CN102250031A

CN102250031A - 一种高纯度缬沙坦化合物

Info

Publication number: CN102250031A
Application number: CN2011102297019A
Authority: CN
Inventors: 严洁; 黄欣
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2011-08-11
Filing date: 2011-08-11
Publication date: 2011-11-23
Anticipated expiration: 2031-08-11
Also published as: CN102250031B

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及缬沙坦化合物及其制备方法，具有的优点：化学纯度99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.96%ee；稳定性好。本发明所述化合物生产成本低，质量稳定，适合工业化生产。

Description

一种高纯度缬沙坦化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及缬沙坦化合物及其制备方法。

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病，也是全球范围内的重大公共卫生问题。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人。根据中国医师学会提供的数据，我国1991年普查高血压患病率为11.26%，与1980年相比，10年间发病率增加了25%。2002年的普查显示，我国高血压的患病率已经增加到了18.8%，患者人数超过了1.6亿，与1991年相比，患者人数增加了31%，所以高血压病一直是威胁人民健康的首要疾病。

缬沙坦

英文名称：Valsartan

化学名称：N-戊酰基-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸；

分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃ ；

分子量：435.52；

结构式：

基本理化性质：本品为白色粉末；无臭，无味。本品在甲醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中几乎不溶。

药理类型：缬沙坦是一种血管紧张素II（AngII）受体拮抗剂。

作用机制：缬沙坦主要通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合，使血管平滑肌舒张而起到降压作用，同时也抑制血管紧张素II引起的血管平滑肌增生、内皮功能损害、水钠潴留等作用，具有心、肾、血管保护作用。

适应证：

用于治疗高血压；

用于治疗心力衰竭（NYHA分级为II-IV），本品能明显减少心力衰竭患者入院率；

用于治疗心肌梗死后左心室衰竭或左心室功能障碍且临床体征稳定的患者，本品能降低患者心血管疾病的死亡率。

用法用量：

成人高血压：本品推荐起始用药剂量为80mg，一日一次。可以在进餐时或空腹服用。每日最高剂量不超过160mg。

6-16岁儿童高血压患者：推荐起始剂量为1.3mg/kg（最高40mg），一日一次。每日最高剂量不超过2.7mg/kg（最高160mg）。

心力衰竭：推荐起始剂量为一日两次，每次40mg。每日最高剂量为，一日两次，每次80mg。

心肌梗死预后：推荐起始剂量为一日两次，每次20mg。每日最高剂量为，一日两次，每次80mg。

我国曾进行过3次大规模的高血压人群抽样调查，最近一次即2002年，我国18岁以上居民高血压患病率为18.8%，并明显呈升高趋势，估计我国现有高血压患者超过1.6亿。我国流行病学调查还显示，我国高血压患病率和流行存在地区、城乡和民族差别, 北方高于南方, 华北和东北属于高发区, 沿海高于内地, 城市高于农村, 高原少数民族地区患病率较高。男女两性高血压患病率差别不大, 青年期男性略高于女性, 中年后女性稍高于男性。城市社区原发性高血压的患病率、知晓率、治疗率、控制率均高于农村。

缬沙坦与ACEI、钙拮抗剂等许多抗高血压药物相比有着更多的优点，在高血压病、心力衰竭、心肌梗死、肾病、糖尿病及心脑血管疾病的防治中有广泛的应用前景，已成为临床一线用药。

已知缬沙坦的合成方法如专利：US5399578，EP1661891，WO04094391，WO05049586，CN10130401，CN101362728，CN1317485，CN10090688等。

其中US5399578最先报道了缬沙坦的合成方法，此路线以2，-氰基-4-甲酰基联苯为原料，与被保护的L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐经还原氨化反应，正戊酰化反应，成四氮唑，去保护得到缬沙坦。该路线的缺点是采用的三丁基氯化锡毒性大，在产品中不易清除。最后一步采用催化氢化脱去苄基，操作复杂，且催化剂昂贵，提高了成本。专利CN1317485对四氮唑合成方法进行了改进，采用叠氮化钠为原料，但叠氮化钠易暴躁，危险性较大。

WO04094391以四氮唑被保护过的2，-四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料，与L-缬氨酸或其衍生物缩合生产席夫碱，再经催化氢化或金属氢化物还原，所得仲胺与正戊酰氯反应，得到缬沙坦。此法的缺点是：2，-四氮唑基-4-甲酰基联苯需自己制备成本高。另外采用催化氢化或金属氢化物还原席夫碱。WO05049586对其进行了改进，不在采用苄基保护的缬氨酸，而是改成甲基，并直接用2，-四氮唑基-4-溴甲基联苯为原料。其缺点是：解四氮唑保护基和酯基的水解分两步，总收率为50%；另外，最后碱性条件下水解酯时会发生一定的消旋，使高光纯的缬沙坦收率降低，且所得缬沙坦的手性纯度未见报道。

CN1317485对缬沙坦的合成方法进行了优化。以2，-四氮唑基-4-溴甲基联苯和保护的缬氨酸或盐为原料，在有机碱存在下合成四氮唑保护的中间体，然后在无机酸的条件下去保护，最后进行正戊酰化得到缬沙坦。其路线缺点是中间体无机酸的条件下去保护收率不高。另外酰化步骤所用的缚酸剂为毒性大，成本高的吡啶。

CN10090688对缬沙坦的合成方法进行了优化。2，-四氮唑基-4-溴甲基联苯和保护的缬氨酸或盐为原料，在有机碱存在下合成四氮唑保护的中间体，然后进行正戊酰化。最后在通过碱解和酸解去保护得到缬沙坦。其缺点是烷基化步骤采用毒性大，价格较贵的二异丙基乙胺为碱。另外碱性条件下水解酯时会发生一定的消旋，使高光纯的缬沙坦收率降低。

在研究过程中，重复上述专利文献的方法，得到的缬沙坦杂质个数较多，杂质总量较高，光学纯度低。本发明得到的缬沙坦，具有的优点：化学纯度高，最大杂质小于1‰，光学纯度高；稳定性好，尤其是对湿的稳定性好。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种缬沙坦化合物。

本发明的另一个目的，公开了缬沙坦化合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含缬沙坦化合物的药物组合物。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种缬沙坦化合物（式Ⅰ所示），

该晶型的熔点为115℃—120℃，按中国药典的方法测定。

本发明的另外一个目的，公开了缬沙坦化合物晶体的制备方法，

具体包括下列步骤：

第一步：称取化合物（2）：化合物（3）：无机碱的摩尔比=1：（1-3）：（1-10）;接着将化合物(3)溶在极性非质子溶剂中，接着加无机碱；搅拌0.5-2小时，加入化合物（2），加入回流，直到反应完全，冷却至室温，加水和有机溶剂，分液，有机相用食盐水洗、干燥、过滤、旋干即得到化合物（4）；

上述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等；反应溶剂采用四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO等极性非质子溶剂。

第二步：称取化合物（4）：正戊酰氯：无机碱的摩尔比=1：（1-4）：（1:15）。将中间体（4）溶于合适的有机溶剂中，在-10-50度的范围内，加入碱溶液，在-10-50度滴加正戊酰氯，保持此温度直到反应完全；反应液静置分层，有机相用水洗，食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入有机溶剂，析出固体；所得固体用乙酸乙酯重结晶得到化合物（5）；

在上述反应中正戊酰氯和碱溶液也可以同时加入，但要保证反应体系处在pH=9-11条件下。反应溶剂采用四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO等极性非质子溶剂。

第三步：称取化合物（5）：酸的摩尔比=1:1-200。将中间体（5）加到酸中，在10-120度下反应1-24小时，直到反应完全。减压蒸出未反应的酸。加入乙酸乙酯重结晶，得缬沙坦。

本发明优势在于：

1、本发明所述烷基化反应在无机碱作用下发生，避免了有毒的有机碱，溶剂为四氢呋喃和乙腈等极性非质子溶剂。

2、本发明所用的缬氨酸叔丁酯是指缬氨酸叔丁酯的无机盐，或有机盐。

3、本发明所述的去保护基（叔丁基和三苯甲基）所用的酸为有机酸，如甲酸，三氟乙酸等。

4、本发明简化了工艺操作，提高了收率。

上述制备方法中，缬沙坦水分低，稳定性好，能保证药物制剂的质量。

所用缬沙坦的化学结构经元素分析测定，证明化学结构是正确的。

本发明的又一个目的，提供了包含缬沙坦化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的缬沙坦化合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。

稳定性试验

发明人对本发明的晶型的稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0—15天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 缬沙坦化合物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

说明书附图：

图1，缬沙坦化合物晶体制备工艺路线图；

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

本发明中所用的缬沙坦纯度98.3%(HPLC归一化法)，光学纯度99.1%ee，它的化学结构经元素分析测定，证明化学结构是正确的。

元素分析结果：

实测值（计算值），C: 66.19 (66.18),H:6.71(6.70),N:16.08(16.09),

O:11.02(11.04)；证明化学结构是正确的。

实施例1

在1000 mL三口瓶中加入300 mL四氢呋喃和63g L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐,103.5g碳酸钾，室温搅拌0.5小时；加入167.8g N-三苯甲基-2，-四氮唑基-4-溴甲基联苯，在回流下反应2小时，冷却至室温，加入100mL水，用200 mL*3乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，硫酸钠干燥后，过滤，旋干得到187g N-[[2，-(N，-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1，-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸叔丁酯（HPLC显示粗品中中间体4含量为94.8%），无需纯化，可直接进行下一步反应。

实施例2

在1000 mL 三口瓶中加入实施例1中产物（中间体4）、500 mL四氢呋喃和12M氢氧化钠溶液（50 mL），搅拌溶解后，冷却到0度左右，缓慢滴加43.4g正戊酰氯，在此温度下反应1h，TLC显示反应完成。反应液静置分层，有机相用水洗，食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入乙酸乙酯，析出固体。所得固体用乙酸乙酯重结晶得到N-(1-氧戊基)-N-[[2，-(N，-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1，-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸叔丁酯199g，收率90%。光学纯度98.1%。

实施例3

在1000mL三口瓶中加入实施例2中产物（中间体5）和甲酸300mL,在回流下反应24小时，TLC显示原料消失，减压蒸出未反应的甲酸。加入乙酸乙酯重结晶，得缬沙坦101.7g，收率86%。

纯度99.9%(HPLC归一化法)，光学纯度99.95%ee(HPLC)。

元素分析结果：

实测值（计算值），C: 66.19 (66.20),H:6.71(6.71),N:16.08(16.09),

O:11.02(11.03)。

实施例4

含有缬沙坦化合物片剂

处方：缬沙坦化合物80克，甘露醇100克，乳糖140克，碳酸钙50克，硬脂酸镁5克，8%乙基纤维素溶液适量，制成1000片。

工艺：取缬沙坦化合物、甘露醇、乳糖、碳酸钙混合均匀；加入适量粘合剂5%乙基纤维素溶液制软材，20目筛网制粒，40℃±2℃烘干，整粒，加入外掺硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

Claims

1.式Ⅰ所示缬沙坦化合物，

所述缬沙坦化合物制备步骤如下：

第一步：称取化合物2：化合物3：无机碱的摩尔比=1：（1-3）：（1-10）;接着将化合物3溶在极性非质子溶剂中，接着加无机碱；搅拌0.5-2小时，加入化合物2，加入回流，直到反应完全，冷却至室温，加水和有机溶剂，分液，有机相用食盐水洗、干燥、过滤、旋干即得到化合物4；上述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等；反应溶剂采用四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO等极性非质子溶剂；

第二步：称取化合物4：正戊酰氯：无机碱的摩尔比=1：（1-4）：（1:15），将中间体4溶于合适的有机溶剂中，在-10-50度的范围内，加入碱溶液，在-10-50度滴加正戊酰氯，保持此温度直到反应完全；反应液静置分层，有机相用水洗，食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入有机溶剂，析出固体；所得固体用乙酸乙酯重结晶得到化合物5；在上述反应中正戊酰氯和碱溶液也可以同时加入，但要保证反应体系处在pH=9-11条件下，反应溶剂采用四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO等极性非质子溶剂；

第三步：称取化合物5：酸的摩尔比=1:1-200，将中间体5加到酸中，在10-120度下反应1-24小时，直到反应完全，减压蒸出未反应的酸，加入乙酸乙酯重结晶，得缬沙坦。

2.根据权利要求1所述缬沙坦化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的缬沙坦化合物的组合物。

3. 根据权利要求2所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备固体制剂。