-位羟基进行氧化，得如式所示的中间体二；
c、用Corey-chaykovsky试剂对步骤b所得中间体二的4′′-位羰基进行环氧化，得到如式
Figure 315262DEST_PATH_IMAGE006
所示的中间体三；
Figure 990963DEST_PATH_IMAGE007
d、在碱性醇溶液中脱除步骤c所得中间体三的保护基，并用正丙胺对4′′-位环氧进行亲核加成，得到如式所示的目标化合物泰拉霉素。
2.根据权利要求1所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a、将去甲阿奇霉素原料溶解于反应溶剂中，并依次加入适量缚酸剂、乙酰基保护剂，在10～45℃下反应，反应结束后，分离、纯化，得如式
Figure 585115DEST_PATH_IMAGE004
所示的中间体一，
所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；
所述缚酸剂为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基氨基吡啶；
所述乙酰基保护剂为乙酸酐或乙酰氯，去甲阿奇霉素与保护剂的物质的量比为1.0：2.0～3.0；
b、将步骤a所得中间体一溶解于反应溶剂中，在-10～-45℃下进行Swern氧化反应，再加入适量缚酸剂，反应结束后，室温下分离、纯化，得如式
Figure 811697DEST_PATH_IMAGE005
所示的中间体二，
所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；
所述Swern氧化反应的氧化体系为二甲亚砜-五氧化二磷、二甲亚砜-三氟乙酸酐或二甲亚砜-草酰氯，其中中间体一与氧化体系的物质量比为1.0:1.0～1.5；
所述缚酸剂为二乙胺、三乙胺或二异丙基乙基胺；
c、步骤b所得中间体二在-10～-78℃，碱性环境下，用Corey-chaykovsky试剂进行环氧化反应，分离、纯化得如式
Figure 115640DEST_PATH_IMAGE006
所示的中间体三，
所述反应溶剂为四氢呋喃；
所述Corey-chaykovsky试剂为硫叶立德或硫氧叶立德，中间体三与Corey-chaykovsky试剂物质量比为1.0：2.0～3.5；
环氧化过程中所用碱为叔丁醇钾、六甲基二硅基氨基钾或氢化钠；
d、利用碱性醇溶液脱除步骤c所得中间体三的保护基，并用正丙胺对4′′-位环氧进行亲核加成，分离、纯化即得如式
Figure 718659DEST_PATH_IMAGE001
所示的目标化合物泰拉霉素，
脱除保护基反应的反应中，碱性醇溶液中的碱性物质为K2CO3-MeOH、Cs2CO3-MeOH、Na2CO3-MeOH或K2CO3-EtOH，所使用溶剂为甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇，反应温度为10～75℃；
中间体三与正丙胺的反应中，中间体三与正丙胺物质的量比为1.0：3.0～5.0，反应温度为45～85℃。
3.根据权利要求2所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，步骤a中：
反应溶剂为二氯甲烷，缚酸剂为三乙胺，保护剂为乙酸酐，
去甲阿奇霉素与保护剂物质的量比为1.0：2.5，
反应温度为20～30℃。
4.根据权利要求2所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，步骤b中：
反应溶剂为二氯甲烷，Swern氧化反应的氧化体系为二甲亚砜-三氟乙酸酐，缚酸剂为三乙胺，
中间体一与氧化体系的物质量比为1.0:1.5，
反应温度为-25～-15℃。
5.根据权利要求2所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，步骤c中：
Corey-chaykovsky试剂为硫叶立德，环氧化过程中所用碱为六甲基二硅基氨基钾，
中间体二与Corey-chaykovsky试剂物质量比为1.0：3.5，
反应温度为-35～-15℃。
6.根据权利要求2所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，步骤d中：
脱除保护基反应的反应中，碱性醇溶液中的碱性物质为K2CO3-MeOH，所使用溶剂为甲醇，反应温度为25～35℃，
中间体三与正丙胺的反应中，中间体三与正丙胺物质的量比为1.0：4.0，反应温度为55～60℃。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103497227A (zh) * 2013-09-13 2014-01-08 青岛科技大学 一种泰拉菌素中间体的制备方法
CN103588833A (zh) * 2013-10-30 2014-02-19 北京科技大学 动物抗菌素泰拉霉素的制备方法
CN106046077A (zh) * 2016-08-04 2016-10-26 湖北美天生物科技股份有限公司 一种泰拉霉素a的合成方法
CN106939029A (zh) * 2017-04-28 2017-07-11 艾美科健（中国）生物医药有限公司 一种泰拉霉素的制备方法
WO2017124222A1 (zh) * 2016-01-18 2017-07-27 浙江海正药业股份有限公司 一种泰拉霉素的制备方法及其中间体
CN110128486A (zh) * 2019-06-19 2019-08-16 常州齐晖药业有限公司 一种泰拉霉素的合成方法
CN111253447A (zh) * 2020-03-26 2020-06-09 苏州正永生物医药有限公司 一种泰拉菌素的制备方法
US11001604B2 (en) 2017-12-19 2021-05-11 Wisdom Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing tulathromycin
CN113493483A (zh) * 2021-07-05 2021-10-12 上海应用技术大学 一种泰拉霉素的合成方法
CN113666978A (zh) * 2020-05-14 2021-11-19 洛阳惠中兽药有限公司 一种大环内酯类化合物的制备方法、及其使用的中间体
CN113861252A (zh) * 2021-11-08 2021-12-31 江苏君若药业有限公司 泰拉霉素的合成

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4328334A (en) * 1979-04-02 1982-05-04 Pliva Pharmaceutical And Chemical Works 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A and derivatives thereof as well as a process for their preparation
CN1259136A (zh) * 1997-06-11 2000-07-05 辉瑞产品公司 4"－取代的－9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素a衍生物
CN1284081A (zh) * 1998-01-02 2001-02-14 辉瑞产品公司 新的大环内酯类化合物
CN1384108A (zh) * 2001-04-27 2002-12-11 辉瑞产品公司 一种制备4"－取代的9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素a衍生物的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4328334A (en) * 1979-04-02 1982-05-04 Pliva Pharmaceutical And Chemical Works 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A and derivatives thereof as well as a process for their preparation
CN1259136A (zh) * 1997-06-11 2000-07-05 辉瑞产品公司 4"－取代的－9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素a衍生物
CN1284081A (zh) * 1998-01-02 2001-02-14 辉瑞产品公司 新的大环内酯类化合物
CN1384108A (zh) * 2001-04-27 2002-12-11 辉瑞产品公司 一种制备4"－取代的9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素a衍生物的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》 20021231 Michael A. Letavic et al. Synthesis and Activity of a Novel Class of Tribasic Macrocyclic Antibiotics: The Triamilides 第2771-2774页 1-6 第12卷, *
《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 19870731 Slobodan Djokic et al. ERYTHROMYCIN SERIES XII. ANTIBACTERIAL IN VITRO EVALUATION OF 10-DIHYDRO-10-DEOXO-11-AZAERYTHROMYCIN A: SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP OF ITS ACYL DERIVATIVES 第1006-1015页 1-6 第XL卷, 第7期 *

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103497227B (zh) * 2013-09-13 2015-09-30 青岛科技大学 一种泰拉菌素中间体的制备方法
CN103497227A (zh) * 2013-09-13 2014-01-08 青岛科技大学 一种泰拉菌素中间体的制备方法
CN103588833A (zh) * 2013-10-30 2014-02-19 北京科技大学 动物抗菌素泰拉霉素的制备方法
CN103588833B (zh) * 2013-10-30 2016-08-17 北京科技大学 动物抗菌素泰拉霉素的制备方法
CN108473524A (zh) * 2016-01-18 2018-08-31 浙江海正药业股份有限公司 一种泰拉霉素的制备方法及其中间体
US10414746B2 (en) 2016-01-18 2019-09-17 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Method and intermediate for preparing tulathromycin
WO2017124222A1 (zh) * 2016-01-18 2017-07-27 浙江海正药业股份有限公司 一种泰拉霉素的制备方法及其中间体
CN106046077B (zh) * 2016-08-04 2019-07-26 湖北美天生物科技股份有限公司 一种泰拉霉素a的合成方法
CN106046077A (zh) * 2016-08-04 2016-10-26 湖北美天生物科技股份有限公司 一种泰拉霉素a的合成方法
CN106939029A (zh) * 2017-04-28 2017-07-11 艾美科健（中国）生物医药有限公司 一种泰拉霉素的制备方法
CN106939029B (zh) * 2017-04-28 2020-10-13 艾美科健（中国）生物医药有限公司 一种泰拉霉素的制备方法
US11001604B2 (en) 2017-12-19 2021-05-11 Wisdom Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing tulathromycin
CN110128486A (zh) * 2019-06-19 2019-08-16 常州齐晖药业有限公司 一种泰拉霉素的合成方法
CN110128486B (zh) * 2019-06-19 2022-12-02 常州齐晖药业有限公司 一种泰拉霉素的合成方法
CN111253447A (zh) * 2020-03-26 2020-06-09 苏州正永生物医药有限公司 一种泰拉菌素的制备方法
CN111253447B (zh) * 2020-03-26 2021-03-02 苏州正永生物医药有限公司 一种泰拉菌素的制备方法
CN113666978A (zh) * 2020-05-14 2021-11-19 洛阳惠中兽药有限公司 一种大环内酯类化合物的制备方法、及其使用的中间体
CN113493483A (zh) * 2021-07-05 2021-10-12 上海应用技术大学 一种泰拉霉素的合成方法
CN113861252A (zh) * 2021-11-08 2021-12-31 江苏君若药业有限公司 泰拉霉素的合成

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