CN102260186A - 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制备方法和药物组合物 - Google Patents

4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制备方法和药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制法和药物组合物与用途，其结构式如下所示。
Figure DDA0000059940640000011

Description

4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制备方法和药物组合物
技术领域：
本发明涉及一类视黄素药物化合物，4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物(简称4-CPRE)及其制法和药物组合物与其在癌化学预防和/或治疗、其在皮肤病的应用。
背景技术：
鉴于视黄素药物的代表视黄醇有维生素(维持视力、生长、生殖和上皮完整)等的生物活性和作用；其代谢物视黄酸有较强的癌细胞诱导分化新作用机制(逆转异常或癌变细胞使其“改邪归正”)和有别于常规的细胞毒类抗癌药“毒杀”机制，是治疗和预防癌前病变、癌症及皮肤病的有效药物，但其作为癌化学预防药，需要较长时间和较大量使用时，其固有的视黄素过多症等不良反应凸显出来，影响癌症高危人群和某些皮肤病较长期使用。
为了使视黄素药物扬长避短，决定以视黄酸为先导物对其进行大量的结构修饰、药理研究与毒理比较及临床应用研究，希望发现视黄素过多症等不良反应减少或减轻，药效保持或提高的新化合物，并将其研发为癌症高危(癌前病变)人群和某些皮肤病较长期使用的新药。通过检索、综合与分析国内外大量研究文献，发现4-羧基苯基视黄酰胺(N-(4-carboxyphenyl)retinamide)简称4-CPR，化学结构为CAS号为74193-17-2，见1980年04月16日欧洲专利EP 0009777或1978年10月07日德国专利DE2843811等，是国内外研究较多的一个候选新药。但是，4-CPR作为新药开发时存在一些缺憾：(1)其理化性质不稳定影响药物质量控制和实用性：因其属于视黄素类化合物，如同视黄素的醇、醛、酸和绝大多数衍生物一样，怕光、怕热、怕空气和怕潮湿，易产生氧化物、聚合物和顺反异构化物，按照现代新药审批，其凸显杂质过多、纯度过低、有效期较短影响质量控制等，影响未来的工业化生产、储运和上市；(2)其药物晶型及晶型与药物的溶解度(水溶性和脂溶性)和药物稳定性都无研究，影响其选择最佳的生物利用度、药效和稳定性；(3)其临床适应症较少影响其应用价值和市场推广。
为此，我们综合分析国内外的前期研究的文献信息，决定对4-CPR化合物的稳定性、晶型、临床适应症等进行深入研究与改进、创新设计与拓展。发明了4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制备方法和药物组合物与用途。
发明内容：
本发明是在深入研究4-CPR化学时意外发现：4-CPR与乙醇反应容易以氢键形式形成4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物(简称4-CPRE或4-CPR乙醇合物)；4-CPR乙醇合物包括4-CPR的氮原子或酰胺氧原子或羧酸及氮原子和酰胺氧原子分别与乙醇羟基醇合；其中确认以氮上氢原子或酰胺氧原子及氮上氢原子和酰胺氧原子分别与乙醇羟基以氢键方式并以等分子比例醇合为4-CPRE，其属于异类分子间氢键形成的直链或环状的位置异构体；其化学易制备性、溶解度和稳定性比4-CPR及其与乙醇以共价键形成的羧酸乙酯或乙基叔酰胺的同系物都好。
其次，剖析4-CPREd化学结构，发现其由视黄酸即维生素A代谢产物和对氨基苯甲酸即维生素Bx与乙醇即饮品酒精并合(即“杂交”)而成的化合物，其化学结构新颖且有特点；根据药物化学并合原理和生物学杂交理论，预测其生物活性应具有“杂交优势”，其在体内应为主动吸收和转运，其代谢产物的毒性会很低。
4-CPRE与4-CPR和其他视黄素药物比较，其理化性质显著稳定：其能防止或降低后两者在储运中的过氧化物、各顺式异构体、聚合物、水解产物等副产物杂质的形成，使药用有关物质从2～5％降低到≤1.5％；药品含量从95～98％提高到≥98.5％；有效期从≤2年增长到5年；此发明在降低杂质、提高质量、延长有效期等方面效果显著。
由于4-CPRE为难溶性固体有机药物，并存在多种晶型，各晶型存在不同的稳定性和溶解度，从未有人研究与报道过。本发明还提供不同的结晶形态和将这些结晶形态进行超微粉碎。经研究发现4-CPRE有5种晶型，其中含有II型的IV型或V型的晶型和两者的纳米超微粉是优选的原料药固态成分，它们的稳定性和溶解度优于I型或III型的晶型，其中纳米超微粉的溶解度更大，有利于提高生物利用度和药效，并降低用药剂量等。
本发明还提供各种晶型和纳米微粉化的制备方法及其4-CPRE的药物组合物和相应剂型及其制备使用方法。
临床前研究及临床试用证明4-CPRE作用机制有别于细胞毒类抗癌药“毒杀”机制；其较先导物等同类药毒副作用显著降低，小鼠一次口服的LD50：先导物4.5g/Kg，4-CPRE 7.6g/Kg；并保持了抑制癌发生和发展的活性及皮肤病治疗效果。
本发明还提供4-CPRE用于预防或逆转治疗癌前病变中的细胞轻、中、重度异型增生(或称不典型增生)，包括癌前病变的肠息肉管状腺瘤上皮轻度异型增生、子宫颈异型增生、外阴白色病损、消化道粘膜异型增生、骨髓异型增生、口腔白斑、角化性皮肤癌前病变等。
本发明还提供4-CPRE用于逆转治疗基底细胞癌、上皮癌(皮肤癌鲍文病、鳞癌)、宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌、食管癌、软骨肉瘤、白血病、肺癌、肠癌、单核细胞癌等。
本发明还提供4-CPRE用于治疗皮肤角化症、毛囊角化症、鱼鳞癣、扁平苔藓、痤疮、毛发红糠疹、面部单纯糠疹、皮肤光化性皮炎和衰老、牛皮癣辅助治疗等皮肤病。
本发明提供一类药物化合物，该类化合物是视黄醇的衍生物，在此命名为：中文名：4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物(简称4-CPR乙醇合物)；
英文名：N-(4-carboxy phenyl)retinamide with ethenol(简称4-CPRE)。
该类化合物具有以下结构：
通式结构
Figure BDA0000059940620000031
其中n＝1或8
本发明还包括，4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的异构体，结构如下：
位置异构体(IV型)：                位置异构体(V型)：
Figure BDA0000059940620000032
位置异构体(III型)：
Figure BDA0000059940620000033
同系物分子式：C29H39NO4；同系物分子量：465.63
本发明还提供4-CPRE的制法，该制法包括以下步骤：
用欧洲专利EP 0009777等制法，制造出4-CPR；再用4-CPR与乙醇反应得到本发明的4-CPRE。
化学反应式如下：
Figure BDA0000059940620000041
以上从视黄酸开始的化学反应的原料都可以从市场上买到。
4-CPRE具体制备方法如下：
将黄色的4-CPR固体加入95％乙醇0.005～0.8M(0.31～45ml)，温度在-18～80℃搅拌反应30～60分钟，固体由亮黄色完全变为血红色。过滤，95％乙醇洗涤3次，避光、自然干燥至恒重，得血红色粉末状终产物4-CPRE。质量符合药用标准。
本发明还提供了4-CPRE具有3种异类分子间氢键形成的直链或环状的位置异构体、对应结晶形态及优选的结晶形态与制备：
IV型晶型、V型晶型和III型晶型的结晶形态的具体描述如下：
外观：IV型、V型和III型晶型的普通结晶颜色为血红色较超微粉橘黄色深。
熔点降序：V型样品＞IV型样品＞III型样品。
图谱鉴别：首先，用差热DSC谱与数据[以峰温(简称Tp)和外推起始温度(简称Ti)]鉴定各晶型，专属性较好，较明确、误差小；其次，用红外光谱与数据(峰位、峰形和强度)鉴别各晶型的异同；第三，用粉末X-射线衍射谱与数据(d值和I/IO值)鉴别各晶型样品所属晶系和强度的相似性与不相似性；第四，用晶体X-射线衍射谱与数据鉴定其化学结构及单晶型或多晶型等；第五，热重TG鉴别出醇合物II型(峰)为失去1分子乙醇的假多晶型(为无醇合的4-CPR化合物)。
IV型晶型、V型晶型和III型晶型的图谱见说明书附图，其有关数据如下：
IV型晶型的描述与鉴定：：
(1)IV型差热DSC谱：Ti173.5±5℃、Tp184±6℃峰(简称IV峰)和Ti113±3℃、Tp125±5℃峰(简称II峰，为乙醇合物乙醇所致的假多晶型)；峰形：Tp125±5℃峰为圆滑(鼓包形)宽峰。Tp184±6℃峰多为宽峰或肩峰(当多晶型时)。统称IV型单晶型，为稳定晶型，证明是单晶型，可单独获得。
(2)IV型红外光谱与数据：KBr片波长cm-1，数据表如下：
3396，3300-3050(分子间缔合醇O…H伸缩振动)，2929，2655，2538，1930(965倍频)，1798(885倍频)，1687，1660，1555，1595，1529，1515，1406，1360，1320，1310，1288，1257，1159，1128，1080(醇C-O伸缩振动)，1080，1043，960，951，885，858，820，771，694，600，544，510。
红外光谱比较DSC鉴定的IV型样品峰位、峰型、强度和指纹区与V型和III型是不相同的。有两处分子间缔合醇O…H，因此3396-3050伸缩振动较强；而O-H相对在3645伸缩振动比V型化合物(直链缔合后还有游离醇)弱，但比III型(氢键强度大)强。
(3)IV型粉末X-射线衍射谱与数据：峰位与d值和I/IO值
Figure BDA0000059940620000051
Figure BDA0000059940620000052
IV型的峰位、峰形、d值和I/IO值与V型和III型相应的比较是不相同的。
(4)IV型晶体X-射线衍射谱与数据：
4-CPR的氮原子上氢原子和酰胺氧原子与乙醇羟基以氢键方式并以等分子比例醇合为4-CPRE；4-CPRE分子间存在氢键关系；晶态下分子以氢键和范德华引力维系其在三维空间的稳定排列，属于第二类空间群②II峰+IV峰的IV型单晶型，也应为单一晶型。③立体构象为5个双键呈全反式，脂环呈半椅式是构象异构体晶型；IV型单晶体密度1.10～1.20/cm3。
上述鉴定结果证明IV型晶型为异类分子间氢键形成的环状位置异构体。
化学结构如下：
Figure BDA0000059940620000053
IV型晶型制备方法如下：
低温溶剂法：在低温(-5～-18℃)下的少量乙醇液中，加入非极性溶剂溶解的4-CPRE样品的饱和液，继续维持该条件使混合物到析晶完全，滤集、洗涤，干燥，避光、密闭保存。得IV型的普通结晶样品。
能量转化法制备
固体加热或光照转化法：含有V型或III型的固体用红外线灯照射并加热30～50℃、12～6小时，转晶为IV型单一晶型。当含有III型或V型的固体在4℃冷藏放置约1～3年，可以分别转晶为IV型单一晶型或未完全转晶多晶型。室温转晶介于两者之间。
IV型晶型纳米超微粉A样品和B样品制备方法如下：
A样品(用化学法制备)：在低温(＜-18℃)、＞2000转高速搅拌下或20～60Hz超声波震荡下的乙醇中，快速加入或喷雾由加热非极性溶剂溶解的4-CPRE样品饱和液(维持在未析晶的温度下加入)，继续维持该条件使混合物到析晶完全，滤集、洗涤，干燥，避光、密闭保存。得IV型的纳米超微粉样品(直径＜10微米)。
B样品(用机械干法粉碎或湿法粉碎)：利用研磨或球磨等把IV型普通固体结晶样品粉碎或加入难溶样品的惰性溶剂湿法粉碎(再挥发干)，可得IV型研磨粉或超微粉(直径＜1微米)。
V型晶型的描述与鉴定：
(1)V型晶型差热DSC谱：Ti187±10℃、Tp196±6℃峰(简称V峰)和Ti113±3℃、Tp125±5℃峰(简称II峰，为乙醇合物所致的假多晶型)，统称V型单晶型，为亚稳定晶型，也证明是单晶型，可单独获得。峰形：Tp125±5℃峰为圆滑(鼓包形)宽峰。Tp 196±6℃峰多为尖峰或宽峰或肩峰。
(2)、V型晶型红外光谱与数据：KBr片波长cm-1
红外光谱比较和DSC鉴定的同类晶型样品峰位、峰型和指纹区相似。
红外数据表如下：
3645(游离伯醇O-H伸缩振动，宽峰)，3440，3400，3300-3050(分子间缔合醇O…H-N伸缩振动)，2918，2536，2366，1780，1687，1665，1595，1560，1530，1514，1490，1404，1360，1320，1310，1280，1257，1159，1140，1126，1080(醇C-O…伸缩)，1043，960，951，877，858，771，694，600，544，507。
(3)V型晶型粉末X-射线衍射谱与数据：峰位与d值和I/IO值
Figure BDA0000059940620000062
V型的峰位、峰形、d值和I/IO值与IV型和III型相应的比较是不相同的。
(4)V型晶体X-射线衍射谱与数据：
V型单晶型：①4-CPR的氮原子氢与乙醇羟基氧以氢键方式并以等分子比例醇合为一个固态晶体结构单位的4-CPRE；4-CPRE分子间存在氢键关系；晶态下分子以氢键和范德华引力维系其在三维空间的稳定排列，属于第二类空间群。②II峰+V峰的V型晶体，为单一晶型。③立体构象为5个双键呈全反式，脂环呈半椅式是构象异构体晶型；V型单晶体密度1.10～1.20/cm3。
上述鉴定结果证明V型晶型为异类分子间氢键形成的直链位置异构体。
化学结构如下：
V型晶型制备方法如下：
溶剂法：非极性溶剂的单一或混合溶剂与乙醇(体积比1∶＜1)重结晶：室温自然析晶，可得V型的普通结晶样品(亚稳晶型)。
V型多晶型具有以下特点，当含有V型的固体在放置、加热或光照下逐渐转为IV型，如4℃放置约275天时或室温若干天，可以转晶为V型+IV型复合多晶型(温度低和时间短转晶不完全)；随时间延长最终转晶为IV型晶体。
V型晶型纳米超微粉制备方法如下：
化学法：把单一或混合的非极性溶剂与乙醇(体积比1∶＜1)重结晶4-CPR的热溶液，在高速搅拌或超声波震荡下，室温自然冷却下，到4-CPRE样品析晶完全，滤集、洗涤，干燥，避光、密闭保存。得V型的纳米超微粉样品(直径＜10微米)。
机械干法粉碎或湿法粉碎：利用研磨或球磨等把V型普通结晶样品或加惰性溶剂样品粉碎，可得V型研磨粉或超微粉(直径＜1微米)。
III型晶型的制备与鉴定：
制备：样品用极性溶剂的单一或混合溶剂与乙醇(体积比1∶＜0.31)重结晶：如①样品/乙醇(1g∶35ml)；②样品/丙酮/乙醇(1g∶10ml∶5ml)；③样品/乙酸乙酯/乙醇(1g∶5ml∶2ml)。可得多晶型III型。
III型结构如下：
Figure BDA0000059940620000081
鉴定：(1)III型晶型的差热DSC谱：见附图7；Tp 152±3℃、Ti 150±2℃，DSC的峰形为II峰+III峰+V峰；
(2)III型晶型的红外光谱：见附图8；KBr片  波长cm-1
3400(缔合醇羟基)，3276，3109(未缔合的游离N-H)，3045，2927，2819，2540，1685，1597，1529，1406，1360，1308，1257，1159，1128，1043，960，858，771，694，544；游离羟基吸收峰3600消失；
(3)III型晶型的粉末X-射线衍射谱：见附图9。
Figure BDA0000059940620000083
本发明药用优选结晶的选择：
1、各种晶型及其超微粉的溶解度比较：4-CPRE属难溶性固体药物，水溶性和脂溶性都较差，而晶型对溶解度影响较大，并且溶解度直接影响到人体的生物利用度等，为此进行了溶解度实验研究，结果见下表：
表1，各种晶型及其超微粉的溶解度比较(20～25℃)
Figure BDA0000059940620000084
Figure BDA0000059940620000091
4-CPRE的固体晶型及其固体超微粉的溶解度对比结果：
IV纳米超微粉≥V型纳米超微粉样品＞IV型样品≥V型样品＞＞III型样品
V型样品与其转晶为IV型的中间体，其两者的溶解度相差不大，但都较III型溶解度好。
2、温度、时间及溶剂极性对4-CPRE各晶型的影响及其稳定性比较：
1).溶剂对晶型的影响：
(1)4-CPRE先在非极性溶剂或中等极性溶剂中(如：石油醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙酸乙脂、二氯甲烷等)重结晶获得4-CPR(无结晶醇)固体，随后在室温条件下加入乙醇在0.5-1h进行醇合反应：得V型+II型，为4-CPRE单晶亚稳晶型。
(2)在非极性溶剂和少量乙醇(结晶醇合)加热重结晶时，如：石油醚+二氯甲烷+乙醇为1ml∶3ml∶3ml和石油醚+乙酸乙酯+乙醇1∶5∶2等：也得单一晶型亚稳定晶型V型+II型或IV型+II型。
(3)在没有乙醇溶剂的单一溶剂中或混合溶剂中重结晶：得I型结晶，为4-CPR(非醇化物)本身的多晶型，很不稳定。
(4)在含有乙醇的极性溶剂和中等极性溶剂中重结晶获得含有不稳定晶型III型的多晶型。结论：以上重结晶的溶剂极性越小、温度越低、越有利形成III型、IV型、V型这3种晶型。
2).温度、时间对固体晶型的影响
(1)无醇物I型(即为无结晶醇的原化合物4-CPR)：无醇物I型室温放置3个月已变质不能药用，颜色变深，粉末结块、熔点下降，TLC杂点变多，很不稳定。
(2)固体在4℃(冰箱冷藏)下：放置约730天(2.0年)可使III型和V型的不稳定晶型完全转晶合并为IV型单一晶型，或放置386天III型和V型部分转晶为IV型(为肩峰)。或放置275天V型部分转晶为IV型(为肩峰)。
(3)固体在室温下放置5天：可使III型和V型的2个不稳定晶型完全转晶合并为IV型单一晶型。
(4)固体在红外灯照射加热50℃下保温6h或加热样品悬浮液到50℃放置＞1小时转晶，可使不稳定晶型III型和亚稳定晶型V型转晶合并为IV型单一晶型。
结论：固体III型和V型转晶为IV型，其速度与温度成正比，程度与时间成正比；IV型由制备或转化而来的最终的、最稳定的、单一的晶型。
4-CPRE固体晶型的稳定性对比结果：
IV型样品＞V型样品＞III型样品＞＞无醇物I型样品
综合以上稳定性、溶解度及制备对比研究，4-CPRE优选晶型是IV型和V型结晶。
本发明还包括，将本发明的化合物或其结晶形态使用微粉化技术进行微粉化，得到微粉化物，该微粉化物也是本发明的内容，优选的是纳米级的微粉化物。
制备可以用采用以下方法，将4-CPRE的各种晶型固体或乙醇和含乙醇溶剂的悬浮液经过物理研磨粉碎，筛分(或滤集和浓缩)，得到10～10000纳米超微粉，避光、密封保存。该微粉化物被用作制备各种药物制剂的原料。
本发明所述的微粉化技术，是将本发明的化合物或结晶形态通过现有的超微粉碎方法加工成粒径为10～10000纳米级超微粉，目前，微粉化技术有化学法和机械法两种。化学合成法能够制得微米级、亚微米级甚至纳米级的粉体。机械粉碎法可分为干法粉碎和湿法粉碎能够制得亚微米级至纳米级的粉体，根据粉碎过程中产生粉碎力的原理不同，干法粉碎有气流式、高频振动式、旋转球(棒)磨式、锤击式和自磨式等几种形式；湿法粉碎主要是胶体磨、均质机和超声波。本发明可以使用以上任意的方法。
本发明还提供含有本发明化合物或其相应的结晶形态的物质或其微粉化物为药物活性成分的的药物组合物，该组合物必要时含有药物可接受的载体。
本发明的组合物，优选的是单位剂量的药物制剂形式，在制成药物制剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型选自：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、膜剂。
在制备成药剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是：载体选自：甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司班-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、去氧胆酸、磷脂类材料、熊胆酸、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙烯类高分子等药用辅料。
本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。
本发明的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的化合物0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.001-99.9％。
本发明的具有的效果与特点，其表现在：
新化合物4-CPRE的化学结构、理化参数、晶型和理化性质不同于原化合物4-CPR，产生了意想不到的药物稳定性效果与用途扩增特点，视黄类化合物一般都不稳定，尤其是无结晶醇的原化合物4-CPR，室温避光放置3月已变质不能药用，颜色变深，结晶黏结、熔点下降，TLC鉴定杂质点变多，HPLC显示杂质峰的数和量都变多。新化合物4-CPRE性质独特：能防止或降低4-CPR的过氧化物、各顺式异构体、聚合物、水解产物等副产物的形成，室温避光放置24个月质量变化不大。
本发明的优越性表现在：
4-CPRE的制备(醇合反应)：
新增醇合反应，使原化合物4-CPR的氮原子和乙醇羟基以氢键方式并以等分子比例醇合为4-CPRE(结晶醇化物)。而且醇合反应可在固相中、室温下反应，防止高温下4-CPR的氧化、异构化等副反应发生。
优选晶型和超微粉碎的优越性表现在：由于4-CPRE为难溶性固体有机药物，其固体有5种晶型，其中II型(结晶乙醇所致假多晶型)Tp 125±5℃、Ti 113±3℃，最稳定；III型Tp 152±3℃、Ti 150±2℃，溶解度最小、不稳定易转化为IV型；IV型Tp 184±6℃、Ti 173±5℃，由III型和V型转化而来，溶解度和稳定性都较大；V型Tp 196±6℃、Ti 187±10℃，溶解度较大，但不稳定易转化为IV型。IV型或V型都能以单晶体存在，优选晶型的稳定性和溶解度较一般制备含有I型或III型的多晶型要大(见晶型鉴定与溶解度比较)；其超微粉碎后的纳米超微粉IV型(含II型)溶解度最大，稳定性较III型和V型也大。因此，含有II型的IV型或V型和其两者的纳米超微粉都被选为药用优选晶型形态，有利提高生物利用度和降低药用剂量等。
附图说明：
图1为IV型晶型的差热DSC谱：
图2为IV型晶型的红外光谱
图3为IV型晶型的粉末X-射线衍射谱
图4为V型晶型的差热DSC谱：
图5为V型晶型的红外光谱
图6为V型晶型的粉末X-射线衍射谱
图7为III型晶型的差热DSC谱：
图8为III型晶型的红外光谱
图9为III型晶型的粉末X-射线衍射谱
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
4-CPRE的制备与鉴定：
将黄色的4-CPR固体加入95％乙醇(1g∶2.5ml)，在室温下搅拌反应30～60分钟，固体由亮黄色完全变为血红色。过滤，95％乙醇洗涤3次，避光、自然干燥至恒重，总收率62％，得血红色粉末状终产物4-CPRE，为V型普通结晶样品(或直接制备成其它优选晶型)；TLC(硅胶板，石油醚/乙酸乙酯/冰乙酸1.5ml∶1ml∶1滴展开)Rf＝0.62；其他检测符合药用标准。
熔点；192～194℃
红外光谱与数据：KBr片，波长cm-1，数据表如下：
3645，3440，3400，3300-3050(醇O-H伸缩振动，缔合羟基)，2918，2655，2536，2366，1780，1687(芳酸羰基)，1665(酰胺羰基)，1595，1560，1530，1514，1490，1404，1360，1320，1310，1280，1257，1159，1140和1080(醇C-O伸缩振动)，1126，1043，960，951，877，858，771，694，600，544，507。
质谱MS：465(M+)。
紫外吸收光谱：溶剂：乙醇λmax373；247；202。
1N-NMR：(DMSO-d6)δppm：1.010(s，6H，16，17-双甲基)；1.045(t，3H，J＝14Hz，乙醇-CH3，)；1.432(m，2H，2-亚甲基)；1.564(m，2H，3-亚甲基)；1.685(s，3H，18-甲基)；1.980(s，3H，19-甲基)；2.007(m，2H，4-亚甲基)；2.352(s，3H，20-甲基)；2.489(DMSO)；3.316(H2O)；3.4309(m，2H，J＝24.5Hz，乙醇-CH2)；4.333(s，H，乙醇-CH2O-H，羟基活泼氢)；6.047(s，1H，14-H)；6.176(d，1H，8-H，J7，8＝16.5)；6.245(s，1H，7-H)；6.292(d，1H，10-H，J10，11＝12)；6.375(d，1H，12-H，J11，12＝15)；7.025(q，1H，11-H，J10-11-12＝26.5)；7.744(d，2H，22，26’-Ar-H，J＝9)；7.868(d，2H，23，25-Ar-H，J＝8.5)；10.289(s，1H，-N-H，活泼氢)；12.651(s，-COO-H，活泼氢)
晶体X-射线衍射谱与数据证明：①原化合物4-CPR的氮原子和酰胺氧原子与乙醇羟基以氢键方式并以等分子比例醇合为4-CPRE；4-CPRE分子间存在氢键关系；晶态下分子以氢键和范德华引力维系其在三维空间的稳定排列，属于第二类空间群②II峰+V峰的V型样品，为单一晶型。③立体构象为5个双键呈全反式，脂环呈半椅式是构象异构体晶型；V型普通结晶样品的密度为1.10～1.20/cm3。
热重TG谱与数据：鉴定在II型峰位置失重9.64％，是4-CPRE分子量465.64失去一分子乙醇分子量46.07所致。证明II型是结晶乙醇所致假多晶型。
实施例2：
4-CPRE的IV型单晶型结晶制备与鉴定：
溶剂法：在低温(-18℃)、剧烈快速搅拌的乙醇中，快速加入室温下乙酸乙酯(或乙二醇双甲醚)溶解的4-CPRE样品，继续剧烈快速搅拌混合物到析晶完全，滤集，洗涤、干燥，可得IV型结晶，避光保存。鉴定如下：
①差热DSC谱：
Ti169.0℃、Tp181.8℃峰和含有假多晶型II型Ti112.6℃、Tp126.1℃峰，谷峰温157.0℃，为稳定晶型，证明是单晶型，如图12。
②晶体X-射线衍射谱与数据：
结果证明IV型单晶型：(i)4-CPR的氮原子和酰胺氧原子与乙醇羟基以氢键方式并以等分子比例醇合为4-CPRE；4-CPRE分子间存在氢键关系；晶态下分子以氢键和范德华引力维系其在三维空间的稳定排列，属于第二类空间群(ii)II峰+V峰的V型单晶型，为单一晶型。因此，II峰+IV峰的IV型单晶型，也应为单一晶型。(iii)立体构象为5个双键呈全反式，脂环呈半椅式是构象异构体晶型；IV型单晶体密度1.10～1.20/cm3。
③红外光谱与数据：KBr片  波长cm-1如图20
红外光谱比较DSC鉴定的同类晶型样品峰位、峰型和指纹区相似。
数据表如下：
3396，3300-3050(醇O-H伸缩振动)，2929，2655，2538，1930，1798，1687，1660，1555，1595，1529，1515，1406，1360，1320，1310，1288，1257，1159，1128，1080(醇C-O伸缩振动)，1080，1043，960，951，877，858，820，771，694，600，544，510。
实施例3：
4-CPRE的IV型单晶型能量转化法：
①固体加热转化法：含有III型或V型的固体红外灯照射加热30-50℃、12～6小时，转晶为IV型单一晶型，见附图2、3。②冷藏转化法：当含有III型或V型的固体在4℃放置约730天或386天或275天时，都可以转晶为IV型单一晶型或未完全转晶多晶型，如图4、6、7。
实施例4：
4-CPRE的IV型结晶超微粉的制备
固体粉碎法：利用研磨或球磨等把IV型样品粉碎，过筛，可得IV型超微粉，避光、密封保存。
实施例5：
4-CPRE的V型普通单晶型结晶制备：
1：样品/石油醚/二氯甲烷/乙醇比例为1∶1∶3∶3，加热回流重结晶，得V型单晶型。差热DSC谱：Ti177.6℃、Tp190.4℃峰(V峰)和Ti113.7℃、Tp129.6℃峰(II峰，为乙醇合物所致的假多晶型)，统称V型单晶型，为亚稳定晶型，也证明是单晶型，可单独获得。峰形：Tp129.6℃峰为圆滑(鼓包形)宽峰。Tp 190.4℃峰为宽峰。见附图6。
晶体X-射线衍射谱与数据：
结果证明V型单晶型：①原化合物4-CPR的氮原子和酰胺氧原子与乙醇羟基以氢键方式并以等分子比例醇合为4-CPRE(结晶醇化物)；4-CPRE分子间存在氢键关系；晶态下分子以氢键和范德华引力维系其在三维空间的稳定排列，属于第二类空间群②II峰+V峰的V型单晶型，为单一晶型。③立体构象为5个双键呈全反式，脂环呈半椅式是构象异构体晶型；V型单晶体密度1.10～1.20/cm3。
2：把样品/石油醚/乙酸乙酯(比例为1∶1∶5)加热回流重结晶，所得固体再和3.5倍乙醇醇合，得V型单一晶型。
差热DSC谱：Ti197.6℃、Tp201.5℃峰(V峰)和Ti115℃、Tp125.1℃峰(II峰，为乙醇合物所致的假多晶型)，统称V型单晶型，为亚稳定晶型，也证明是单晶型，可单独获得。峰形：Tp125.1℃峰为圆滑(鼓包形)宽峰。Tp201.5℃峰为尖峰。
实施例6：
4-CPRE的V型单晶型纳米超微粉结晶制备：
把4-CPR用单一或混合的非极性溶剂与乙醇(体积比1∶＜1)重结晶，并在高速搅拌(5千～2万转)或超声波(＞20Hz)震荡下，快速冷却或室温自然冷却下，搅到4-CPRE样品析晶完全，滤集、洗涤，干燥，检测合格，得V型的纳米超微粉样品，避光、密闭保存。
固体粉碎法：利用研磨或球磨等把V型普通结晶样品粉碎，过筛，可得V型超微粉。
实施例7：
胶囊剂的制备
成分            含量/粒
4-CPRE          10mg
淀粉            适量
将淀粉进行干燥，过七号筛，将4-CPRE粉与淀粉充分混匀，过七号筛两次，送检合格后，装入适合的胶囊。
实施例8
乳膏剂的制备
水相：4-CPRE 0.3g；乙醇3ml；氮酮1.5g；土温-804g；山梨酸0.2；没食子酸酯0.2g；维生素C 0.5；三乙醇胺1.4g；水60ml；加热75℃至全溶。油相：十六醇8g；蜂蜡2g；司班-80 3g；液体石蜡10g；丙二醇4ml；加热75℃至全溶。在高速搅拌和保温下将油相滴加到水相乳化，继续乳化0.5小时，灌装到避光、密闭的药用小包装中。
实施例9
栓剂的制备：
Figure BDA0000059940620000151
将该辅料水浴加热熔化，在搅拌下将4-CPRE微粉悬浮在基质中，并快速将混合物倾注于冷却过模具中(或把模具放在冰箱中固化)成形，退模，送检合格后，锡纸密封包装。
实施例10(4-CPRE临床用途)：
1.逆转治疗癌前病变(癌化学预防)：
1.1.宫颈上皮异型增生治疗：局部使用4-CPRE栓剂，1.5克/栓(主药浓度为0.5％，7.5mg/粒)，1粒/1次/日，阴道用，三个月为一疗程，共使用两个疗程。27例经过第一疗程治疗，显效率为81.28％，有效率为88.89％。于第二疗程后，26例有效(有效率96.3％)，其中24例癌前病变消失(治愈率88.9％)。从结果看，4-CPRE具有使宫颈癌前病变逆转为正常。用4-CPRE进行癌前阻断，不需要特殊医疗设备和条件，使用方便，可以教会患者自用，患者易于接受，对肝肾无明显损害。
1.2.口腔白斑的治疗：临床和病理分型将患者随机分为两组。其中4-CPRE治疗组113例，对照组61例。治疗组患者口服4-CPRE胶囊，每次20mg，每日2～3次，连用4个月为1个疗程。一般用药2～3个疗程。对照组同法使用相同外形的安慰剂。经1～3个疗程治疗，4-CPRE治疗组总有效率达83.2％，安慰剂对照组自发好转率为11.5％。
1.3.消化道粘膜异型增生的治疗：应用4-CPRE治疗消化道黏膜异型增生，其中4-CPRE治疗组104例。得乐治疗对照组30例。治疗组以4-CPRE胶囊20mg，每日2～3次，口服，连服2～4个月。得乐对照组服用得乐冲剂，每包含胶态次枸橼酸铋(CBC)100mg，每次1包，每日2～4次，连服2～3个月。总有效率89.4％(93/104)，显效率70.2％(73/104)；得乐组总有效率40.0％(12/30)，及显效率16.7％(5/30)。两组相比，经X2检验，P＜0.01，差异非常显著。
1.4.外阴白色病损的治疗：外阴白色病损172例，其中4-CPRE治疗组130例，对照组42例。治疗组采用4-CPRE胶囊口服，每次40mg，每日2次，3个月为1个疗程；对照组42例中，采用竹红菌素软膏外用观察10例，方法为患处局部涂抹，每日2次；采用氟尿嘧啶涂抹观察32例，方法为患处涂抹，每次1支(350mg)，每3日1次，3个月为1个疗程。经3～16个月治疗，4-CPRE用药组痊愈13例(10％)，显效及改善共112例(86.15％)，无效5例(3.85％)。对照5-FU组有效22例(68.8％)。对照竹红菌素组10例则均因无效分别于3～6个月内自行中断治疗。
1.5.子宫颈异型增生的治疗：64例异型增生患者中，门诊接受阻断治疗者34例，住院接受阻断治疗者30例。阻断治疗方法为：口服4-CPRE胶囊，每次20mg，每日3次，3个月为1个疗程。采用二组对照：①治疗对照，与激光阻断治疗宫颈异型增生34例效果作对比；②自然转归对照，以江西省靖安县人群(247例)中宫颈异型增生自然史作对比。64例患者中宫颈异型增生消失者37例，减轻者14例，治愈率57.8％，有效率79.7％。提示4-CPRE对逆转宫颈异型增生病变，促进上皮分化具有一定作用。4-CPRE与激光阻断治疗前后阴道细胞改变的比较：4-CPRE与激光治疗后阴道细胞级别较前均有一定程度减轻，部分阴道细胞恢复正常。经统计学检验，两种治疗方式的疗效无明显差异。异型增生4-CPRE治疗前后病理变化与自然史的比较：非常明显高于自然史组，病变加重百分率自然史组非常明显高于4-CPRE阻断组。
1.6.角化性皮肤癌前病变及其皮肤癌的治疗：患者中砷角化症13例(包括掌跖角化症、角化色素斑及脱色素斑等)，皮肤癌3例(鲍文病2例，鳞癌1例)。治疗方法为4-CPRE胶囊10mg，每日2次口服，同时于患处涂以0.5％4-CPRE油膏，每日1～2次，连续用药3～4个月(总量3g)，病变基本消失或仅残留色素沉着者4例；病变缩小50％，溃疡面分泌物明显减少，痒痛明显减轻，疣状增生变平、变软者8例；无变化4例；未见恶化者。其中1例病理诊断为鲍文病和1例指间已形成2cm×1cm×0.5cm溃疡(病理诊断为角化症伴轻度异型增生)的患者用药后病情均很快得到控制，溃疡愈合，皮肤恢复正常，持续1年以上未复发。
1.7.结肠息肉管状腺瘤上皮轻度异型增生的治疗：1例因每天多次溏便症状门诊病历，经结肠镜检查为横及乙状结肠粘膜多发息肉，较大的3块经活检诊断为管状腺瘤上皮轻度异型增生。阻断治疗方法为：口服4-CPRE胶囊，每次50mg，每日2次，疗程5个月。1个月后出现视觉障碍(视物不清、夜盲、干涩)。结果：经结肠镜检查2块消失，1块缩小约50％；疗前每天多次溏便症状消失；不良反应为：咽炎、嗓子有异物感和异味感、谷丙转氨酶升高(为一过性，停药后恢复正常)。
4-CPRE逆转治疗癌前病变(癌化学预防)的不良反应的观察与总结：对癌前病变的治疗一般需较长时间和较大的量，癌化学预防用药除疗效确切外还要求安全即不良反应该是轻而少、是一过性的、不留后遗症。在接受4-CPRE治疗的数百例患者中，各种不良反应总发生率近17％。包括一过性头痛、头晕、视物不清、蓝视、夜盲、嗅觉异常、耳鸣、恶心、腹胀、胃肠不适、全身不适及性功能下降、停经等，其中以皮肤、口唇干燥或伴有眼干、皮肤瘙痒、皮疹等皮肤刺激反应多见，约占全部不良反应的46％。上述不良反应一般较轻微，多可耐受，当减量用药或停药后症状消失，一些病例继续用药后再无类似反应发生。全部病例用药前后定期检查肝、肾功能，用药后一过性转氨酶升高及三酰甘油轻度升高共17例。但有10例4-CPRE与保肝药物同时服用后转氨酶下降恢复至正常。
2.4-CPRE逆转治疗癌症：
2.1.逆转治疗基底细胞癌：使用上述软膏剂局部外用治疗眼睑基底细胞癌6例，有效率83.3％(5/6)；其与放疗和手术比较，不需要每次去医院用特殊医疗设备和医疗条件，使用方便、成本低，患者易于接受，除1例在溃疡处有刺激性感觉外，无其他不良反应。
2.2.逆转治疗皮肤癌鲍文病、鳞癌：皮肤癌鲍文病2例，其中1例病理诊断为鲍文病和1例指间已形成2cm×1cm×0.5cm溃疡(病理诊断为角化症伴轻度异型增生)的患者用药后病情均很快得到控制，溃疡愈合，皮肤恢复正常，持续1年以上未复发；鳞癌1例。治疗方法为4-CPRE胶囊10mg，每日2次口服，同时于患处涂以0.5％4-CPRE乳膏，每日1～2次，连续用药3～4个月(总用量3g)，病变基本消失；病变缩小50％，溃疡面分泌物明显减少，痒痛明显减轻；未见继续恶化者。
2.3.逆转治疗急性早幼粒性白血病：
2.4.逆转治疗膀胱癌：
3.4-CPRE治疗皮肤病：
皮肤角化症、毛囊角化症、鱼鳞癣、扁平苔藓、寻常痤疮、毛发红糠疹、面部单纯糠疹、皮肤光化性皮炎和衰老、牛皮癣辅助治疗等皮肤病；

Claims (10)

1.一种4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物，结构如下
Figure FDA0000059940610000011
其中，n＝1或8
2.权利要求1的4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的异构体，结构如下：
Figure FDA0000059940610000012
3.权利要求1的4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的结晶形态。
4.权利要求3的结晶形态，是IV型结晶形态，其特征在于，
(1)IV型差热DSC谱：Ti173.5±5℃、Tp184±6℃峰(简称IV峰)和Ti113±3℃、Tp125±5℃峰(简称II峰，为乙醇合物乙醇所致的假多晶型)；峰形：Tp125±5℃峰为圆滑(鼓包形)宽峰。Tp184±6℃峰多为宽峰或肩峰(当多晶型时)。统称IV型单晶型，为稳定晶型，证明是单晶型，可单独获得。
(2)IV型红外光谱与数据：KBr片  波长cm-1，数据表如下：
3396，3300-3050(分子间缔合醇O…H伸缩振动)，2929，2655，2538，1930(965倍频)，1798(885倍频)，1687，1660，1555，1595，1529，1515，1406，1360，1320，1310，1288，1257，1159，1128，1080(醇C-O伸缩振动)，1080，1043，960，951，885，858，820，771，694，600，544，510。
(3)IV型粉末X-射线衍射谱与数据：峰位与d值和I/IO值
Figure FDA0000059940610000021
Figure FDA0000059940610000022
5.权利要求3的结晶形态，是V型结晶形态，其特征在于，
V型晶型的描述与鉴定：
(1)V型晶型差热DSC谱：Ti187±10℃、Tp196±6℃峰(简称V峰)和Ti113±3℃、Tp125±5℃峰(简称II峰，为乙醇合物所致的假多晶型)，统称V型单晶型，为亚稳定晶型，也证明是单晶型，可单独获得。峰形：Tp125±5℃峰为圆滑(鼓包形)宽峰。Tp 196±6℃峰多为尖峰或宽峰或肩峰。
(2)、V型晶型红外光谱与数据：KBr片  波长cm-1
红外光谱比较和DSC鉴定的同类晶型样品峰位、峰型和指纹区相似。
红外数据表如下：
3645(游离伯醇O-H伸缩振动，宽峰)，3440，3400，3300-3050(分子间缔合醇O…H-N伸缩振动)，2918，2536，2366，1780，1687，1665，1595，1560，1530，1514，1490，1404，1360，1320，1310，1280，1257，1159，1140，1126，1080(醇C-O…伸缩)，1043，960，951，877，858，771，694，600，544，507。
(3)V型晶型粉末X-射线衍射谱与数据：峰位与d值和I/IO值
Figure FDA0000059940610000023
Figure FDA0000059940610000024
6.权利要求3的结晶形态，是III型结晶形态，其特征在于，
(1)III型晶型的差热DSC谱：见附图7；Tp 152±3℃、Ti 150±2℃，DSC的峰形为II峰+III峰+V峰；
(2)III型晶型的红外光谱：见附图8；KBr片  波长cm-1
3400(缔合醇羟基)，3276，3109(未缔合的游离N-H)，3045，2927，2819，2540，1685，1597，1529，1406，1360，1308，1257，1159，1128，1043，960，858，771，694，544；游离羟基吸收峰3600消失；
(3)III型晶型的粉末X-射线衍射谱：见附图9。
Figure FDA0000059940610000031
Figure FDA0000059940610000032
7.权利要求3的结晶形态的纳米超微粉，其特征在于，颗粒度为10～10000纳米超微粉。
8.含有权利要求1的4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的药物组合物。
9.权利要求1的4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将黄色的4-CPR固体加入95％乙醇0.005～0.8M(0.31～45ml)，温度在-18～80℃搅拌反应30～60分钟，固体由亮黄色完全变为血红色，过滤，95％乙醇洗涤3次，避光、自然干燥至恒重，得血红色粉末状终产物4-CPRE。
10.权利要求1的4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物在制备治疗和预防疾病的药物中的应用，其中所述疾病，选自：宫颈上皮异型增生，口腔白斑，消化道粘膜异型增生，外阴白色病损，子宫颈异型增生，角化性皮肤癌前病变及其皮肤癌，结肠息肉管状腺瘤上皮轻度异型增生，基底细胞癌，皮肤癌，鲍文病、鳞癌，急性早幼粒性白血病，膀胱癌，皮肤角化症、毛囊角化症、鱼鳞癣、扁平苔藓、寻常痤疮、毛发红糠疹、面部单纯糠疹、皮肤光化性皮炎和衰老、牛皮癣辅助治疗等皮肤病。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012152209A1 (zh) * 2011-05-09 2012-11-15 北京吉科特科技有限责任公司 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制备方法和药物组合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1127170A (en) * 1978-10-07 1982-07-06 Joachim Paust Retinic acid n-(carboxy)-phenylamides and 7,8-dehydro-retinic acid n-(carboxy)-phenylamides, their preparation and pharmaceutical formulations containing these compounds
WO1995003274A1 (en) * 1993-07-20 1995-02-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of n-(4-hydroxyphenyl)-retinamide
CN101229147A (zh) * 2007-12-24 2008-07-30 复旦大学 N-4-羟苯视黄酰胺在制备抗肝纤维化药物中的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1976692B (zh) * 2004-06-23 2011-05-25 矫正诊疗公司 用视黄基衍生物治疗眼部疾病的方法和组合物
CN102260186B (zh) * 2011-05-09 2014-03-12 北京吉科特科技有限责任公司 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制备方法和药物组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1127170A (en) * 1978-10-07 1982-07-06 Joachim Paust Retinic acid n-(carboxy)-phenylamides and 7,8-dehydro-retinic acid n-(carboxy)-phenylamides, their preparation and pharmaceutical formulations containing these compounds
WO1995003274A1 (en) * 1993-07-20 1995-02-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of n-(4-hydroxyphenyl)-retinamide
CN101229147A (zh) * 2007-12-24 2008-07-30 复旦大学 N-4-羟苯视黄酰胺在制备抗肝纤维化药物中的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
徐世平等: "防癌药物的研究-维生素甲酸衍生物的合成", 《药学学报》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012152209A1 (zh) * 2011-05-09 2012-11-15 北京吉科特科技有限责任公司 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制备方法和药物组合物

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