CN102256610A - 益生菌制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及益生菌组合物及其试剂盒，其包含属于人体腔如肠和阴道的天然菌丛的活细菌，具体而言为乳酸杆菌或双歧杆菌属物种的菌株，以及低分子量的非蛋白性质铁螯合物，其能够在相关的整个生理pH-范围内将铁浓度降低至抑制病原体生长但允许组合物的细菌生长的水平。

Description

益生菌制剂
本发明总体上涉及益生菌的和治疗性的制剂，具体而言涉及包含乳酸菌或双歧杆菌并具有低分子量非蛋白性质铁螯合物的组合物，其用于治疗人体腔的感染。
发明背景
人体腔——例如女性生殖道和肠——的感染是广为传播的病理状况，已知其影响(甚至是反复影响)人群中的大多数。
经常使用抗生素抵抗这些病理状况，尽管事实是其长期使用有助于出现抗生素-抗性的病原性细菌株。
由于这种抗性株的出现会给人类带来严重的风险，因此非常需要开发不基于抗生素并因此不会导致抗生素抗性发展的产品用于体腔感染的疗法。
已知包括阴道，男性尿道，肠及口腔的体腔中天然定居着益生细菌占据，例如乳酸菌和双歧杆菌。阴道和肠胃道二者的正常菌丛都由广泛多种属和种组成，有厌氧的或需氧的，其中主导的是兼性微需氧厌氧属的乳酸杆菌属(Ref.1，2and 8)。已知这些种保护粘膜表面不被病原性微生物如产毒细菌和酵母定居。
在此方面，所说的用于健康维持及疗法的益生菌方法基本上由将益生细菌递送至居住着共生微生物的健康个体中的体腔组成，以增强或重构天然的环境。
在这个程度上，由于已知共生微生物与病原性微生物竞争，因此其可具有疾病预防特性或甚至治疗特性。
迄今已经研究过多种共生微生物，特别注意的是多种乳酸杆菌或双歧杆菌属物种以及粪肠球菌(Enterococcus faecium)SF68和酵母菌布拉酵母(Saccharomyces boulardii)。
其中，尤其有前途的似乎是乳酸杆菌和双歧杆菌属物种。
乳酸菌和双歧杆菌是肠和阴道的天然宿主，此处其保护组织不受病原性生物体的侵害，这些生物体会通过粘附至粘膜和组织侵入体腔。
已经显示分离自健康婴儿的类干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)菌株CNCM I-1390和CNCM I-1391以及嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌株CNCM I-1447大量结合于口腔和肠上皮细胞(Ref.29)，因此表明与病原性微生物可能发生的情况一样，它们也天然地粘附于相同的粘膜细胞。
像这样，已经表明在病原性微生物以及健康的乳酸菌之间存在对体腔内结合位点的竞争(Ref.30and Ref 37)。
另外，证明一些乳酸菌可以抑制病原体的生长。其中有例如能够在体外抑制产肠毒素的大肠杆菌(E.coli)ATCC 35401或肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)IMM 2生长的类干酪乳杆菌菌株CNCM I-1390和CNCM I-1391以及嗜酸乳杆菌菌株CNCMI-1447。
此外，这些乳酸杆菌属菌株的混合物尤其有效地产生了甚至对霍乱弧菌(Vibrio cholerae)El Tor的抑制，尽管作用弱(Ref.31)。
由于所有以上的原因，用于预防或治疗病理感染的含有乳酸菌或双歧杆菌的药物产品是本领域已知的，并且已经有所描述。
其中仅以为例的有，包含加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)的一种菌株的阴道胶囊；预防抗生素疗法后尿道感染复发的乳酸杆菌阴道栓剂(Ref.3)；优选地基于卷曲乳杆菌(Lactobacilluscrispatus)CTV-05的阴道药物，其针对多种病原体有效(Ref.4)。
多种其他的也意欲用于口服施用并含有活的乳酸菌或双歧杆菌的产品也是本领域已知的并推荐，例如用于治疗腹泻。这些产品可为药物制剂或以发酵奶制品的形式。
然而，尽管使用共生乳酸菌及双歧杆菌进行疾病预防和/或治疗已经显示出一定的效力(Ref.5to 12)，但是要形成治疗的广为传播的标准形式，还从没有足够令人信服的证据。
推测而言，这是因为其至少在理论的基础上尚未如预期般有效。
已知铁基本上对于每个细胞和微生物都是一种至关重要的生长因子。这样，使用先前的包含共生微生物的产品得到的不满意的治疗结果就与过分升高的自由铁(III)铁离子浓度联系起来，后者促进病原体的生长而同时对大量的乳酸菌不利。
乳铁蛋白(见The Merck Index，XIII Ed.，2001，No.9647)，是一种由中性粒细胞内源产生的糖蛋白，已知其为分泌的体液(包括唾液，胃液和胆汁)主要组分，是人乳抑菌系统非常重要的因子。
由于其的铁螯合特性，将乳铁蛋白或者以其本身，或者与其他有机组分组合包含在内的方式，在本领域广泛知晓，尤其是就饮食补充剂而言(Ref.14)。
例如，乳铁蛋白胶囊可能因此含有所述的蛋白质，纯度高达95％，量高达480mg。
然而，在非常少量病人上的初步治疗性试验中只获得了很少的对于基于乳铁蛋白产品的任何抗菌(Ref.15)以及抗病毒效力(Ref.16)的显示，结果也不足以激发对此手段进行进一步的研究。
一些乳酸菌与乳铁蛋白的组合也可商购获得(例如，Colostrumwith Lactoferrin Chewable Tablets，Peak Nutrition Inc.，Syracuse NY)。然而在此产品中活细菌的量(≤3.4x106CFU)比有效的肠定居所需限度低几个数量级。
此外，在我们的知识范围内并没有动物或临床研究表明乳酸菌和乳铁蛋白的组合的效力超过单独的细菌。
已经显示乳铁蛋白具有多重生物学功能，包括促进铁吸收，调制免疫应答，调节胚胎发育以及影响细胞增殖。另外，还已表明所提到的蛋白质调节肿瘤坏死因子α以及白介素6释放的功能(Ref.17)。
口服的乳铁蛋白可能因此产生很多不同于简单的铁离子掩蔽(sequestration)的效应。
值得注意的是，已经表明特定病原体甚至能够利用乳铁蛋白作为铁源(Ref.18)，由此对抗从细菌中剥夺铁离子的预期目的。由于这些原因，如果只是预期将铁离子的螯合或掩蔽与益生细菌相联系，乳铁蛋白可能的治疗性用途还是一个非常值得商榷的选择。
一种低分子量的天然铁螯合物，即去铁胺(见The Merck Index，XIII Ed.，2001，No.2879)，已经用于研究细菌性铁的转运以及其参与小鼠生殖道内共生乳酸菌与病原体淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)之间竞争的机制(Ref.19)。观察到“在含有和不含去铁胺的基础琼脂上所生长的乳酸杆菌的程度类似”，因此得出结论“共生的乳酸杆菌可能增加女性感染期间铁对淋病奈瑟氏菌的可及性，尽管其中发生机制还未知”。
进一步地，还已知特定双歧杆菌有产生一种铁载体的能力，尤其是所述双歧杆菌生长在铁螯合物部分存在的琼脂上的情况(Ref38)。
尽管如此，从来没有作出关于螯合物在治疗或益生产品的制剂中可能用途的提议。无论如何，已知特定的细菌实际上具有去铁胺受体(Ref.20)。因此，作为来自幽门链霉菌(Streptomycespylosus)的天然的铁载体即铁摄取的介导物，其亦起到为特定病原性细菌作铁载体的作用，例如小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)和假结核耶尔森菌(Yersiniapseudotuberculosis)(Ref.21)，因此发挥了铁供体不希望有的特征。
已经显示低分子量非蛋白性质铁螯合物在需铁物种上具有抗微生物活性。
具体而言，已经显示乙二胺四乙酸(EDTA)，三胺五乙酸(DTPA)，反式-1，2-二氨基环己烷-N，N，N’，N’-四乙酸(CDTA)以及三乙烯-四胺六乙酸(TTHA)抑制了表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)的生长(Ref.22)。有显示大量螯合物包括R，S-乙烯二胺丁二酸(R，S-EDDS)抑制了干燥棒杆菌(Corynebacterium xerosis)ATCC7711的生长(Ref.23)。
还已有建议将低分子量非蛋白性质铁螯合物作为口腔消毒剂的添加剂(Ref.24)，作为局部去味剂制剂中的添加剂(Ref.22，23and 25)，作为用于肠用途的杀菌组合物的组分(Ref.26)以及，明显地，用于局部用途(Ref.27)。还构想出一种携带螯合物的月经卫生棉条(Ref.25)。
具有对第一过渡元素(包括铁)的选择性的、预期用于几种生物医学应用(包括细菌性和真菌性复制)的螯合物是本领域已知的(Ref.28)。
然而，如之前提到的在先技术文档所公开了包括有预期利用其杀菌或甚至灭菌特性的螯合物的组合物，所述组合物不能用于预防和/或治疗人体腔内的感染，因为其对健康个体菌丛中实际存在的乳酸菌和双歧杆菌的作用也会有不利。
据我们所知，在先技术中还没有描述或甚至在理论上建议将乳酸菌或双歧杆菌与低分子量非蛋白性质铁螯合物进行组合的产品。
发明概述
现在我们已经发现并入含有活的乳酸菌或双歧杆菌的药物或益生制剂的所选择铁螯合试剂意外地允许益生细菌生长，而同时抑制了病原性微生物生长。
因此，本发明涉及一种产品，其组合了：
(a)属于所考虑体腔的天然菌丛的活细菌，优选地为乳酸杆菌或双歧杆物种的菌株，甚至更优选地为就其结合至粘膜表面的高倾向性和/或与病原体共聚集所选择的那些物种，与
(b)能够在相关的生理pH-范围内，将铁浓度降低至抑制病原体生长而同时允许组合物的细菌生长的水平的低分子量非蛋白性质铁螯合物。
发明详述
因此，本发明第一个方面为药物或益生组合物，其包含：
(a)至少一种乳酸杆菌属物种和菌株，或至少一种双歧杆菌属物种和菌株，或其任何混合物；以及
(b)至少一种低分子量的非蛋白性质铁螯合物。
本发明的组合物在可用于预防和/或治疗由于人体腔感染引起的病理或病理状态时尤其有优势。
在本说明书中，若非有另外的解释，使用术语乳酸杆菌属物种和菌株及双歧杆菌属物种和菌株，我们意指在人当中具有好的耐受性并对人类粘膜具有高亲和力的那些物种和菌株。
优选地，乳酸杆菌属菌株属于选自如下的物种：约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)，路氏乳杆菌(Lactobacillusreuterii)，类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)，干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)，动物乳杆菌(Lactobacillus animalis)，瘤胃乳杆菌(Lactobacillus ruminis)，嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)，鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)，发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)，以及德氏乳杆菌乳亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.Lactis.)。
甚至更优选地，乳酸杆菌属菌株选自：约氏乳杆菌Lal NCC 2461(＝CNCM I-2116)，路氏乳杆菌菌株4000和4020(来自BioGaiaBiologics Inc.，Raleigh，NC)，类干酪乳杆菌菌株CNCM I-1390、CNCM I-1391、CNCM I-1392，干酪乳杆菌菌株Shirota，嗜酸乳杆菌菌株CNCM I-1447，嗜酸乳杆菌Lat 11/83，嗜酸乳杆菌NCC 2463(＝CNCM I-2623)，鼠李糖乳杆菌GG(ATCC 53103)，鼠李糖乳杆菌271(DSMZ 6594)及鼠李糖乳杆菌VTT E-800。
就双歧杆菌属菌株而言，其优选地属于选自如下的物种：双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)，双歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)，长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)，假长双歧杆菌(Bifidobacterium pseudolongum)，婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)，青春双歧杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)，及乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)。
甚至更优选地，双歧杆菌属菌株选自：双歧双歧杆菌NCC 189(＝CNCM I-2333)，青春双歧杆菌NCC 251(＝CNCM I-2168)，乳双歧杆菌(ATCC 27536)，短双歧杆菌CNCM I-1226，婴儿双歧杆菌CNCMI-1227，以及长双歧杆菌CNCM I-1228。
所有提到的乳酸杆菌和双歧杆菌都是本领域技术人员熟知的且可根据已知方法分离，或者在有些情况下可直接从所参考的细菌保藏中直接获得。
除非有另外的解释，本发明的药物或益生组合物可包含选自前述乳酸杆菌和双歧杆菌的一种或多种乳酸杆菌属物种和菌株，或一种或多种双歧杆菌属物种和菌株，或甚至其任何混合物。
然而优选的是，这些组合物包含至少一种乳酸杆菌属物种和菌株或至少一种双歧杆菌属物种和菌株。
甚至更优选地，本发明的药物或益生组合物包含至少一种乳酸杆菌属物种和菌株。
在本说明书中，除非有另外的陈述，使用术语螯合物，我们意指化学部分，试剂，化合物或分子，可以是以其本身或以药学可接受盐的形式，其特征在于存在能够通过超过一种配位键与过渡金属或另一种金属实体形成复合物的官能团。
在特定情况下，根据本发明的螯合物(另外也称为螯合试剂)为生理可接受的衍生物，其通过作为铁掩蔽试剂使得形成铁配位复合物。
最优选的铁螯合物为那些具有在4.6-8.2的pH范围内对铁(III)离子的条件形成常数为至少1015L/mol，优选地高于1017L/mol的铁螯合物。
使用术语生理可接受的，我们意指适合于与以上乳酸杆菌和/或双歧杆菌组合以任何适合的施用途径施用于人的用于预期的治疗用途的任何螯合物。
使用术语非蛋白性质螯合物或螯合试剂，我们意指任何螯合物，其不具有本领域技术人员广泛已知的限定蛋白质的蛋白质特征性结构。
典型地，本发明的非蛋白螯合物平均分子量(MW)低于10kDa，更优选地低于5kDa，甚至更优选地低于1kDa，刚好低于蛋白质结构的平均MW(例如，乳铁蛋白MW＝80kDa)。
合适的螯合试剂为例如选自：吡啶酮衍生物如去铁酮(Deferiprone)(见The Merck Index，XIII Ed.2001，No.2878)，异羟肟酸如去铁胺B(Desferroxamine B)或乙酰氧肟酸；cathecol如1，8-二羟萘-3，6-磺酸，MECAMS，4-LICAMS，3，4-LICAMS，8-羟基喹啉或disulfocathecol；聚氨基聚羧酸和其衍生物，其中有乙二胺-N，N’-双(2-羟苯乙酸)(EDDHA)，N-(羟乙基)-乙二胺三乙酸(HEDTA)，N，N’-双(2-羟基苯基)乙二胺-N，N′-二乙酸(HBED)，N，N’-亚乙基双-2-(O-羟基苯基)甘氨酸(EHPG)，三亚乙基-四胺六乙酸(TTHA)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，DTPA-双甲酰胺，苯并-DTPA，二苯并-DTPA，苯基-DTPA，联苯基-DTPA，苄基-DTPA，二苄基-DTPA，N，N-双[2-[(羧甲基)[(甲基氨基甲酰)甲基]乙基]-甘氨酸(DTPA-BMA)，N-[2-[双(羧甲基)氨基]-3-(4-乙氧苯基)丙基)]-N-[2-[双(羧甲基)氨基]乙基]甘氨酸(EOB-DTPA)，4-羧基-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸(BOPTA)，N，N-双[2-[双(羧甲基)氨基]乙基]L-谷氨酸(DTPA-GLU)以及DTPA-Lys；乙二胺四乙酸(EDTA)，反式-1，2-二氨基环己烷；N，N，N’，N’-四乙酸(CDTA)，NTA，PDTA，1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，-三乙酸(DO3A)及其衍生物，包括例如[10-(2-羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(HPDO3A)以及对应的[10-(2-羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂十二烷-1，4，7-三乙酸(3-)-N1，N4，N7，N10，O1，O4，O7，O10]钙盐(1-)，钙(2∶1)，其以钙立醇或Ca3(HPDO3A)2更为著称，1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N’，N”-三乙酸(NOTA)，6-[双(羧甲基)氨基]四氢-6-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1，4(5H)-二乙酸(AAZTA)及其衍生物，1，4，7，10-四氮杂环十四烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)及其衍生物，包括苯并-DOTA，二苯并-DOTA，(α，α’，α”，α”’)-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十四烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTMA)和1，4，8，11-四氮杂环十四烷-N，N’，N”，N”’-四乙酸(TETA)，或其中一个或多个羧基基团被膦酸和/或次膦酸基团所置换的对应化合物，包括例如，N，N’-双-(吡哆醛-5-磷酸)-乙二胺-N，N’-二乙酸(DPDP)，亚乙基二氮四(甲叉膦)酸(EDTP)，1，4，7，10-四氮杂环十四烷-1，4，7，10-四(甲叉膦)酸(DOTP)；以及得克萨卟啉(texaphyrin)，卟啉和酞菁。
根据本发明的优选的螯合试剂包括去铁酮，HPDO3A及其衍生物，如，其中有calteridol，DTPA和其衍生物，包括例如DTPA-Glu和DTPA-Lys；DOTA和其衍生物；BOPTA；AAZTA及其衍生物；EDTA及其衍生物；TETA及其衍生物。
以上列出的螯合试剂在本领域广泛知晓，并可在一定情况下根据已知方法制备。另外，对于其中大多数已经存在人的用途的经验。
对于铁螯合物的一般参考参见例如，Zu D.Liu，Robert C.Hider；Design of iron chelators with therapeutic application；Coordination Chemistry Reviews Volume 232，Issues 1-2，October 2002，Pages 151-171。
作为一个实例，三胺五乙酸钙三钠(calcium trisodiumpentetate，Heyl&Co.，Berlin，Germany)形式的铁螯合物DTPA被皮下使用，用于在患有去铁胺引起的高音聋的病人上治疗地中海贫血，日剂量为0.5-1g，每周5天(Ref.32)。
另外，尽管是钆盐复合物形式，钆喷酸葡胺(
Figure GDA0000083108840000092
Schering AG，Berlin，Germany)被用作磁共振成像的造影剂。其肠衣形式含有三胺五乙酸三钠作为赋形剂，在可施用的饮品中水平为455mg/L。
由于最大推荐剂量为1L，所以已经使用了口服剂量为455mg(0.99mmol)三胺五乙酸三钠，并且证明这至少在单一施用时是安全的。DTPA在小鼠中的急性口服半致死剂量(LD50)为3500mg/kg。因此，DTPA是安全的口服药品，代表了用于本发明组合物的一种优选的铁螯合物。
同样地，已经发现化合物4-羧基-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸(BOPTA)在小鼠中具有的急性口服LD50为8.4mmol/kg。因此，这是用于本发明组合物的一个进一步优选的铁螯合物。
用于药物用途，这些螯合物还可以药学可接受盐形式的复合物进行配制，包括中性盐，具体而言如钙复合物。实际上，在此趋势上，钙结合亲和力足够弱以至于基本上不会干扰有药理学意义的铁结合。
在此方面，另一种优选的钙复合物形式的铁螯合物为钙立醇，也称为Ca3(HPDO3A)2，其对应于[10-(2-羟丙基)-1，4，7，10-四氮杂十二烷-1，4，7-三乙酸(3-)-N1，N4，N7，N10，O1，O4，O7，O10]钙盐(1-)，钙(2∶1)，其用于钆特醇(Gadoteridol)的静脉内造影剂制剂(见TheMerck Index，XIII Ed.，2001，No.4353)。
根据药物领域采用的方法，本发明的优选的治疗或益生组合物可以以不同方式配制，取决于所需的施用途径。
优选地，如本文下文更详细报道的，本发明的组合物可以以口服或局部的方式施用。
作为一个实例，可将所述组合物配制成各组分的混合物，或者备选地，可将其等同地在单一试剂盒中作为分开的药物制剂而提供，例如用于同时或顺序的口服或阴道施用。
因此，本发明的一个另外的实施方式为多个部分的试剂盒，其中第一部分包含至少一种乳酸杆菌属物种和菌株或至少一种双歧杆菌属物种菌株，或其混合物，而第二部分包括至少一种低分子量的非蛋白性质铁螯合物。
下文公开了本发明尤其优选的组合物的非限制性实例。
用于肠用途的组合物
本发明的第一个实施方式为一般意欲用于胃肠用途的组合物，其优选地作为饮品，胶囊，婴儿配方食品或乳制品进行施用。
在这个程度上，可合适地采用所选细菌株以使得个体可得到细菌量对应大约103-大约1014CFU每天，优选地大约107-大约1012CFU每天，甚至更优选地大约109-大约1012CFU每天。
铁螯合物的对应量的范围是大约10-3-大约10-9mol，优选地10-4-大约10-7mol。
若预期本发明的组合物将为口服制剂的形式，可以以何适当的形式提供，例如其中有奶饮品，类酸奶的奶制品，奶酪，冰淇淋，基于发酵谷物的产品，基于奶的粉，婴儿配方食品(infantformula)，片剂，胶囊，液体悬液，干燥口服糙粒或粉末，湿润口服膏或果冻，干管喂食的糙粒或粉末或者湿管喂食的液体。
备选地，可以在使用前从含有活性成分的可溶解胶囊制备饮品。
优选地，可以在使用前通过重构含有冻干细菌和铁螯合物的干粉或者，备选地通过使用已经含有螯合物的生理溶液重构含有冻干细菌的干粉而制备饮品。
优选地，干粉以长期保持固体的稳定性的方式包装，例如在空气或氮气条件下，在惰性气体下或在真空下，包装入密封和避光的分装袋。
就所述胶囊而言，可根据传统方法适当地进行制造。
根据所有的上文，本领域技术人员清楚的是本发明的组合物可进一步包含那些通常用于药物制剂的赋形剂中任何附加的赋形剂，为的是例如稳定组合物自身，或使其容易地分散或赋予其适宜的味道。
在所述赋形剂当中，菊粉、果糖、淀粉、低聚木糖、二氧化硅、缓冲试剂以及风味剂是合适的实例。
进一步地，可选的活性成分亦可存在于本发明的组合物中，例如维生素、氨基酸、多肽，诸如此类。
可选的活性成分的一个实例为谷氨酰胺(Ref.33)，其可帮助肠细胞在由病原性生物体引起的压力环境下进行自我保护(Ref.34and 35)。
丙胺酰-谷氨酰胺(Ref.36)与多种维生素亦可作为组合物之内附加的成分。
优选地应当避免过渡金属的存在以免妨害螯合物结合和/或掩蔽天然发生的铁离子。然而，考虑到根据本发明的优选的螯合物结合铁离子比其他生理学过渡金属离子如锌或铜强得多，所以这些后者的存在基本上不影响本发明组合物的效力。
用于阴道用途的组合物
根据一个另外的实施方式，本发明还提供了预期用于阴道用途的组合物，例如压缩的阴道栓剂或插入剂，优选地为速溶类型，如卫生棉条或灌洗剂。
阴道栓剂和胶囊是熟知的药物制剂。在其制造过程中，根据本领域已知方法，需要特别注意在细菌可以存活的温度条件下操作(Ref.4)。
阴道插入剂是本领域已知的，可通过例如包括本发明组分的麦芽糊精珠的粉末压缩物而制造(Ref.4)。
可很好地采用标准月经卫生棉条及其生产方法用于获得表面带有本发明成分的阴道卫生棉条；优选地，要以合适的方式包装最终的卫生棉条以防止潮湿。
阴道灌洗剂在商业上已知，一般包括通过适当的涂药器局部应用的产品，因此适合于本发明组合物的阴道递送。
清楚地，除非有另外的说明，意欲用于阴道用途的组合物可包含本领域已知的附加的赋形剂(例如，缓冲试剂)和/或已知用于此种类型制剂的活性成分。
本发明的组合物在胃肠道或阴道的定居上产生尤其有效，因此使得健功能良好的微菌丛能够重建，尤其是在之前使用了抗生素的情况下。
对于本领域技术人员来说，所述组合物不言而喻地会在维持益生细菌对健康粘膜表面的粘附或在治疗人体腔例如阴道，雄性尿道，肠和口腔感染中都有广泛应用。
可有优势地在其中使用本发明组合物的阴道感染可包含以下非限制性实例：细菌性阴道炎、有症状的酵母阴道炎、淋病、衣原体病、滴虫病、人免疫缺陷型病毒感染、尿道感染或盆骨炎症疾病。
进一步地，在胃肠的病理状况当中可使用本发明的组合物用于治疗成人和婴儿的急性腹泻，轮状病毒相关的、旅行或抗生素-相关腹泻，以及复发性难辨梭菌(clostridium difficile)结肠炎。
实验部分
为阐述本发明而不对其施加任何限制，现在给出下文的实施例。
实施例1
饮品制剂
配制含有乳酸杆菌和至少一种小分子量非蛋白性质铁螯合物的、适合于制备饮品的粉末，使其具有以下组合物：
Figure GDA0000083108840000131
在低湿度条件下将每份7g此粉末填充入分装袋并密封。饮品的单次剂量为一个分装袋的内容物重悬于一杯水中。
实施例2
饮品制剂
与实施例1类似，配制含有所选的乳酸杆菌菌株及小分子量非蛋白性质铁螯合物的粉末，其中螯合剂为相同量的钙立醇，即[10-(2-羟丙基)-1，4，7，10-四氮杂十二烷-1，4，7-三乙酸(3-)-N1，N4，N7，N10，O1，O4，O7，O10]钙(1-)，钙(2∶1)，简写为Ca3(HP-DO3A)2。
实施例3
饮品制剂
配制含有所选的乳酸杆菌菌株和至少一种小分子量非蛋白性质铁螯合物的、适合于制备饮品的粉末，使其具有以下组合物：
Figure GDA0000083108840000141
在低湿度条件下将每份7g此粉末填充入分装袋并密封。饮品的单次剂量为一个分装袋的内容物重悬于一杯水中。
实施例4
治疗性婴儿制剂
通过混合以下成分获得治疗性婴儿制剂：0.5％-5％，优选地2％的多肽；0.2％-10％，优选地4％的脂肪；1％-25％，优选地8％的非果聚糖碳水化合物(包括乳糖65％、麦芽糊精20％和淀粉15％)；适当量的铁螯合物以及至少106CFU/mL的以下菌株：嗜酸乳杆菌CNCMI-1447连同痕量的维生素以满足每日需求；0.01％-2％，优选地0.3％的矿物质，以及从50％-75％的水。
实施例5
治疗性乳制品
通过以下步骤制备类酸奶的奶制品。制备一升含有2.8％脂肪并补充有2％脱脂奶粉及6％蔗糖的奶制品。然后，根据已知方法在96℃下对产品进行30min的巴氏消毒。
在含有10％的复原奶粉和0.1％的商业酵母提取物与1％蔗糖的培养基中重新激活类干酪乳杆菌CNCM I-1390的预培养物。然后将1％重新激活的预培养物接种至经巴氏消毒的奶制品，然后使该奶制品发酵至pH达到4.5的值。所得的治疗性类酸奶的奶制品在4℃储存。
实施例6
阴道栓剂
在灭菌的搅拌器中，将0.12kg精细研磨的钙立醇与1.33kg的聚乙二醇1000(PEG 1000)在氮气下搅拌，此过程中聚乙二醇融化。在持续温和混合下，将钙立醇-PEG 1000混合物冷却至回复半固体稠度。
通过剧烈的混合并在真空下于冷却的容器中，混合以下成分：
Figure GDA0000083108840000151
Figure GDA0000083108840000161
通过冷却压缩成形技术将所得混合物形成5g栓剂。
实施例7
阴道胶囊
此方法基本上遵循了Ref.4的实施例3中的方法，不同之处在于首先用钙立醇钠的水溶液对麦芽糊精珠进行喷雾并在流化床干燥机上干燥，然后用细菌细胞基质混悬液对其进行喷雾。
保藏基质按如下进行制备：
将2份明胶(例如，137.5g每500mL试剂水)及4份脱脂牛奶(例如，15g每250mL试剂水)在大约121℃下高压灭菌大约15min。将4份木糖醇(例如，59g每250ml试剂水)和4份葡聚糖(25g每250mL试剂水)混合在一起，将混合物调节至pH7.2-7.4并用0.22μm滤器过滤灭菌。这样将灭菌的组分组合成单一的溶液(明胶基)并储存于2-8℃。将抗坏血酸制备成5％(w/w)的溶液，用0.22μm滤器过滤灭菌并储存于-20℃。在生产阴道药物时，将明胶基融化并加温至大约35℃。然后，将5％(w/w)的抗坏血酸以1∶10的比例加至明胶基以形成保藏基质溶液。
制备钙立醇(462mg/mL试剂水)的溶液并于121℃下灭菌20min。
如Ref.30所描述的方法，将类干酪乳杆菌CNCM I-1390以大约5x109细胞/mL的密度进行培养，在1400-1600rpm下离心5min制备细胞沉淀物。
在磷酸缓冲盐溶液中重悬细胞沉淀物并再次通过离心进行沉淀。在1份磷酸缓冲盐溶液和10份保藏基质溶液中重悬细胞沉淀物。轻柔混合细胞基质混悬液并在持续混合下维持在35℃。
为形成完全的阴道药物，组装具有灭菌组分的流化床干燥机备用。将麦芽糖珠(
Figure GDA0000083108840000162
QD M510，Grain Processing Corporation，Muscatine，Iowa)置于流化床干燥机中并在33℃下干燥直至达到足够的干燥度。然后将空气压力设定为14psi，并使用蠕动泵将钙立醇钠[Ca3(HP-DO3A)2](50mL每kg麦芽糖珠)溶液喷雾至珠子上。然后使珠子在大约38℃下干燥30min。将温度降低至33℃并在蠕动泵的帮助下将细胞基质悬液(50mL每kg麦芽糖珠)喷雾至珠子上。在50％的细胞基质悬液喷雾到珠子上之后，将温度升高到38℃。在所有细胞基质悬液都喷雾到珠子上之后，使包被的珠子在大约38℃下干燥大约30min。在特定情况下，可将包被的麦芽糊精珠冷冻并以粉末形式储存。
将粉末填充至00型明胶胶囊，至大约500mg每胶囊的水平。一个胶囊含有大约5x108CFU的乳酸杆菌。
可将胶囊可选地在氮气或真空下，包装入密封的初级包装材料。
实施例8
阴道胶囊
此方法基本上遵循前述实施例7中的方法，不同之处在于将用于制备细胞基质悬液的磷酸缓冲盐溶液改为含有10mM的小分子量非蛋白性质铁螯合物，优选地为钙立醇钠[Ca3(HP-DO3A)2]，并将氯化钠浓度降低以达到等渗，即大约290mOsmol/kg。
实施例9
阴道胶囊
阴道胶囊基本上是按照本发明实施例8中描述的方法进行制备，只是使用Ref.4中描述的卷曲乳杆菌(Lactobacullus crispatus)CTV-05代替类干酪乳杆菌CNCM I-1390。
实施例10
阴道插入剂
如实施例14中所描述的方法制备以类干酪乳杆菌CNCM I-1390包被的麦芽糊精珠。通过压缩制备阴道插入剂。
实施例11
阴道卫生棉条
制备含有乳酸菌，螯合剂和赋形剂的冻干粉末。
制备阴道卫生棉条，其由可吸收的压缩圆柱的纸浆芯和短的人造丝纤维组成。通过将其置于高度真空中过夜并在低湿度环境中工作，可以确保芯的最大干燥度。暂时地以塑料包裹尾部的三分之一，通过将其在平的玻璃表面反转并手工摩擦将前部的三分之二覆盖上所描述的粉末。用无纺布盖包裹在芯周围并在芯的尾端周围系上可撤回的线。在干燥氮气下将所完成的卫生棉条包装入密封且避光的药物分装袋。
参考文献
1.Gorbach S.L.，Menda K.B.，Thadepalli H.&Keith L.：Anaerobic microflora of the cervix in healthy women.Am.J.Obstet.Gynecol.117，1053-1055，1973.
2.Redondo-Lopez V.，Cook R.L.&Sobel J.G.：Emerging roleof lactobacilli in the control and maintenance of the vaginalbacterial microflora.Rev.Infect.Dis.12，856-872，1990.
3.Reid G.，Bruce A.W.&Taylor M.：Influence of three-dayantimicrobial therapy and lactobacillus vaginal suppositorieson recurrence of urinary tract infection.Clin.Ther.14，11-16，1992.
4.Chrisope G.L.：Vaginal Lactobacillus medicant.US6468526B2.
5.Bin L.X.：Controlled clinical trial of Lacteol fortsachets versus furazolidone or berberine in the treatment ofacute diarrhea in children.Ann.Pédiatr.[巴黎]，42，396-401，1995.
6.Boulloche J.，Mouterde O.&Mallet E.：Management ofacute diarrhea in infants and young children.Ann.Pédiatr.[巴黎]，41，1-7，1994.
7.Biller J.A.，Katz A.J.，Flores A.F.，Buie T.M.&GorbachS.L.：Treatment of recurrent Clostridium difficile colitis withLactobacillus GG.J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.21，224-226，1995
8.Isolauri E.，Kaila M.，
Figure GDA0000083108840000191
Ling W.H.&SalminenS.：Oralbacteriotherapy for viral gastroenteritis.Dig.Dis.Sci.39，2595-2600，1994.
9.Raza S.，Graham S.M.，Allen S.J.，Sultana S.，CuevasL.&Hart C.A.：Lactobacillus GG promotes recovery from acutenonbloody diarrhea in Pakistan.Pedatr.Inf.Dis.J.14，107-111，1995.
10.11.Saavedra J.M.，Bauman N.A.，Oung I.，Perman J.A.&Yolken R.H.：Feeding of Bifidobacterium bifidum andStreptococcus thermophilus to infants in hospital forprevention of diarrhea and shedding of rotavirus.Lancet 344，1046-1049，1994.
11.Hallen A.，Jarstrand C.&Pahlson C.：Treatment ofbacterial vaginosis with lactobacilli.Sex.Trasm.Dis.19，146-148，1992.
12.Sarkinov S.E.，Krymshokalova Z.S.，Kafarskaia L.I.&Korshunoov V.M.：[The use of the biotherapeutic agent Zhlemikfor correcting the microflora in bacterial vaginosis]Zhur.Mikrobiol.Epidemiol.Immunobiol.[莫斯科](1)，88-90，2000.
13.Wooldridge K.G.&Williams P.H.：Iron uptake mechanismsof pathogenic bacteria.FEMS Microbiol.Rev.12，325-348，1993.
14.Gohlke M.B.&Cockrum R.H.：Dietary supplementcombining colostrums and lactoferrin in a mucosal deliveryformat.US6258383B1.
15.Trümpler U.，Straub P.W.&Rosenmund A.：Antibacterialprophylaxis with lactoferrin in neutropenic patients.Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.8，310-313，1989.
16.Tanaka K.，Ikeda M.，Nozaki A.，Kato N.，Tsuda H.，SaitoS.&Sekihara H.：Lactoferrin inhibits hepatitis C virus viremiain patients with chronic hepatitis C：a pilot study.Jpn.J.Cancer Res.90，367-371，1999.
17.Machnicki M.，Zimecki M.&Zagulski T.：Lactoferrinregulates the release of tumour necrosis factor alpha andinterleukin 6in vivo.Int.J.Exp.Pathol.74，433-439，1993.
18.Mickelsen P.A.，Blackman E.&Sparling P.F.：Abilityof Neisseria gonorrhoeae，Neisseria meningitides，andcommensal Neisseria species to obtain iron from lactoferrin.Infect.Immun.35，915-920，1982.
19.Jerse A.E.，Crow E.T.，Bordner A.N.，Rahman I.，Cornelissen C.N.，Moench T.R.&Mehrazar K.：Growth of Neisseriagonorrhoeae in the female mouse genital tract does not requirethe gonococcal transferring or hemoglobin receptors and may beenhanced by commensal lactobacilli.Infect.Immun.70，2549-2558，2002.
20.Nelson M.，Carrano C.J.&Szaniszlo P.J.：Identification of the ferrioxamine B receptor，Fox B，inEscherichia coli K12.Biometals 5，37-46，1992.
21.
Figure GDA0000083108840000201
(去铁胺)包装插页.Novartis Pharma AG，巴塞尔，瑞士，2000.
22.Johnson P.A.，Landa A.S.，Makin A.&McKay V.A.：Deodorant products.US 6503490B2.
23.Bachmann F.，Ochs D.，Utz R.&Ehlis T.：Use ofnitrogen-containing complexing agents for deodorization andantimicrobial treatment of the skin and textile fibre materials.US 2002/0031537A1.
24.Asami T.，Takhashi M，Andrews J.F.&Boettcher E.：Oraldisinfectant for companion animals.US5460802(优先权日期1994年7月18日)1995.
25.Kraskin K.S.：Inhibiting production of undesirableproducts on body surfaces and environs employingaminopolycarboxylic compounds.US 4356190.
26.Blackburn P.，Projan S.J.&Goldberg E.B.：Pharmaceutical bacteriocin compositions and methods for usingthe same.US5334582(优先权日期1993年7月6日)1994.
27.Bailley G.M.&Hall R.G.：Bactericidal composition.WO97/02010.
28.Winchell H.S.，Klein J.Y.，Simhon E.D.，Cyjon R.L.，Klein O.&Zaklad H.：Compounds with chelation affinity andselectivity for first transition series elements，and their usein medical therapy and diagnosis.WO 97/01360.
29.Morelli L.，Bottazzi V.，Gozzini L.&de 
Figure GDA0000083108840000211
C.：Lactobacillus strains of human origin，their compositions anduses thereof.US 5,709,857.
30.Bernet M.F.，Brassart D.，Neeser J.R.&Servin A.L.：Lactobacillus acidophilus LA1 binds to cultured humanintestinal cell lines and inhibits attachment and cell invasionby enterovirulent bacteria.Gut，35，483-489，1994.
31.Drago L.，Gismondo M.R.，Lombardi A.，deC.，&Gozzini L.：Inhibition of in vitro growth of enteropathogensby new lactobacillus isolates of human intestinal origin.FEMSMicrobiol.Lett.153，455-463，1997.
32.Wonke B.，Hoffbrand A.V.，Aldouri M.，Wickens D.，FlynnD.，Stearns M.&Warner P.：Reversal of desferrioxamine inducedauditory neurotoxicity during treatment with Ca-DTPA.Arch.Dis.Child.64，77-82，1989.
33.De
Figure GDA0000083108840000221
C.&Gozzini L.：Pharmaceutical and dietformulations for the prophylaxis and treatment ofgastrointestinal disorders.US 6007808.
34.Wischmeyer P.E.，Musch M.W.，Madonna M.B.，Thisted R.&Chang E.B.：Glutamine protects intestinal epithelial cells：role of inducible HSP70.Am.J.Physiol.272 Gastrointes.LiverPhysiol.35G879-G884，1997.
35.Wilmore D.W.&Shabert J.K.：Role of glutamine inimmunologic responses.Nutrition 14，618-626，1998.
36.Scheppach W.，Loges C.，Bartram P.，Christl S.U.，Richter F.，Dusel G.，Stehle P.，Fuerst P.&Kasper H.：Effectof free glutamine and Alanyl-Glutamine dipeptide on mucosalproliferation of the human ileum and colon.Gastroenterology107，429-434，1994.
37.Craven S.E.Journal of Food Protection，Vol.61，No.3，265-271，1998
38.O’Sullivan Daniel J.，Bifidobacteria and siderophoresproduced thereby and methods of use，WO 01/98516.

Claims (16)

1.药物或益生组合物，其包含：
(a)至少一种乳酸杆菌属物种和菌株或至少一种双歧杆菌属物种和菌株，或其混合物；以及
(b)至少一种小分子量的非蛋白性质铁螯合物。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述的乳酸杆菌属于约氏乳杆菌、路氏乳杆菌、类干酪乳杆菌、干酪乳杆菌、动物乳杆菌、瘤胃乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、发酵乳杆菌以及德氏乳杆菌乳亚种的物种。
3.根据权利要求2的组合物，其中乳酸杆菌属菌株选自：约氏乳杆菌La1 NCC 2461(＝CNCM I-2116)，路氏乳杆菌菌株4000和4020(来自BioGaia Biologics Inc.，Raleigh，NC)，类干酪乳杆菌菌株CNCM I-1390、CNCM I-1391、CNCM I-1392，干酪乳杆菌菌株Shirota，嗜酸乳杆菌菌株CNCM I-1447，嗜酸乳杆菌Lat 11/83，嗜酸乳杆菌NCC 2463(＝CNCM I-2623)，鼠李糖乳杆菌GG(ATCC#53103)，鼠李糖乳杆菌271(DSMZ 6594)及鼠李糖乳杆菌VTT E-800。
4.根据权利要求1的组合物，其中双歧杆菌属于双歧杆菌属、双歧双歧杆菌、长双歧杆菌、假长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、青春双歧杆菌及乳双歧杆菌的物种。
5.根据权利要求4的组合物，其中双歧杆菌属菌株选自：双歧双歧杆菌NCC 189(＝CNCM I-2333)，青春双歧杆菌NCC 251(＝CNCMI-2168)，乳双歧杆菌(ATCC 27536)，短双歧杆菌CNCM I-1226，婴儿双歧杆菌CNCM I-1227以及长双歧杆菌CNCM I-1228。
6.根据权利要求1的组合物，其中铁螯合物在4.6-8.2的pH范围内对铁(III)离子的条件形成常数为至少1015L/mo l。
7.根据权利要求1的组合物，其中铁螯合物选自：去铁酮，去铁胺B，1，8-二羟萘-3，6-磺酸，MECAMS，4-LICAMS，3，4-LICAMS，8-羟基喹啉，disulfocathecol，乙二胺-N，N’-双(2-羟苯乙酸)(EDDHA)，N-(羟乙基)-乙二胺三乙酸(HEDTA)，N，N′-双(2-羟基苯基)乙二胺-N，N′-二乙酸(HBED)，N，N′-亚乙基双-2-(O-羟基苯基)甘氨酸(EHPG)，三亚乙基-四胺六乙酸(TTHA)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，DTPA-双甲酰胺，苯并-DTPA，二苯并-DTPA，苯基-DTPA，联苯基-DTPA，苄基-DTPA，二苄基-DTPA，N，N-双[2-[(羧甲基)[(甲基氨基甲酰)甲基]乙基]-甘氨酸(DTPA-BMA)，N-[2-[双(羧甲基)氨基]-3-(4-乙氧苯基)丙基)]-N-[2-[双(羧甲基)氨基]乙基]甘氨酸(EOB-DTPA)，4-羧基-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸(BOPTA)，N，N-双[2-[双(羧甲基)氨基]乙基]L-谷氨酸(DTPA-Glu)以及DTPA-Lys；乙二胺四乙酸(EDTA)，反式-1，2-二氨基环己烷；N，N，N′，N′-四乙酸(CDTA)；NTA；PDTA；1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，-三乙酸(DO3A)，和[10-(2-羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(HPDO3A)，[10-(2-羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂十二烷-1，4，7-三乙酸(3-)-N1，N4，N7，N10，01，04，07，010]钙盐(1-)，钙(2∶1)，1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N’，N”-三乙酸(NOTA)，6-[双(羧甲基)氨基]四氢-6-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1，4(5H)-二乙酸(AAZTA)及其衍生物；1，4，7，10-四氮杂环十四烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)及其衍生物，苯并-DOTA，二苯并-DOTA，(α，α’，α”，α’”)-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环-十四烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTMA)；以及1，4，8，11-四氮杂环十四烷-N，N’，N”，N’”-四乙酸(TETA)，或其中一个或多个羧基基团被膦酸和/或次膦酸基团所置换的其衍生物，N，N’-双-(吡哆醛-5-磷酸)-乙二胺-N，N’-二乙酸(DPDP)；亚乙基二氮四(甲叉膦)酸(EDTP)；1，4，7，10-四氮杂环十四烷-1，4，7，10-四(甲叉膦)酸(DOTP)；得克萨卟啉，卟啉和酞菁。
8.根据权利要求7的组合物，其中铁螯合物选自：去铁酮、HPDO3A、钙立醇、DTPA、DTPA-Glu和DTPA-Lys、DOTA、BOPTA、AAZTA、EDTA及TETA。
9.根据权利要求8的组合物，其中铁螯合物选自去铁酮、钙立醇、BOPTA和DTPA。
10.根据权利要求1的组合物，以选自以下的形式用于肠用途：奶饮品、类酸奶的奶制品、奶酪、冰淇淋、基于发酵谷物的产品、基于奶的粉、婴儿配方食品、片剂、胶囊、液体悬液、干燥口服糙粒或粉末、湿润口服膏或果冻、干管喂食的糙粒或分获或者湿管喂食的液体。
11.根据权利要求1的组合物，以压缩阴道栓剂或插入剂或卫生棉条或灌洗剂的形式的用于阴道用途。
12.根据权利要求10或11的组合物，其中细菌株的量为103-1014CFU/日。
13.根据从1-12的权利要求中的任何一项的组合物，其用于预防或治疗包括阴道、男性尿道、肠和口腔的人体腔感染。
14.根据从1-13的权利要求中的任何一项的组合物，其用于预防或治疗细菌性阴道炎，有症状的酵母阴道炎，淋病，衣原体病，滴虫病，人免疫缺陷型病毒感染，尿道感染或盆骨炎症疾病，成人和婴儿的急性腹泻，轮状病毒相关的、旅行或抗生素-相关腹泻，以及复发性难辨梭菌结肠炎。
15.多个部分的试剂盒，其中第一部分包含至少一种乳酸杆菌属物种和菌株或至少一种双歧杆菌属物种和菌株，或其混合物，并且第二部分包括至少一种低分子量的非蛋白性质铁螯合物。
16.根据权利要求15的试剂盒，其用于预防或治疗包括阴道、男性尿道、肠和口腔的人体腔感染。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102949416A (zh) * 2012-11-23 2013-03-06 西安泰科迈医药科技有限公司 一种用于改善胃肠道功能的药物组合物及其制备方法
CN104434999A (zh) * 2014-11-07 2015-03-25 南昌大学 一种治疗妇女炎症的益生菌栓塞和胶囊的制备方法
CN104519892A (zh) * 2012-07-09 2015-04-15 普罗比奥诺夫公司 硫代硫酸盐加强乳杆菌的抗病原性效果的用途
CN104622914A (zh) * 2015-01-06 2015-05-20 占美华 阴道益生菌栓
CN106659745A (zh) * 2014-05-15 2017-05-10 株式会社益力多本社 衣原体传染病预防治疗剂
CN107208358A (zh) * 2014-12-17 2017-09-26 艾希有限公司 多用途功能性卫生棉及制造方法
CN109982577A (zh) * 2016-12-15 2019-07-05 雀巢产品技术援助有限公司 包含铁-乳蛋白质络合物和益生菌的呈粉末形式的组合物

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302683B6 (cs) * 2010-12-15 2011-08-31 Valosun A.S. Probiotické kmeny Lactobacillus fermentum 16A/1 a Lactobacillus crispatus 13A a jejich využití k vaginální aplikaci
KR101918792B1 (ko) * 2011-05-16 2018-11-14 오르가노발란스 메디컬 아게 박테리아성 감기에 대한 신규 락트산 박테리아 및 그를 함유하는 조성물
EP2733204A4 (en) * 2011-07-11 2014-10-01 Univ Kumamoto Nat Univ Corp METHOD FOR THE PRODUCTION OF A PLURIPOTENTIAL CELL WITH FERMENTABLE BACTERIUM
GB201206599D0 (en) * 2012-04-13 2012-05-30 Univ Manchester Probiotic bacteria
EP2671575A1 (en) * 2012-06-04 2013-12-11 Universität Regensburg Ras inhibitors
JP2016509998A (ja) * 2013-02-22 2016-04-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 疾患を治療または予防する、あるいは寿命を延ばすのに有益な微生物の増殖促進性組成物及び方法
US10413577B2 (en) 2013-02-22 2019-09-17 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for promoting growth of beneficial microbes to treat or prevent disease or prolong life
KR20150066772A (ko) * 2013-12-09 2015-06-17 주식회사 쎌바이오텍 신규한 유산균 및 이를 포함하는 영유아의 설사병 예방 또는 치료용 조성물
CN103990173B (zh) * 2014-06-13 2015-08-26 云南白药清逸堂实业有限公司 一种应用益生菌的功能性卫生巾及制备方法
KR101708871B1 (ko) * 2015-12-23 2017-02-22 주식회사 쎌바이오텍 신규한 유산균 및 이를 포함하는 영유아의 설사병 예방 또는 치료용 조성물
KR101937364B1 (ko) * 2016-01-28 2019-01-11 경희대학교 산학협력단 면역조절 작용을 가는 사람 소화관 유래 신규 유산균 및 이의 용도
MX2019002050A (es) * 2016-09-01 2019-07-04 Chr Hansen As Nueva bacteria.
WO2018075641A1 (en) * 2016-10-19 2018-04-26 Longevica Therapeutics Inc. Methods and compositions for extending lifespan
MA50201A (fr) 2017-10-25 2021-04-28 Chiesi Farm Spa Comprimés de défériprone à libération retardée et procédés d'utilisation correspondants
CA3090042A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Postbiotica S.R.L. Use of a postbiotic-based composition for the treatment of skin diseases
CN110680836B (zh) * 2018-06-19 2021-04-02 景岳生物科技(中国)有限公司 副干酪乳杆菌菌株gmnl-653用于制备改善狐臭组合物的用途
WO2020084589A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Sofar S.P.A. Bacterial strains of the lactobacillus paracasei species for use, oral or topical, in the treatment of disorders of the female urogenital tract
CN110777087B (zh) * 2019-08-09 2020-08-07 四川厌氧生物科技有限责任公司 一种约氏乳杆菌及其应用
WO2022271002A1 (es) * 2021-06-23 2022-12-29 Kuragobiotek Holdings Sapi De Cv Alimento en fermentación dinámica controlada para bacteriostasis de microorganismos benéficos manteniéndolos vivos y metabólicamente activos para consumo humano

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356190A (en) 1974-06-12 1982-10-26 Personal Products Company Inhibiting production of undesirable products on body surfaces and environs employing aminopolycarboxylic compounds
DE68927189T2 (de) * 1988-06-22 1997-01-30 Applied Microbiology Inc Arzneimittel, die Lanthionin enthaltenden Bacteriozin enthalten, zur Verwendung als Bakterizide
US5334582A (en) 1988-06-22 1994-08-02 Applied Microbiology, Inc. Pharmaceutical bacteriocin compositions and methods for using the same
IL104364A (en) * 1992-01-17 1997-09-30 Applied Microbiology Pharmaceutical compositions containing bacteriocins
HU220190B (hu) 1994-05-26 2001-11-28 Bracco S.P.A. Humán eredetű Lactobacillus törzsek, ilyen törzseket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
US5460802A (en) 1994-07-18 1995-10-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Oral disinfectant for companion animals
IT1276783B1 (it) * 1995-06-23 1997-11-03 Bracco Spa Formulazioni farmaceutiche e dietetiche per la profilassi e la cura di affezioni gastrointestinali
AU703340B2 (en) 1995-06-26 1999-03-25 Chelator Llc Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition series elements, and their use in medical therapy and diagnosis
GB9513731D0 (en) 1995-07-05 1995-09-06 Procter & Gamble Bactericidal compositions
DE19620644A1 (de) 1996-05-22 1997-11-27 Ciba Geigy Ag Verwendung von stickstoffhaltigen Komplexbildnern zur Desodorierung und antimikrobiellen Behandlung der Haut und textilen Fasermaterialien
US6093394A (en) 1997-04-11 2000-07-25 Gynelogix, Inc. Vaginal lactobacillus medicant
FR2782093B1 (fr) * 1998-07-24 2002-02-08 Agronomique Inst Nat Rech Procede de preparation de cultures de bacteries lactiques
US6258383B1 (en) 1998-08-14 2001-07-10 Lactoferrin Products Company Dietary supplement combining colostrum and lactoferrin in a mucosal delivery format
KR20010101171A (ko) * 1998-12-11 2001-11-14 추후기재 비뇨생식기 감염의 치료 및 예방을 위한 락토바실러스의경구 투여
US6933104B1 (en) * 1999-04-23 2005-08-23 Shiva Biomedical, Llc Diagnosis and treatment of human kidney diseases
CN1198631C (zh) * 1999-08-05 2005-04-27 雀巢制品公司 双歧杆菌在制备预防腹泻药物中的用途
US20020044926A1 (en) * 1999-12-10 2002-04-18 Gregor Reid Oral administration of lactobacillus for the treatment and prevention of urogenital infection
WO2001098516A2 (en) * 2000-06-19 2001-12-27 Regents Of The University Of Minnesota Siderophores-producing bifidobacteria thereby and uses thereof
GB0024689D0 (en) * 2000-10-09 2000-11-22 Unilever Plc Deodorant products
US7210550B2 (en) * 2003-05-30 2007-05-01 Honda Motor Co., Ltd. Under-seat structure for a motorcycle
EP1481681A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-01 Claudio De Simone Lactic acid bacteria combination and compositions thereof
SE528382C2 (sv) * 2004-10-05 2006-10-31 Probi Ab Probiotiska lactobacillusstammar för förbättrad vaginal hälsa
WO2006045347A1 (en) * 2004-10-22 2006-05-04 Medinova Ag Lactobacillus helveticus strain useful in the treatment or prevention of infections caused by urogenital pathogens
EP2087094B1 (en) * 2006-11-17 2014-02-26 SCA Hygiene Products AB Lactobacillus fermentum ess-1, dsm17851 and its use for the treatment and/or prevention of candidiasis and urinary tract infections
FR2914189A1 (fr) * 2007-03-26 2008-10-03 Oreal Utilisation d'une fraction lipopolysaccharidique de vitreoscilla filiformis comme agent stimulant la synthese de peptides antimicrobiens de la peau.
EP1974743A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Nestec S.A. Probiotics to Improve Gut Microbiota

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104519892A (zh) * 2012-07-09 2015-04-15 普罗比奥诺夫公司 硫代硫酸盐加强乳杆菌的抗病原性效果的用途
CN102949416A (zh) * 2012-11-23 2013-03-06 西安泰科迈医药科技有限公司 一种用于改善胃肠道功能的药物组合物及其制备方法
CN102949416B (zh) * 2012-11-23 2018-12-11 西安泰科迈医药科技股份有限公司 一种用于改善胃肠道功能的药物组合物及其制备方法
CN106659745A (zh) * 2014-05-15 2017-05-10 株式会社益力多本社 衣原体传染病预防治疗剂
CN104434999A (zh) * 2014-11-07 2015-03-25 南昌大学 一种治疗妇女炎症的益生菌栓塞和胶囊的制备方法
CN107208358A (zh) * 2014-12-17 2017-09-26 艾希有限公司 多用途功能性卫生棉及制造方法
CN104622914A (zh) * 2015-01-06 2015-05-20 占美华 阴道益生菌栓
CN109982577A (zh) * 2016-12-15 2019-07-05 雀巢产品技术援助有限公司 包含铁-乳蛋白质络合物和益生菌的呈粉末形式的组合物

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