CN102245562B - 合成氨基-甲基四氢化萘衍生物的方法 - Google Patents

合成氨基-甲基四氢化萘衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

制备式(k1)或(k2)的化合物的方法，其是通过将式(i)的二氢萘酰胺化合物在式(j1)或(j2)的钌催化剂存在下用氢气还原来进行的。Ru(Z)2(L) (j1)，Ru(E)(E’)(L)(D) (j2)，其中m、n、Ar、Y、R1、E、E’、D、Z和L如本文所定义。

Description

合成氨基-甲基四氢化萘衍生物的方法
本发明涉及制备可用于增强患者的认知记忆和治疗各种中枢神经系统疾病的被取代的茚满和四氢化萘化合物的方法。
作为脑中主要的调节性神经递质的5-羟色胺(5-HT)的作用通过许多被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的受体家族来介导。基于脑中高水平的5-HT6受体mRNA，已经说明5-HT6受体可在中枢神经系统障碍的病理学和治疗中发挥作用。特别是已经鉴定5-HT2-选择性配体和5-HT6选择性配体在治疗某些CNS障碍如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(attention deficit disorder，ADD)、药物滥用如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类的戒断、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或头部损伤相关的障碍如脑积水中可能是有用的。还预期这类化合物可用于治疗某些胃肠(GI)障碍如功能性肠病。参见例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120页、D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
虽然一些5-HT6和5-HT2A调节剂是已知的，但是一直持续需要可用于调节5-HT6受体、5-HT2A受体或这二者的化合物。
本发明提供了制备式k1或k2的化合物的方法，
其中：
m是0或1；
n是0至3；
Ar是芳基；或杂芳基，它们各自可以任选被以下基团取代：
卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；羟基；C1-6烷基磺酰基；或卤代-C1-6烷基；
Y是-O-；-S(O)p-或-N-Ra，其中p是0至2且Ra是氢或C1-6烷基；且
R1是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷基；
该方法包括：
将式i的二氢萘酰胺化合物
在式j1或j2的钌催化剂存在下用氢气还原，
Ru(Z)2(L)            j1；
Ru(E)(E’)(L)(D)    j2
其中：
D是任选具有手性的二胺；
E和E’均是卤素，或者E是氢且E’是BH4；
L是手性二膦配体；且
Z是卤素或Rb-CO2 -(羧酸根)，其中Rb是：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；
C1-6烷氧基；任选被卤素取代的芳基；或任选被卤素取代的杂芳基。
该方法可用于制备为有效的5-HT6受体调节剂的化合物。本申请还公开了可在本发明的方法中用作中间体的化合物。
除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列术语具有下面给出的含义。必须注意的是，本说明书和所附的权利要求书中所用的单数形式包括所言及物的复数，除非上下文有清楚地相反表示。
“烷基”意指单价的仅由碳原子和氢原子组成的、具有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃基。
“低级烷基”是指1-6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”意指1-6个碳原子的直链的饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”意指式-OR的基团，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷基磺酰基”意指式-R’-R”的基团，其中R’是-SO2-且R”是本文所定义的烷基。
“烷基氨基”意指式-NR-R′的基团，其中R是氢或本文所定义的烷基且R′是本文所定义的烷基。
“芳基”意指单价的由单环、二环或三环芳族环组成的环状芳族烃基。芳基可以任选如所本文所定义的那样被取代。芳基的实例包括但不限于任选被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧联二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基(aminodiphenyl)、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。优选的芳基是苯基和萘基，更优选苯基，它们可以任选如下文所定义的那样被取代。
“环烷基”意指单价的由单环或二环组成的饱和的碳环基团。除非另有具体说明，否则环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，其中各取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”意指式-R’-R”的基团，其中R’是本文所定义的亚烷基且R”是本文所定义的环烷基。
“杂烷基”意指其中1、2或3个氢原子已经被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)的取代基代替的本文所定义的烷基，应当理解的是，杂烷基的连接点是碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”意指具有至少一个芳族环的5-12个环原子的单环或二环基团，其含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，其余环原子是C，应当理解的是，杂芳基的连接点将位于芳族环上。杂芳基环可以任选如本文所定义的那样被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、苯硫基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
术语“卤代”、“卤素”和“卤”、“卤素离子”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如，-CF3)等。
“卤代烷氧基”意指式-OR的基团，其中R是本文所定义的卤代烷基。卤代烷氧基的实例有二氟甲氧基。
“羟基烷基”意指被一个或多个、优选1、2或3个羟基取代的本文所定义的烷基，条件是同一碳原子不携带多于一个的羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“极性非质子溶剂”意指包含其上具有极性基团、但是不具有流动质子的分子的溶剂。极性非质子溶剂的实例包括但不限于二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二烷、乙酸乙酯、四氢吡喃、吡啶、丙酮、2-丙酮、2-丁酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿等。
“脲”或“脲基”意指式-NR′-C(O)-NR″R′″的基团，其中R′、R″和R′″各自独立地是氢或烷基。
“羧基”意指式-O-C(O)-OH的基团。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“苯胺”联用时，“任选被取代的”意指任选独立地被1至4个取代基、优选1或2个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基、环己基或苯胺，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。对于“芳基”、“苯基”、“杂芳基”或“环烷基”而言，某些优选的任选的取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。更优选的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲磺酰基。
“离去基团”意指具有合成有机化学中与其常规相关的含义的基团，即，在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷烃-或亚芳基-磺酰基氧基如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基(thiomethyl)、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基(dihalophosphinoyloxy)、任选被取代的苄氧基、异丙基氧基、酰基氧基等。离去基团的优选的实例有卤素、H2N-或CH3COO-。特别优选的有氯、H2N-或CH3COO-。
“调节剂”意指与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选(地)”意指随后描述的事件或情况可以发生但是不必需发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情形和不发生的情形。
“疾病”和“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状、障碍或适应症。
本文所用的“溶液”涵盖其中试剂或反应物以溶解形式(作为溶质)存在于溶剂中或以颗粒状非溶解形式存在于溶剂中或以这两种形式存在于溶剂中的液体。因此，在“溶液”中，溶质可以不完全溶解在其中，固体溶质可以以分散物或浆液形式存在。相应地，特定试剂或反应物的“溶液”涵盖所述试剂或反应物的浆液和分散物以及溶液。在本文中“溶液”和“浆液”可以互换使用。
本文所用的“溶剂”涵盖完全溶解与所述溶剂接触的试剂或反应物的液体以及仅部分溶解试剂或反应物或作为试剂或反应物的分散剂的液体。因此，当特定反应在一种“溶剂”中进行时，应当理解为存在的试剂或反应物中的一些或全部可能不是溶解的形式。
“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟等。术语“个体”并不表示特定的年龄或性别。
当提及变量时，术语“上文所定义”和“本文所定义”通过引用的方式合并入变量的宽定义以及如果存在的话，优选的、更有选的和最优选的定义。
“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括：
○预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易于罹患该疾病状态但尚未感受到或显示出该疾病状态症状的个体中不发生。
○抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状发展，或者
○减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退。
当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指将两种或更多种试剂在适宜的条件下加到一起或进行混合，从而生成所示的和/或所需的产物。应当理解的是，生成所示的和/或所需的产物的反应不一定是直接由最初加入的两种试剂的组合所产生的，即，可能存在一种或多种在该混合物中产生的中间体，其最终导致所示的和/或所需的产物形成。
一般而言，本申请中所用的命名是以AUTONOMTM 4.0版为基础的，其是一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute电脑处理系统。本文所示的化学结构是用2.2版来制备的。在本文的结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空缺的原子价均表示存在氢原子。当结构中存在手性中心、但是没有给出特定的立体化学时，该结构涵盖与该手性中心相关的两种立体异构体。
于2005年12月21日提交的公开为US20060167255的序列号为11/315,706的美国专利申请和于2007年6月20日提交的公开为US20080015256的序列号为11/280,712的美国专利申请公开了作为5-HT6和5-HT2A受体的调节剂有效的化合物以及这些化合物用于治疗CNS疾病的用途，将这两件专利申请的公开内容引入本文作为参考。本发明提供了可用于制备所述化合物的方法和可用于所述方法的化学中间体。
通过首先参考下文的流程图A将能更充分地理解本发明的方法，其中：
R是C1-6烷基，并且在每次出现时可以相同或不同；
X是离去集团，并且在每次出现时可以相同或不同；
m是0或1；
n是0至3；
Ar是芳基或杂芳基，其各自可以任选被以下基团取代：卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；羟基；C1-6烷基磺酰基；或卤代-C1-6烷基；
Y是-O-；-S(O)p-或-N-Ra，其中p是0至2且Ra是氢或C1-6烷基；
D是任选具有手性的二胺；
E和E’均是卤素，或者E是卤素且E’是BH4；
L是手性二膦配体，其如下文进一步所述；
Z是卤素或Rb-CO2 -(羧酸根)，其中Rb是C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；任选被卤素取代的芳基；或任选被卤素取代的杂芳基；
R1是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷基；且
R2是-C(O)-Rc或-SO2-Rc，其中Rc是C1-6烷基或-NRdRe，其中Rd和Re各自独立地是氢或C1-6烷基。
流程图A
在流程图A的步骤1中，氟苯基化合物a与酯化合物b反应，生成苯基-烷基羧酸酯化合物c。在其中m＝0的实施方案中，酯化合物b是丙酸酯，在其中m＝1的实施方案中，化合物b是丁酸酯。R优选是甲基或乙基。步骤1的烷基化反应可以例如在极性非质子溶剂条件下、例如在具有NMP(N-甲基吡咯烷酮)的溶液中进行。该反应可以在锌和碘存在下进行以便形成中间体锌酸盐(未给出)化合物。该反应还可以在氧膦基Ni(II)催化剂如氯化双(三苯膦)Ni(II)存在下进行。
在步骤2中，酯化合物c进行水解，得到苯基-烷基羧酸化合物d。该水解可以例如在含水条件下在碱如NaOH存在下进行，从而形成相应的羧酸盐(未给出)，然后可以将其用酸处理，生成相应的羧酸d。
在步骤3中进行环化反应，其中化合物d在含水酸性条件下进行内部环合，从而形成环状酮化合物e。在许多实施方案中，步骤3的反应可以在浓H2SO4中有效地进行。当m＝0时，步骤3的环化导致形成茚满化合物(未给出)，当m＝1时，步骤3的环化导致形成所给出的四氢化萘化合物。
在步骤4中，四氢萘酮化合物e与亲核芳基化合物f反应，生成被芳基取代的四氢萘酮g。化合物f可以包括例如苯胺化合物、苯酚化合物或苯硫酚化合物。步骤4的反应可以在极性非质子溶剂条件下用NMP等溶剂进行。
在步骤5中，将环状酮化合物g用氰化物处理，生成二氢萘甲腈化合物h。步骤5的反应可以在非极性溶剂如甲苯中进行。可以用三甲基氰硅烷(TMSCN)在步骤5中作为氰化物源。该反应可以在AlCl3存在下进行。在某些实施方案中无需分离甲腈化合物h，因此化合物h在括号中给出。
在步骤6中，将二氢萘甲腈化合物h水解，从而形成相应的二氢萘酰胺化合物i。该水解可以使用硫酸在含水条件下实现。如上文所说明的那样，在某些实施方案中无需分离腈化合物h，因此步骤5和6的事件可以在相同反应容器中出现。
在步骤7中，在氢气存在下使用手性钌催化剂j1或j2还原二氢萘酰胺化合物i，生成四氢化萘酰胺化合物k1或k2，这取决于催化剂j1或j2的构型。多种手性钌催化j1、j2可用于该步骤，在下文中对其有详细描述。在步骤7的还原中使用(S)对映体催化剂j1或j2主要生成产物(R)k1，而使用(R)对映体催化剂j1或j2主要生成(S)k2。在许多实施方案中，使用(S)对映体催化剂j1或j2，生成(R)对映体产物k1。
用于制备(R)对映体k1的一种优选的催化剂j1是[Ru(OAc)2(S)3，3′-二苯基-6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)-双-二苯基膦]，也称为[Ru(OAc)2(S)-MeOBIPHEP)]。步骤7的还原可以使用极性非质子溶剂如四氢呋喃(THF)进行。在某些实施方案中，酰胺化合物k1或k2不需要分离，可以在步骤6中所用的相同容器中直接进行步骤8。
在步骤8中，进行另外的还原，从而将手性四氢化萘酰胺化合物k1或k2转化为相应的手性甲基氨基四氢化萘化合物m1或m2。步骤8的还原可以例如使用硼烷在极性非质子溶剂如THF中进行。在相应的还原产物m1或m2中保持了化合物k1或k2的构型。
在步骤9中，将氨基甲基四氢化萘化合物m1或m2用试剂n处理，得到四氢化萘化合物o1或o2。试剂n可以包括例如酰卤如乙酰氯或其它C1-6羧酸酰氯、脲、酸酐如乙酸酐或其它C1-6羧酸酐或者磺酰卤如甲磺酰氯。步骤9的反应可以在溶剂如水或NMP中进行。在产物化合物o1或o2中保持了化合物m1或m2的构型。
在其中Y是硫的本发明的实施方案中，在步骤10中可以进行任选的氧化，其中将化合物o1或o2用过酸、过氧化氢等氧化剂处理，得到磺酰基化合物p1或p2。在产物化合物p1或p2中保持了化合物o1或o2的构型。
相应地，本发明提供了制备式k1或k2的四氢化萘或茚满酰胺的方法，
其中：
m是0或1；
n是0至3；
Ar是芳基或杂芳基，其各自可以任选被以下基团取代：
卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；羟基；C1-6烷基磺酰基；或卤代-C1-6烷基；
Y是-O-；-S(O)p-或-NRa-，其中p是0至2，且Ra是氢或C1-6烷基；且
R1是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷基；
该方法包括：
将式i的二氢萘酰胺化合物
在式j1或j2的钌催化剂存在下用氢气还原，
Ru(Z)2(L)           j1；
Ru(E)(E’)(L)(D)    j2
其中：
D是任选具有手性的二胺；
E和E’均是卤素，或者E是氢且E’是BH4；
L是手性二膦配体；且
Z是卤素或Rb-CO2 -(羧酸根)，其中Rb是C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；任选被卤素取代的芳基；或任选被卤素取代的杂芳基。
在本发明的某些实施方案中，m是1。
在某些实施方案中，m是0。
在某些实施方案中，n是0或1。
在某些实施方案中，n是0。
在某些实施方案中，n是1。
在某些实施方案中，Ar是任选被以下基团取代的苯基：卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；羟基；C1-6烷基磺酰基；或卤代-C1-6烷基。
在某些实施方案中，Ar是任选被以下基团取代的苯基：氟；甲基；甲氧基；氰基；羟基；甲磺酰基；或三氟甲基。
在某些实施方案中，Ar是任选被氟取代的苯基。
在某些实施方案中，Ar是选自以下的杂芳基：吲哚基；吡咯基；吡唑基；咪唑基；和苯并咪唑基，其各自任选被卤素、优选氟取代。
在某些实施方案中，Ar是选自以下的杂芳基：吲哚-3-基；5-氟-吲哚-3-基；吡咯-3-基；1-甲基-吡咯-3-基；吡唑-4-基；1-甲基-咪唑-2-基；和5-氟-苯并咪唑-7-基。
在某些实施方案中，Y是S。
在某些实施方案中，Z是乙酸根(CH3COO-)。
在某些实施方案中，催化剂是j1。
在某些实施方案中，催化剂是j2。
在某些实施方案中，手性二膦L选自以下物质的(R)或(S)-对映体：
MeOBIPHEP；
(2-呋喃基)-MeOBIPHEP；
pTol-MeOBIPHEP；
3，5-Me，4-MeO-MeOBIPHEP；
3，5-iPr，4-MeO-MeOBIPHEP；
3，5-tBu-MeOBIPHEP；
3，5-tBu，4-MeO-MeOBIPHEP；
3，5-TMS-MeOBIPHEP；
TriMeOBIPHEP；
iPr-MeOBIPHEP；
Cy-MeOBIPHEP；
苯甲酰基OBIPHEP；
BITIANP；
BIPHEMP；
(2-呋喃基)-BIPHEMP；
Et-Duphos；
BICP；和
PPF-P(tBu)2。
在某些实施方案中，手性二膦L选自以下物质的(R)或(S)-对映体：
对-苯基-MeOBIPHEP；
2-(噻吩基)-MeOBIPHEP；
2-萘基)-MeOBIPHEP；
6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP；
3，5-Xyl-MeOBIPHEP；
3，5-Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP；
pAn-MeOBIPHEP；
iPrOBIPHEP；
BnOBIPHEP；
叔丁基COOBIPHEP；
3，5-Xyl-BIPHEMP；
pTol-BIPHEMP；
BINAP；
PHANEPHOS；
TMBTP；和
(R，R，S，S)-Mandyphos。
在某些实施方案中，手性二膦L是(S)-MeOBIPHEP。
在某些实施方案中，手性二膦L是(R)-MeOBIPHEP。
在某些实施方案中，L是6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦(MeOBIPHEP)。
在某些实施方案中，L是(S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP。
在某些实施方案中，D是1，2-双-二苯基-乙二胺(DPEN)。
在某些实施方案中，催化剂j1是[Ru(OAc)2((S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦))]，生成式k1的四氢化萘或茚满酰胺化合物。
在某些实施方案中，催化剂j2是[Ru(OAc)2((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]，生成式k1的四氢化萘或茚满酰胺化合物。
在某些实施方案中，催化剂j2是[Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)]。
在某些实施方案中，催化剂j2是[Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)]。
本发明的方法进一步包括：
还原式k1或k2的化合物，
得到式m1或m2的化合物，
其中m、n、Y、Ar和R1如本文所定义。
在某些实施方案中，式k1的化合物被还原，形成式m1的化合物。
在某些实施方案中，式k2的化合物被还原，形成式m2的化合物。
在某些实施方案中，式k1或k2的化合物的还原使用硼烷进行。
本发明的方法可以进一步包括：
使式m1或m2的化合物
与式n的试剂反应，
X-R2    n；
形成式o1或o2的化合物，
其中：
X是离去基团；
R2是-C(O)-Rc或-SO2-Rc，其中Rc是C1-6烷基或-NRdRe，其中Rd和Re各自独立地是氢或C1-6烷基；且
m、n、Y、Ar和R1如本文所定义。
在某些实施方案中，使式m1的化合物与式n的化合物反应，形成式o1的化合物。
在某些实施方案中，使式m2的化合物与式n的化合物反应，形成式o2的化合物。
在某些实施方案中，离去基团X是卤素。
在某些实施方案中，式n的化合物是乙酰氯。
在某些实施方案中，式n的化合物是脲。
在某些实施方案中，式n的化合物是乙酸酐。
在某些实施方案中，式n的化合物是甲磺酰氯。
所述方法可以进一步包括：水解二氢萘甲腈化合物h，
形成式i的化合物，
其中m、n、Y、Ar和R1如本文所定义。
在另一些实施方案中，所述方法可以包括：将式g的化合物
用氰化物处理，然后用硫酸处理，
形成式i的化合物，
其中m、n、Y、Ar和R1如本文所定义。
所述方法可以进一步包括：使式g的化合物
与氰化物反应，得到式h的化合物，
其中m、n、Y、Ar和R1如本文所定义。
所述方法可以进一步包括：使式e的化合物
与式f的化合物反应，
Ar-YH    f
形成式g的化合物，
其中m、n、Y、Ar和R1如本文所定义。
所述方法可以进一步包括：将式d的化合物环化，
形成式e的化合物，
其中m、n和R1如本文所定义。
所述方法可以进一步包括：水解式c的化合物，
形成式d的化合物，
其中m、n、R和R1如本文所定义。
所述方法可以进一步包括：使式a的化合物
与式b的化合物反应，
形成式c的化合物，
其中m、n、X、R和R1如本文所定义。
本发明还提供了式k1或k2的化合物：
其中：
m是0或1；
n是0至3；
Ar是芳基或杂芳基，其各自可以任选被以下基团取代：卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；羟基；C1-6烷基磺酰基；或卤代-C1-6烷基；
Y是-O-；-S(O)p-或-N-Ra，其中p是0至2，且Ra是氢或C1-6烷基；且
R1是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷基。
本发明还提供了式i的化合物：
其中：
m是0或1；
n是0至3；
Ar是芳基或杂芳基，其各自可以任选被以下基团取代：卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；羟基；C1-6烷基磺酰基；或卤代-C1-6烷基；
Y是-O-；-S(O)p-或-N-Ra，其中p是0至2，且Ra是氢或C1-6烷基；且
R1是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷基。
下面的流程图B举例说明了一些优选的本发明化合物的合成路径，其中：
X是离去基团；
P是1至3；
R3是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；羟基；C1-6烷基磺酰基；或卤代-C1-6烷基；
Rf是C1-6烷基或-NRdRe，其中Rd和Re各自独立地是氢或C1-6烷基；且
D、E、L、Z、n、R和R1如本文所定义。
流程图B
在流程图B的步骤1中，使溴氟苯基化合物q与γ-溴丁酸酯化合物r反应，生成γ-苯基丁酸酯化合物s。该烷基化反应可以例如在极性非质子溶剂条件下、如在具有NMP(N-甲基吡咯烷酮)的溶液中进行。该反应在锌和碘存在下进行以便形成中间体锌酸盐(未给出)化合物。该反应还在氧膦基Ni(II)催化剂如氯化双(三苯膦)Ni(II)存在下进行。
在步骤2中，将丁酸酯化合物s水解，得到苯基-丁基羧酸化合物t。该水解可以在含水条件下在NaOH存在下进行，从而形成相应的羧酸盐(未给出)，然后将其用酸处理，生成相应的羧酸t。
在步骤3中，进行环化反应，其中羧酸化合物t在无水或脱水条件下进行内部环合，从而形成环状酮化合物u。在许多实施方案中，步骤3的反应可以在浓H2SO4中进行。
在步骤4中，使四氢萘酮化合物u与苯硫酚化合物v反应，生成苯基硫基环状酮w。步骤4的反应可以在胺如三乙胺存在下和在极性非质子溶剂条件下使用NMP等溶剂进行。
在步骤5中，将环状酮化合物w用三甲基氰硅烷处理，生成二氢萘甲腈化合物x。步骤5的反应可以在非极性溶剂如甲苯中进行，优选在AlCl3存在下进行。在某些实施方案中无需分离甲腈化合物x，因此化合物x在括号内给出。
在步骤6中，将二氢萘甲腈化合物x水解，得到二氢萘酰胺化合物y。该步骤的水解可以使用硫酸在含水条件下实现。如上文所说明的那样，在某些实施方案中，无需分离腈化合物x，步骤5和6的事件可以在相同反应容器中出现。
在步骤7中，将二氢萘酰胺化合物y使用手性钌催化剂j1或j2在氢气存在下还原，得到四氢化萘酰胺化合物z。如上文所说明的那样，多种手性钌催化剂j1、j2可用于步骤7的不对称还原。在步骤7的还原中使用(S)对映体催化剂j1或j2主要生成所给出的(R)产物z，使用(R)对映体催化剂j1或j2主要生成相应的(R)异构体(未给出)。用于制备化合物z的优选的催化剂j1是[Ru(OAc)2((S)-6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)]，也称为[Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)]。步骤7的还原可以使用极性非质子溶剂如四氢呋喃(THF)进行。
在步骤8中，进行另外的还原，从而将手性四氢化萘酰胺化合物z转化为相应的手性甲基氨基四氢化萘化合物aa。该还原可以使用硼烷在极性非质子溶剂如THF中实现。在还原产物aa中保持了化合物z的构型。在某些实施方案中无需分离步骤7的手性酰胺化合物z，可以将其在步骤8中原位还原。
在步骤9中，将甲基氨基四氢化萘化合物aa用试剂bb处理，得到四氢化萘化合物cc。试剂bb可以包括例如酰卤如乙酰氯或其它C1-6羧酸酰氯、脲或酸酐如乙酸酐或其它C1-6羧酸酐。步骤9的反应可以在极性非质子溶剂如NMP中进行。在产物化合物cc中保持了化合物aa的构型。
在步骤10中，将化合物cc用过酸、过氧化氢等氧化剂处理，得到磺酰基化合物dd。在产物化合物dd中保持了化合物cc的构型。
相应地，本发明提供了制备式z的化合物的方法，
其中：
n是0至3；
p是0至1；
R1是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷基；且
R3是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；羟基；C1-6烷基磺酰基；或卤代-C1-6烷基；
该方法包括：
将式y的化合物
在式j1或j2的催化剂存在下用氢气还原，
Ru(Z)2(L)           j1；
Ru(E)(E’)(L)(D)    j2；
其中：
D是任选具有手性的二胺；
E和E’均是卤素，或者E是氢且E’是BH4；
L是手性二膦配体；且
Z是卤素或Rb-CO2 -(羧酸根)，其中Rb是C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；任选被卤素取代的芳基；或任选被卤素取代的杂芳基。
在某些实施方案中，n是0或1。
在某些实施方案中，n是0。
在某些实施方案中，n是1。
在某些实施方案中，p是0或1。
在某些实施方案中，p是0。
在某些实施方案中，p是1。
在某些实施方案中，R1是氟；甲基；甲氧基；氰基；羟基；甲磺酰基；或三氟甲基。
在某些实施方案中，R1是氟。
在某些实施方案中，R3是氟；甲基；甲氧基；氰基；羟基；甲磺酰基；或三氟甲基。
在某些实施方案中，R3是氟。
在某些实施方案中，使用催化剂j1。
在某些实施方案中，使用催化剂j2。
在某些实施方案中，Z是乙酸根(CH3COO-)。
在某些实施方案中，手性二膦L选自以下物质的(S)-对映体：
MeOBIPHEP；
(2-呋喃基)-MeOBIPHEP；
pTol-MeOBIPHEP；
3，5-Me，4-MeO-MeOBIPHEP；
3，5-iPr，4-MeO-MeOBIPHEP；
3，5-tBu-MeOBIPHEP；
3，5-tBu，4-MeO-MeOBIPHEP；
3，5-TMS-MeOBIPHEP；
TriMeOBIPHEP；
iPr-MeOBIPHEP；
Cy-MeOBIPHEP；
苯甲酰基OBIPHEP；
BITIANP；
BIPHEMP；
(2-呋喃基)-BIPHEMP；
Et-Duphos；
BICP；和
PPF-P(tBu)2。
(在某些实施方案中，手性二膦L选自以下物质的(S)-对映体：
对-苯基-MeOBIPHEP；
2-(噻吩基)-MeOBIPHEP；
2-萘基)-MeOBIPHEP；
6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP；
3，5-Xyl-MeOBIPHEP；
3，5-Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP；
pAn-MeOBIPHEP；
iPrOBIPHEP；
BnOBIPHEP；
叔丁基COOBIPHEP；
3，5-Xyl-BIPHEMP；
pTol-BIPHEMP；
BINAP；
PHANEPHOS；
TMBTP；和
(R，R，S，S)-Mandyphos。
在某些实施方案中，手性二膦L是(S)-MeOBIPHEP。
在某些实施方案中，手性二膦L是(R)-MeOBIPHEP。
在某些实施方案中，L是(S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)。
在某些实施方案中，L是(S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP。
在某些实施方案中，D是1，2-双-二苯基-乙二胺(DPEN)。
在某些实施方案中，催化剂j1是[Ru(OAc)2((S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦))]。
在某些实施方案中，催化剂j2是[Ru(OAc)2((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]，生成式z的四氢化萘酰胺化合物。
在某些实施方案中，催化剂j2是[Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)]。
在某些实施方案中，催化剂j2是[Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)]。
本发明的方法进一步包括：
还原式z的化合物，
得到式aa的化合物，
其中n、p、R1和R3如本文所定义。
在某些实施方案中，式z的化合物的还原使用硼烷进行。
本发明的方法可以进一步包括：
使式aa的化合物
与式bb的试剂反应，
其中：
X是离去基团；且
Rf是C1-6烷基或-NRdRe，其中Rd和Re各自独立地是氢或C1-6烷基；且
形成式cc的化合物，
其中n、p、R1和R3如本文所定义。
在某些实施方案中，离去基团X是卤素。
在某些实施方案中，式bb的化合物是乙酰氯。
在某些实施方案中，式bb的化合物是脲。
在某些实施方案中，式bb的化合物是乙酸酐。
在某些实施方案中，Rf是C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rf是NRdRe，其中Rd和Re各自独立地是氢或C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rf是-NH2。
在某些实施方案中，Rf是甲基。
所述方法可以进一步包括：
氧化式cc的化合物，
形成式dd的化合物，
其中n、p、R1、R3和Rf如本文所定义。
所述方法可以进一步包括：水解式x的二氢萘甲腈化合物，
形成式y的化合物，
其中n、p、R1和R3如本文所定义。
所述方法可以进一步包括：使式w的化合物
与三甲基氰硅烷反应，得到式x的化合物，
其中n、p、R1和R2如本文所定义。
所述方法可以进一步包括：使式e的化合物
与式v的化合物反应，
形成式w的化合物，
其中n、p、R1和R2如本文所定义。
所述方法可以进一步包括：环化式t的化合物，
形成式u的化合物，
其中n和R1如本文所定义。
所述方法可以进一步包括：水解式c的化合物，
形成式t的化合物，
其中n、R和R1如本文所定义。
所述方法可以进一步包括：使式q的化合物
与式r的化合物反应，
形成式s的化合物，
其中n、R和R1如本文所定义。
本发明还提供了式z的化合物：
其中：
n是0至3；
p是1至3；
R1是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷基；且
R3是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；羟基；C1-6烷基磺酰基；或卤代-C1-6烷基。
本发明还提供了式y的化合物：
其中：
n是0至3；
p是1至3；
R1是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷基；且
R3是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；羟基；C1-6烷基磺酰基；或卤代-C1-6烷基。
本发明的方法的具体细节在下面的实施例部分中描述。
适合用于本发明的方法的钌催化剂可以如式j1所示：
Ru(Z)2L    j1
其中：
Z是卤素或Rb-CO2 -，其中Rb是C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；任选被卤素取代的芳基；或任选被卤素取代的杂芳基；且
L是手性二膦配体。
钌复合物催化剂以氧化值II为特征。这类钌复合物可任选包含另外的配体，所述配体是中性的或阴离子型的。所述中性配体的实例有例如烯烃例如乙烯、丙烯、环辛烯、1，3-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯、苯、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯、对繖花烃，或者还有溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、苄腈、丙酮和甲醇。所述阴离子型配体的实例有CH3COO-、CF3COO-或卤素离子。如果钌复合物是荷电的，则存在非配位阴离子如卤素离子、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、B(苯基)4 -、B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4 -、CF3SO3 -、C6H5SO3 -。
钌复合物催化剂可以例如以下列文献中所述的方式制备：N.Feiken等人，Organometallics 1997，16，537；M.P.Fleming等人，US 6,545,165(preparation and isolation of chiral ruthenium dicarboxylate diphosphinecomplexes)；B.Heiser等人，Tetrahedron：Asymmetry 1991，2，51(in-situpreparation of the same carboxylato complexes)；或J.-P.Genet，Acc.Chem.Res.2003，36，908，将它们的公开内容引入本文作为参考。特别是US6,545,165阐述了手性二羧酸钌二膦(ruthenium dicarboxylate diphosphines)的制备。
钌复合物催化剂可原位制备，即在使用前即刻制备且不进行分离。在其中制备这类催化剂的溶液可以已经含有用于对映选择性氢化的底物或者可以在开始氢化反应前即刻将溶液与底物混合。
令人惊奇地，已经发现式j2的钌膦复合物也可用于本发明：
Ru(E)(E’)(L)(D)    j2
其中E和E’均是卤素，或者E是氢且E’是BH4；L是手性二膦配体；且D是任选具有手性的二胺。
具体地，j2型复合物可以类似于Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，1703-1707和其中所引用的参考文献中所述的方法制备、分离和表征，或者可以由上述参考文献中所述的组分“原位”制备并且可以不经中间分离即用在不对称催化氢化中。当j2型复合物“原位”制备时，反应中所用的手性二膦配体(L)的量可以相对于钌为0.5至2.5当量、优选从0.8至1.2当量不等。类似地，手性二胺的量可以以钌-复合物的量为基础为0.5至2.5当量、优选1至2当量不等。
反应可以在下面给出的手性二胺的存在下进行：
另外的合适的手性二胺有丙二胺和丁二胺。尤其优选的手性二胺是DPEN(V)、(R，R)或(S，S)-1，2-二苯基-乙二胺。手性二胺是可商购获得的或者能按照已知方法制备。
在某些实施方案中，催化剂j1、j2的手性二膦配体L可以用式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)之一表征：
其中
R4是C1-6烷基；
R5是C1-6烷基；
R6每次出现时独立地是芳基、杂芳基、C3-6环烷基或C1-6烷基；
R7是-N(C1-6烷基)2或哌啶基；
R8是C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或C1-6烷基-C(O)O-；或者两个R8取代基可以通过其中n＝2至5的-O(CH2)n-O-桥连接；
R9和R10独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或二(C1-6烷基)氨基；或者与相同苯基连接的R8和R9、或者与相同苯基连接的R9和R10、或者两个
R8一起是-A-(CH2)n-E-，其中A是-O-或-C(O)O-，E是-O-或-N(C1-6烷基)-，且n是1至6的整数，或者CF2基团；或者
R8和R9、或者R9和R10与它们所连接的碳原子一起可以形成萘基、四氢萘基或二苯并呋喃环；
R11和R12各自独立地是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、萘基或杂芳基，其被0至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、吗啉代、苯基和三(C1-6烷基)硅烷基的取代基取代；
如果R11是苯基，则它被0至3个上述取代基取代。
在某些实施方案中，手性二膦配体L由式(7)、(9)、(10)或(12)表征，且其中Z是CH3COO、CF3COO或卤素离子。
在某些实施方案中，手性二膦L选自以下物质的(R)或(S)-对映体：
MeOBIPHEP；
(2-呋喃基)-MeOBIPHEP；
pTol-MeOBIPHEP；
3，5-Me，4-MeO-MeOBIPHEP；
3，5-iPr，4-MeO-MeOBIPHEP；
3，5-tBu-MeOBIPHEP；
3，5-tBu，4-MeO-MeOBIPHEP；
3，5-TMS-MeOBIPHEP；
TriMeOBIPHEP；
iPr-MeOBIPHEP；
Cy-MeOBIPHEP；
苯甲酰基OBIPHEP；
BITIANP；
BIPHEMP；
(2-呋喃基)-BIPHEMP；
(R，R)-Et-Duphos；
(all-A)-BICP；和
((S，R)-PPF-P(tBu)2)。
(在某些实施方案中，手性二膦L选自以下物质的(R)或(S)-对映体：
对-苯基-MeOBIPHEP；
2-(噻吩基)-MeOBIPHEP；
2-萘基)-MeOBIPHEP；
6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP；
3，5-Xyl-MeOBIPHEP；
3，5-Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP；
pAn-MeOBIPHEP；
iPrOBIPHEP；
BnOBIPHEP；
叔丁基COOBIPHEP；
3，5-Xyl-BIPHEMP；
pTol-BIPHEMP；
BINAP；
PHANEPHOS；
TMBTP；和
(R，R，S，S)-Mandyphos。
更优选地，手性二膦选自：
MeOBIPHEP；
pTol-MeOBIPHEP；
3，5-iPr，4-MeO-MeOBIPHEP；和
3，5-tBu，4-MeO-MeOBIPHEP。
在某些实施方案中，手性二膦L是(S)-MeOBIPHEP。
在某些实施方案中，手性二膦L是(R)-MeOBIPHEP。
在下面的表1中提供了上文用于配体的缩略语的定义以及参考文献和商业来源。
表1
1    EP104375                        2    EP398132
3    EP530335                        4    EP530336
5    EP565975                        6    EP580336
7    EP582692                        8    EP643052
9    EP647648                        10   EP749953
11   EP802190                        12   EP974590
13   EP1127886                       14   EP1255747
15   EP1670792                       16   EP2029541
17   EP1305324
18   Benincori，T.等人，J.Org.Chem.，2000，65，2043-2047
19   Benincori，T.等人，J.Org.Chem.1996，61，6244)
20   Schmid等人，Pure and Applied Chemistry 1996，68(1)，131-8
21   Sigma-Aldrich，P O Box 14508，St.Louis，MO，63178，USA
22   Solvias AG，Klybeckstrasse 191，4057 Basel，瑞士
23   Chiral Quest Inc.，Princeton Corporate Plaza，Monmouth Jct.，NJ08852，USA
氢化优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂在反应条件下是惰性的。作为这类溶剂，可以提及的特别有：低级醇例如甲醇、乙醇或异丙醇、三氟乙醇，醚例如乙醚、四氢呋喃或二烷，或者这类醇与卤化烃如二氯甲烷、氯仿、六氟苯等或与醚如乙醚、四氢呋喃或二烷的混合物。优选的用于该反应的溶剂是低级醇(尤其优选的是甲醇)或者醚(尤其优选的是四氢呋喃)。反应在约1至50％、理想地约5至30％的浓度下进行。
底物/催化剂比(S/C比)是100-100,000，优选500-30,000。氢化在1至300bar的压力下、理想地在约1至50bar的压力下和在约0℃至约150℃的温度下、理想地在20℃至100℃下进行。
不对称氢化可以分批进行或者以连续方式进行。
本发明的方法和化合物可用于制备转而可用于治疗以下疾患的化合物：中枢神经系统疾病、病症和障碍，包括帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类的戒断、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或头部损伤相关的障碍如脑积水。所述方法特别可用于制备用于治疗记忆障碍、用于增强认知和用于增强阿尔茨海默病患者的认知的化合物。
给出下列实施例以便使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。不应当将它们视为对本发明范围的限制，而仅仅是其举例说明和代表。
下列缩略语可用在实施例中：
实施例1[(R)-6-(3-氟-苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲该实施例中所用的合成操作如流程图C中所示。
流程图C
步骤14-(3-氟-苯基)-丁酸乙酯
在化学反应器中，将锌粉(1.44kg，1.2eq，100目)在无水1-甲基-2-吡咯烷酮(7.3kg)中的浆液用碘(226g)处理。发生放热至约40℃，碘颜色消失。在良好搅拌下，温度升至约60℃，加入4-溴丁酸乙酯(4.2kg)，同时鉴于上述放热，监测反应器夹套温度。通过加入1kg 4-溴丁酸乙酯并将夹套加热至约55℃引发反应。于约55℃检测到反应开始。通过缓慢加入剩余的3.2kg 4-溴丁酸乙酯控制反应温度从60℃递增至约95℃。在加入结束时，将反应混合物加热至约95℃，直至反应完全(GC显示剩余约2％原料)。通过GC分析证实了中间体锌酸盐(在流程图C中未给出)的形成，(将样品等分试样淬灭入4N盐酸中并用MTBE萃取)。将反应混合物冷却至约25℃并加入氯化双(三苯膦)镍(II)45.8g。然后将反应混合物加热至约40℃，历经约6小时加入1-溴-3-氟苯(3.23kg)。通过控制1-溴-3-氟苯的加入速度将反应温度维持在35至45℃之间。通过夹套与反应器内部探针之间的温度差监测放热。加入完成后，将反应混合物于40℃加热24小时。将反应冷却至15℃并且用水(4.5升)淬灭，用6N盐酸水溶液(14升)酸化并搅拌，直至所有气体溢出停止和所有盐均溶解。通过硅藻土床过滤粗反应混合物。用MTBE(10升)充分洗涤硅藻土床并将其加入提取器球中。向提取器球中装入另外的新鲜MTBE(5升)，将过滤的水性反应混合物分份萃取并分离出来。将提取器球中的有机层用水洗涤三次(每次5升)。分离有机层，真空浓缩，将以油状物形式分离出来的所得的粗品4-(3-氟-苯基)-丁酸乙酯(10.5kg)不经进一步纯化即用于下一步骤：MS(M+1)＝210；H1NMR(300MHz)：δppm(CDCl3)：1.25(3H，t，J＝7.16Hz)，1.94(2H，dp)，2.31(2H，t，J＝7.54Hz)，2.65(2H，t，J＝7.54Hz)，4.12(2H，q，J＝7.16)，6.84-6.96(2H，m)，7.19-7.26(2H，m)。
步骤24-(3-氟-苯基)-丁酸
将粗品4-(3-氟苯基)丁酸乙酯(10.5kg)、水(15.8L)和50％NaOH(12.0kg)装入反应器中并于50℃搅拌2小时。水解轻微放热至55℃。双相混合物变成单相的。用LC证明了水解完全。将反应混合物冷却至20℃，用己烷15kg(含有抗静电剂“ASA 3”)洗涤以除去前一步骤产生的3’3-二氟联苯杂质。在相分离后，将水层用37％浓HCl(16.7kg)酸化，保持放热低于40℃。冷却后，用MTBE(15kg，分三次萃取，每次5kg)萃取水层。通过真空蒸馏除去溶剂，用己烷汽提除去过量的MTBE。从反应器中取出所得的油状物形式的4-(3-氟-苯基)-丁酸(8.83kg)，将其不经进一步纯化即使用：MS(M+1)＝182；H1 NMR(300MHz)：δppm(CDCl3)：1.965(2H，p，J＝4.9，2.47hz)，2.37(2H，t，J＝2.47Hz)，2.66(2H，t，J＝2.45)，6.87(2H，m)，6.95(1H，d，J＝2.63)，7.22(1H，m)11.2(0.2H，bs)。
步骤36-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将粗品4-(3-氟苯基)丁酸(8.83kg)加入在化学反应器中的浓硫酸(30kg)中，控制加入速度使得反应器温度保持在40℃至60℃之间(夹套加热不是必需的)。将反应于45℃搅拌3小时，用LC证明了反应完全。冷却反应混合物并用水(16L)淬灭，然后用35％THF在二氯甲烷中的溶液(25.8kg)萃取。分离有机层，用水(16L)、饱和NaHCO3水溶液(16.9kg)、然后用水(16.1kg)/盐水(4.7kg)混合物洗涤。真空浓缩有机层，在己烷帮助下再次汽提以除去水并得到6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，为油状物(5.88kg)：MS(M+1)＝165；H1 NMR(300MHz)：δppm(CDCl3)：2.14(2H，m，J＝6.03，5.75Hz)，2.64(2H，dd，J＝6.03，5.75Hz)；2.94(2H，t，J＝6.03)，6.9-7.0(2H，m，J＝2.26，2.64，6.03Hz)，8.02-8.07(1H，dd，J＝6.03)。
步骤46-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(3.64kg)和3-氟苯硫酚(2.80kg)在无水NMP(7.7kg)中的溶液用三乙胺(2.26kg)处理。在轻微的放热平息之后，将混合物于90℃加热20小时。将混合物冷却至约25℃并用水(30L)和庚烷(10kg)稀释。将混合物搅拌12小时，然后过滤。用水洗涤滤饼并于60℃真空干燥，得到6-(3-氟苯基硫基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(5.52kg)：MP＝66.2-66.7℃；MS(M+1)＝273；H1 NMR(300MHz)：δppm(CDCl3)：2.10(2H，m，J＝6.03，6.40Hz)，2.62(2H，dd，J＝6.03，5.75Hz)2.87(2H，t，J＝6.03)，7.03(1H，tdd，J＝1.13，2.64，8.29Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.22(1H，dt，J＝1.13，8.29Hz)，7.31(1H，q，8.29Hz)，7.35(1H，dd，J＝5.65，7.91Hz)7.92(1H，d，J＝7.91Hz)。
步骤56-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺
将6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(4.78kg)溶解在甲苯(50kg)中，将所得的混合物于50-55℃在真空下共沸蒸馏，直至剩余约10L甲苯。将溶液冷却至25℃并加入AlCl3(52g)。加入TMSCN(1.85kg)，控制加入速度使得反应温度保持在20至50℃之间。通过TLC(己烷/EtOAc 4∶1)监测反应完全。不从反应混合物中分离出所得的6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-萘-1-甲腈。反应完全后，将反应冷却至5℃，缓慢加入硫酸(4.06kg)以便将内部温度维持在低于30℃。然后将反应用乙酸(24kg)、硫酸(18kg)和水(2.4kg)稀释。将反应混合物加热至105℃达3小时，然后冷却至25℃并用水(48kg)淬灭。滤出产物，用水(28kg)、MTBE(10.6kg)充分洗涤，在真空下用氮气流干燥，得到6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺，为白色固体(4.59kg)：MP＝167.9-169.7℃；MS(M+1)＝300；H1NMR(300MHz)：δppm(DMSO)：2.31(2H，m，J＝4.29，8.29Hz)，2.72(1H，t，J＝7.91)，3.64(0.5H，s，NH)，6.54(1H，t，J＝4.52Hz)，7.02-7.12(3H，m)，7.22(～0.5H，bs，NH)，7.25-7.30(2H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.67)，7.67(1H，bs，NH)。
步骤6(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺
将6-(3-氟苯基硫基)-3，4-二氢萘-1-甲酸酰胺(2.3kg)和[Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)](1.36g)在THF(25kg)中的混悬液于40℃和160psi(11bar)氢气下氢化36小时，得到(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺在THF中的溶液，将其直接用于下一步骤。对该THF溶液的等分试样进行分析，得到以下数据：
MP＝131.9-132.6℃；MS(M+1)＝302H1NMR(300MHz)：δppm(DMSO)：1.61(1H，m)，1.92(2H，m)，2.70(2H，m)，3.63(1H，t，J＝6.78Hz)，6.97-7.10(4H，m)，7.13-7.22(3H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.50(1H，NH)；[α]D＝4.0°(MeOH)。手性分析(Area Norm)：柱：ChiralCel OD-H(250X4.6mm)，流动相90/10己烷/乙醇(等度洗脱)，流速0.7ml/min，25℃，uv230nm.：(R)-异构体98.59/(S)-异构体1.41。
步骤7[(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲基胺盐酸盐
经由常压蒸馏将(R)-6-(3-氟苯基硫基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酸酰胺(约4.63kg)在THF中的溶液浓缩至约4体积。于室温向所得的溶液中加入BH3·THF(1.0M THF溶液；67.5kg)，同时通过灭火器排出氢气。加入完成后，将反应混合物加热至55℃并搅拌40小时。通过反加入到在淬灭容器中的冷却的(5℃)10％H2SO4水溶液(13kg)中将反应混合物淬灭，同时保持容器温度低于20℃。然后将淬灭容器的内容物温热至25℃并搅拌12小时，然后冷却至5℃，通过加入氢氧化铵水溶液(23.4kg)将反应混合物的pH调节至9-10。然后将反应混合物温热至40℃，分离各层。通过常压蒸馏将有机相浓缩至约4体积，加入乙酸异丙酯(94.8kg)。用稀盐水(20.9kg)洗涤有机相，通过加入6N HCl在IPA中的溶液(5.25kg)酸化。蒸馏剩余的THF和IPA，导致产物沉淀出来。冷却至0℃后，通过过滤分离出产物，用乙酸异丙酯洗涤，于60℃真空干燥，得到C-[(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲基胺盐酸盐(4.64kg)：MP＝195.7-196.2℃；H1NMR(300MHz)：δppm(DMSO)：1.59-1.99(3H，m)，2.6-2.80(2H，m)，2.92(1H，dd，J＝12.81，12.43)，3.06(1H，dd，J＝3.77，12.81Hz)，3.24(1H，m)，6.99-7.12(3H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.33-7.43(2H，m)，8.45(2H，bs，NH)；[α]D＝-0.3°(MeOH)。手性分析(Area Norm)：柱：Chiralpak IA(150X4.6mm)，流动相80/20己烷/乙醇(等度洗脱)，流速1.0ml/min，25℃，uv230nm.：(R)-异构体99.17/(S)-异构体0.83。
步骤8[(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲
将(R)-6-(3-氟苯基硫基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲基胺盐酸盐(4.6kg)和脲(3.4kg)混悬在新鲜的NMP(9.5kg)中。加入37％浓HCl水溶液(0.15kg)，将反应混合物加热至100℃达3小时。反应完全(用HPLC证实)后，将反应混合物冷却至60℃，加入水(45kg)。将所得的浆液剧烈搅拌，同时冷却至20℃，使混合物静置24小时。滤出所得的固体，用水洗涤。将湿滤饼吸收在甲苯(23.6-kg)中并加热至80℃，然后用水洗涤(用13.5L洗涤两次)，将反应混合物冷却至40℃。在加入正庚烷(7.8kg)时，[(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲结晶出来。滤出产物，在减压下于50℃干燥，得到3.78kg[(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲：MP＝115.1-116.0℃；MS(M+1)＝288；H1NMR(300MHz)：δppm(DMSO)：1.59-1.84(3H，m)，2.59-2.78(2H，m)，2.86(1H，m)，3.10(1H，ddd，J＝6.03，9.04Hz)，3.28(1H，ddd，J＝5.65，6.03)，3.34(1H，s)，5.46(2H，s，NH)，6.11(1H，t，J＝6.03Hz)6.96-7.09(3H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.26-7.31(1H，m)，7.32-7.41(1H，m)：[α]D＝25.5°(MeOH)。手性分析(Area Norm)：柱：Chiralpak AS-H(150X4.6mm)，流动相80/20己烷/乙醇(等度洗脱)，流速0.7ml/min，25℃，uv230nm.：(R)-异构体99.03/(S)-异构体0.97。
步骤9[(R)-6-(3-氟-苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲
将[(R)-6-(3-氟苯基硫基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基-甲基]脲(3.76kg)在二氯甲烷(71kg)中的混悬液用98％甲酸(1.31kg.)和30％过氧化氢水溶液(6.63kg)处理。将两相反应混合物于35℃搅拌48小时，然后加入水(12L)。分离各相，将过氧化物水溶液层剩余在原反应器中，用氢氧化钠-亚硫酸氢钠(sodium hydroxide-bisulfite)处理。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30kg)、水(30L)和饱和氯化钠水溶液(38kg)洗涤。检测有机层的过氧化物含量，然后蒸馏掉二氯甲烷层，用甲醇代替。在减压下将甲醇减少至约9升，将所得的溶液趁热过滤到一个干净的反应器中，冷却至25℃。缓慢加入水(4L)至浊点，将混合物搅拌3小时，直至出现结晶，然后加入另外6L水。过滤出产物，用冷却的过滤了的甲醇-无菌冲洗用水(50∶50)洗涤。将潮湿的滤饼于40℃在真空箱中用氮气流干燥至恒重，得到3.95kg[(R)-6-(3-氟-苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲：MP＝154.9-156.1℃；MS(M+1)＝362；H1NMR(300MHz)：δppm(DMSO)：1.6-1.82(3H，m)，2.67-2.83(1H，m)，2.83-2.96(1H，m)，3.04-3.14(1H，ddd，J＝5.65，6.03，8.67Hz)，3.21-3.3(1H，ddd，J＝4.90，6.03，8.67Hz)，3.34(1H，s)，5.46(2H，s，NH)，6.10(1H，t，J＝5.65Hz)，7.43-7.47(1H，m)，7.52-7.59(1H，ddt，J＝1.13，2.64，8.67Hz)，7.64-7.76(3H，m)，7.79-7.85(2H，m)；[α]D＝25.9°(MeOH)。手性分析(AreaNorm)：(柱：Chiralpak IA(150X4.6mm)，流动相乙醇(等度洗脱)，流速1.0ml/min，25℃，uv230nm.：(R)-异构体99.33/(S)-异构体0.67。
实施例2N-((R)-6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺
该实施例中所用的合成操作如流程图D中所示。
流程图D
步骤14-(3，5-二氟-苯基)-丁酸丙酯
将锌粉(1.37kg 1.5eq)在无水1-甲基-2吡咯烷酮(7.38kg)中的浆液用碘(210g)处理。出现放热至20-27℃，碘颜色消失。在良好搅拌下，将温度升高至60℃。增量加入4-溴丁酸乙酯(4.07kg)，从而使反应温度升至88℃(不进行加热)并通过控制剩余4-溴丁酸乙酯的加入速度将温度维持在90℃。加入完成后，将反应混合物加热至90℃(直至锌插入完全)。用GC分析证明了中间体锌酸盐(未给出)的形成，(将样品淬灭入4N盐酸中并用MTBE萃取)。将反应混合物冷却至20℃，加入氯化双(三苯膦)镍(II)(80.2g)。然后将反应混合物加热至50℃，历经6小时加入1-溴-3，5-二氟苯(2.71kg)。通过控制1-溴-3，5-二氟苯的加入速度将反应温度维持在50℃。通过夹套和内部探针之间的温度差监测该放热。加入完成后，将反应混合物于40℃加热24小时。将反应冷却至15℃，用水(4.8升)淬灭，用6N盐酸水溶液(14.2kg)酸化并搅拌，直至所有气体放出均已经停止并且所有盐已经溶解。用MTBE(8.04kg)洗涤水层，分离各相。将有机层用水(9.75kg)洗涤。分离出有机层，真空浓缩，得到3.3kg 4-(3，5-二氟-苯基)-丁酸丙酯，为油状物，AN HPLC显示纯度为76.2％：MS(M+1)＝228；H1NMR(300MHz)：δ(CDCl3)：1.26(3H，t，J＝7.16Hz)，1.94(2H，p，J＝7.54Hz)，2.32(2H，t，J＝7.54Hz)，2.64(2H，t，J＝7.54Hz)，4.14(2H，q，J＝7.16Hz)，6.62(1H，tt，J＝2.26，9.04Hz)，6.70(2H，m，J＝1.88，2.26，6.4Hz)。
步骤24-(3，5-二氟-苯基)-丁酸
将粗品4-(3，5-二氟-苯基)-丁酸丙酯(3.3kg)、水(4.4kg)和50％氢氧化钠(3.35kg)的混合物于50℃搅拌1小时。用HPLC监测水解。将所得的溶液用己烷(4.2kg)洗涤以除去有机杂质。用浓HCl(4.73kg)酸化水层，用MTBE(4.23kg)萃取。浓缩溶液，通过用正-庚烷(4.0升)进行溶剂交换除去残余的MTBE，得到粗品4-(3，5-二氟-苯基)-丁酸(2.8kg)，为油状物：H1NMR(300MHz)：δ(CDCl3)：1.94(2H，p，J＝7.54Hz)，2.38(2H，t，J＝7.54Hz)，2.65(2H，t，J＝7.54Hz)，6.63(1H，tt，J＝2.26，9.04Hz)，6.7(2H，m，J＝2.26，6.4Hz)，11.70(1H，bs，COOH)
步骤36，8-二氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将浓硫酸(10.21kg)和粗品4-(3，5-二氟-苯基)-丁酸(2.8kg)的混合物于45℃搅拌，直至HPLC显示环化反应完全。将反应混合物用水(6.15kg)稀释，用THF/二氯甲烷(2.71/7.33kg)混合物萃取产物。将有机层依次用水(4升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2.64kg)、水(3.0kg)和50％稀释的盐水(8.4kg)洗涤。除去溶剂，得到1.64kg(收率62％)6，8-二氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，为淡黄色固体(HPLC显示纯度为92.75％)：MP＝58.1-58.8℃；MS(M+1)＝183；H1NMR(300MHz)：δ(DMSO)：2.00(2H，p，J＝6.4Hz)，2.57(2H，t，J＝6.40Hz)，2.96(2H，t，J＝6.40Hz)，7.08-7.20(2H，m，J＝2.26Hz)。
步骤48-氟-6-苯基硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
于20℃，将6，8-二氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.58kg)在N，N-二甲基乙酰胺(4.65升)中的溶液用三乙胺(877g)和苯硫酚(954.9g)处理，将反应混合物搅拌19小时。将反应混合物用庚烷(2.38升)处理，然后用水(9.5升)处理，通过过滤分离出沉淀物，将所得的浆液用庚烷洗涤两次(每次790ml)，用水洗涤三次(每次1.0升)，用环己烷洗涤五次(每次1.0升)。将浆液干燥，得到8-氟-6-苯基硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.86kg，收率79％)，HPLC显示纯度为96.2％，还以3.6％的收率得到异构体6-氟-8-苯基硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮：MP＝111.7-112.7℃；MS(M+1)＝273；H1NMR(300MHz)：δ(DMSO)：1.96(2H，p，J＝6.4Hz)，2.53(2H，t，J＝6.03Hz)，2.84(2H，t，J＝6.03Hz)，6.69(1H，dd，J＝1.51，12.06Hz)，6.91(1H，d，J＝1.13Hz)，7.5-7.61(5H，m，苯基)。
步骤58-氟-6-苯基硫基-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺
将步骤4得到的8-氟-6-苯基硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.855kg，6.793mol)溶解在甲苯(3.2kg)中，将所得的混合物于50-55℃真空蒸馏，直至除去约2kg甲苯。将所得的溶液冷却至20℃，加入AlCl3(37g)。历经1小时加入TMSCN(96％，0.7kg，1.0equiv.)，控制加入速度以便将反应温度保持在20-50℃。用TLC(己烷/EtOAc 4∶1)监测反应完全，证实形成了8-氟-6-苯基硫基-3，4-二氢-萘-1-甲腈，不将其分离出来。
然后将反应混合物冷却至5℃，缓慢加入硫酸(1.7kg)，同时将内部温度维持在低于30℃。10分钟后，将反应用乙酸(9.25kg，5.0vol.)、硫酸(6.8kg，2.0vol.)和水(0.93kg，0.5vol)稀释。然后将反应混合物加热至105℃，同时用HPLC监测反应进展。反应完全(2.0小时)后，将反应冷却，加入水(10vol.)。过滤产物，用水洗涤两次(每次5.5kg)，然后在反应器中在回流下用EtOAc(17kg)研磨1小时。将所得的浆液冷却、过滤并用EtOAc清洗两次(每次1.7kg)。将产物于35℃真空干燥，得到1.56kg 8-氟-6-苯基硫基-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺(77％，HPLC显示纯度为98.3％)：MP＝223.6-225.9℃；MS(M+1)＝300；H1NMR(300MHz)：δ(DMSO)：2.22(2H，dt，J＝7.54Hz)，2.64(2H，t，J＝7.54Hz)，6.47(1H，t，J＝4.90Hz)，6.83(1H，dd，J＝1.88，10.93Hz)，7.0(1H，m)，7.08(1H，bs，NH)，7.35-7.45(5H，m，苯基)，7.55(1H，bs，NH)。
步骤6((R)-8-氟-6-苯基硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲基胺盐酸盐
将8-氟-6-苯基硫基-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺(1.46kg)在甲醇(23.2kg)中的混悬液与在甲醇(1.5升)中的[Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)](1.83g)合并，于40℃和150psig(10.3bar)下进行氢化。用HPLC监测反应完全，从而形成(R)-8-氟-6-苯基硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺(不分离出来)。将所得的反应溶液蒸馏，将溶剂由甲醇换成THF(7.6kg)。对THF溶液的等分试样进行分析，得到下列数据：MP＝167.4-168.2℃；MS(M+1)＝302；H1NMR(300MHz)：δ(DMSO)：1.56-1.84(2H，m)，1.91(2H，m)，2.66(2H，m)，3.67(1H，t，J＝5.65Hz)，6.80(1H，dd，J＝1.88，10.17Hz)，6.88(1H，bs，NH)，6.92(1H，m)，7.32-7.44(6H，m，苯基，NH)：[α]D＝30.5°(MeOH)。手性分析(Area Norm)：柱：ChiralCel OD-H(250X4.6mm)，流动相85/15己烷/乙醇(等度洗脱)流速0.7ml/min，25℃，uv230nm.：(R)-异构体99.32/(S)-异构体0.68。
将THF溶液用硼烷THF复合物(1.0M THF溶液，22.3kg)处理，将所得的反应混合物在5psig下加热至55℃达20小时。然后将反应混合物缓慢加入到10％硫酸水溶液(24.3kg)中，同时将温度保持在5-10℃。将所得的溶液用28％氢氧化铵水溶液(7.05kg)处理以便将pH调节至约10，然后加热至40℃。分离两相系统，将有机层常压蒸馏以除去THF溶剂，然后将其用乙酸异丙酯(12.8kg)代替。将溶液依次用水(4.0kg)和盐水(5.1kg)洗涤。然后将溶液冷却至5℃，用6N HCl的异丙醇溶液(1.69kg)处理。将混合物加热并常压蒸馏，蒸馏溶剂至90℃并用乙酸异丙酯代替。通过过滤分离所得的固体，用冷却的乙酸异丙酯(3.84kg)洗涤，真空干燥，得到C-((R)-8-氟-6-苯基硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲基胺盐酸盐(1.38kg)，收率87.8％，HPLC显示纯度为99.5％，手性HPLC 96.88％ee：MP＝232.5-233.8℃；MS(M+1)＝288；H1NMR(300MHz)：δ(DMSO)：1.55-1.78(3H，m)，2.08(1H，bd)，2.55-2.80(2H，m)，2.89(2H，bs)，3.31(1H，bt)，6.85(1H，ddJ＝1.51，10.55Hz)，6.91(1H，s)，7.33-7.46(5H，m)，8.37(2H，bs，NH2)；[α]D＝31.8°(MeOH)。手性分析(Area Norm)：柱：Chiralpak AD-H(150X4.6mm)，流动相：95/5己烷/含有0.1％异丙胺的乙醇(等度洗脱)流速0.7ml/min，25℃，uv230nm.：(R)-异构体98.44/(S)-异构体1.56。
步骤7N-((R)-8-氟-6-苯基硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺
将C-((R)-8-氟-6-苯基硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲基胺盐酸盐(1.36kg)、DMAP(10g)、乙腈(8.6L)、三乙胺(1.27L)和乙酸酐(0.41L)的混合物于25℃进行搅拌。30分钟后，加入水(17.5L)。将所得的浆液于25℃搅拌30分钟。通过过滤分离出产物，用7.5L水洗涤。于50℃干燥过夜，得到1.34kg N-((R)-8-氟-6-苯基硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺(收率97.4％，HPLC显示纯度为99.66％，98.08％ee)：MP＝94.6-95.9℃；MS(M+1)＝330；H1NMR(300MHz)：δ(DMSO)：1.44-1.91(4H，m)，1.83(3H，s)，2.54-2.79(2H，m)，3.06(1H，m)，3.16(2H，m)，6.83(1H，dd，＝1.51，10.17Hz)，6.90(1H，bs)，7.30-7.45(5H，m，苯基)，8.01(1H，bt，J＝5.65Hz，NH)；[α]D＝7.4°(MeOH)。手性分析(Area Norm)：柱：Chiralpak AD-H(150X4.6mm)，流动相88/12己烷/乙醇(等度洗脱)流速0.7ml/min，25℃，uv230nm.：(R)-异构体99.04/(S)-异构体0.96。
步骤8N-((R)-8-氟-6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺
将N-((R)-8-氟-6-苯基硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺(1.32kg)混悬在二氯甲烷(8升)中，用98％甲酸(455g)处理。将所得的溶液用30％过氧化氢(2.38kg)分两份处理。加入第一份过氧化物后监测温度，当温度稳定时加入第二份。将反应混合物搅拌23小时。新加入甲酸(230-g)和过氧化氢(1.32kg)，将反应混合物搅拌另外12小时。当HPLC显示反应完全时，加入水(1.8升)，分离各相。用饱和碳酸氢钠溶液(5kg)、水(三次，每次5升)洗涤二氯甲烷层，直至检测显示水层中过氧化物含量为阴性。将二氯甲烷层用盐水(6.54kg)洗涤并在减压下浓缩。将溶剂用甲醇代替。将残余甲醇的重量调整至匹配初始输入量(1.3kg)。过滤所得的溶液，历经4小时将溶液用无菌水处理至浊点以便使得出现结晶。加入另外的无菌冲洗用水，直至已经加入总计3.38kg，搅拌混合物直至其恢复至室温。过滤产物，用甲醇/无菌水(1∶2)洗涤，于50℃在真空干燥箱中干燥至恒重，得到N-((R)-8-氟-6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺(1.4kg)，HPLC显示纯度为99.8％，手性测定：98.54％ee R-异构体：MP＝152.5-153.8℃；MS(M+1)＝362；H1 NMR(300MHz)：δ(DMSO)：1.45-1.93(4H，m)，1.84(3H，s)，2.74(1H，dq，J＝6.03，10.55Hz)，2.91(1H，bdt)，3.17(3H，m)，7.54-7.75(5H，m，苯基)，8.01(1H，dd，J＝1.88，7.53Hz)，8.06(1H，bt，NH)；[α]D＝39.7°(MeOH)。手性分析(Area Norm)：柱：Chiralpak IA(150X4.6mm)，流动相20/40/40己烷/乙醇/甲醇(等度洗脱)流速0.7ml/min，25℃，uv230nm.：(R)-异构体99.27/(S)-异构体0.73。
实施例3[(R)-8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲该实施例中所用的合成操作如流程图E中所示。
流程图E
步骤18-氟-6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将6，8-二氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(50g)在N，N’二甲基乙酰胺(100ml)中的溶液用三乙胺(38.2ml)处理，然后用3-氟苯硫酚(28.2ml)处理，同时将温度保持在低于20℃。将反应混合物于环境温度搅拌18小时。将反应用MTBE(70ml)稀释，在冰浴上冷却。缓慢加入水(300ml)(将温度保持在低于25℃)，将混合物老化1小时。通过过滤收集产物，用水和环己烷洗涤，干燥，得到8-氟-6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，为浅黄色固体(53.5g，HPLC显示纯度为95％)：MP＝126.0-126.9℃；MS(M+1)＝291；H1NMR(300MHz)：δ(DMSO)：1.97(2H，pen，J＝6.03Hz)，2.55(2H，t，J＝6.03Hz)，2.88(2H，t，J＝6.03)，6.84(1H，dd，J＝1.88，12.06Hz)7.01(1H，d，J＝1.03Hz)，7.31-7.44(3H，m)，7.52-7.59(1H，dd/d，J＝6.03，6.41Hz)。
步骤28-氟-6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺
将8-氟-6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(50g，0.17mol)溶解在甲苯(100mL)中，将所得的混合物于50-55℃在真空下共沸蒸馏，直至除去约50ml甲苯。将所得的混悬液冷却至25℃，加入AlCl3(1g，2.0％w/w)。然后加入TMSCN(96％，24mL，0.17mol)，控制加入速度以便将反应温度保持在20至50℃之间。用TLC(己烷/EtOAc 4∶1)监测反应形成8-氟-6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-萘-1-甲腈(不将其分离出来)。反应完全后，将反应冷却至5℃，缓慢加入硫酸(25mL)，同时将内部温度维持在低于30℃。搅拌反应混合物，用TLC(己烷/EtOAc 4∶1)进行监测。反应完全后，将反应用乙酸(250mL)、硫酸(100mL)和水(25mL)稀释。将反应混合物加热至105℃以便蒸馏掉挥发性物质。将反应温度维持在100-105℃，同时用HPLC监测反应。反应完全后，将反应冷却至40℃并历经1小时于40-45℃用水(500mL)淬灭。将反应混合物冷却至20℃，在玻璃过滤漏斗中过滤并用水充分洗涤，在回流下用EtOAc(500mL)研磨1小时，然后缓慢冷却至20℃，在玻璃过滤漏斗中过滤，用EtOAc清洗。将产物转移到真空干燥箱中，于45℃用氮气流真空干燥至恒重，得到8-氟-6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺，为黄色固体(43.1g)，收率79％，HPLC显示纯度为99％：MP＝212.9-213.7℃；MS(M+1)＝318；H1NMR(300MHz)：δ(DMSO)：2.25(2H，m，J＝7.91/7.16Hz)，2.68(2H，t，J＝7.16/7.91Hz)，6.52(1H，t，J＝4.7Hz)，7.01(1H，dd，J＝1.51，10.55Hz)，7.11(1H，bs，NH)7.14-7.23(4H，m)，7.4-7.49(1H，m)，7.57(1H，bs，NH)。
步骤3[(R)-8-氟-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲基胺磷酸 盐
向脱气的8-氟-6-(3-氟苯基硫基)-3.4-二氢萘-1-甲酰胺(42-g)在四氢呋喃(420-ml)中的溶液中加入脱气的[Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)](120mg)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。将反应混合物于40℃和150psi(10.3bar)用氢气处理20小时。用HPLC监测反应烯烃氢化完全。在减压下从(R)-8-氟-6-(3-氟苯基硫基)-1，2，3.4-四氢萘-1-甲酸酰胺(不将其分离出来)中间溶液中除去溶剂，将剩余的液体用BH3-THF(1M在THF中的溶液，660ml)处理。密封反应器，加热至60℃并搅拌36小时。将反应混合物淬灭入5℃的10％硫酸水溶液(650ml)中。用28％氢氧化铵水溶液将溶液的pH调整至9.4，分离两相的层。将有机层的体积减少至约600ml，用磷酸(18.3g)和异丙醇(60ml)处理。将剩余的四氢呋喃在大气压下蒸馏，用异丙醇代替。将溶液冷却至5℃，将所得的浆液老化并过滤。将产物于60℃在真空下用氮气流干燥，得到50g[(R)-8-氟-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲基胺磷酸盐(收率94％，HPLC显示纯度为100％)：MP＝197.5-199.2℃；MS(M+1)＝306；H1 NMR(300MHz)：δ(DMSO)：1.58-1.85(3H，m)，2.05-2.16(1H，m)，2.58-2.78(2H，m)，2.8(1H，dd，J＝12.43Hz)2.94(1H，dd，J＝3.77，12.81Hz)，3.21-3.31(1H，m)，6.90(1H，dd，J＝1.51，10.17Hz)，6.97(1H，s)，7.06-7.17(3H，m)，7.36-7.44(1H，m)，7.92(5H，bs，NH/H3PO4)；[α]D＝20.9°(MeOH)。
步骤4[(R)-8-氟-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲
将(R)-8-氟-6-(3-氟苯基硫基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基-甲基胺磷酸盐用脲(27.5g)在无水N-甲基吡咯烷酮(140ml)中于100℃处理18小时。将反应冷却至70℃，滴加水(360ml)，同时使温度下降至室温。收集所得的固体，用水洗涤。将粗品滤饼(46g)用甲苯(160ml)和正-庚烷(60ml)重结晶，得到[(R)-8-氟-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲(37.27g)，收率93.8％，HPLC显示纯度为99.8％：MP＝130.7-132.4℃；MS(M+1)＝349；H1 NMR(300MHz)：δ(DMSO)：1.49-1.99(4H，m)，2.57-2.83(2H，dt/m)，3.99-3.27(3H，m)，5.43(2H，bs，NH)，6.20(1H，bt，J＝6.03)，6.96-7.04(2H，m)，7.1-7.17(3H，m)，7.37-7.47(1H，m)；[α]D＝24.2°(MeOH)。
步骤5[(R)-8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲
在搅拌下将在二氯甲烷中的(R)-8-氟-6-(3-氟苯基硫基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基甲基脲(36-g)用甲酸(11.9g)和30％过氧化氢水溶液处理18小时。将反应混合物用二氯甲烷(1升)和水(200ml)稀释以便溶解所得的固体。分离各层，将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)、水(三次，200ml)洗涤，直至有机层不含有过氧化物。将二氯甲烷层过滤，蒸馏至最小体积，收集所得的固体。将粗产物用甲醇(720ml)重结晶，过滤，在真空干燥箱中于50℃干燥，得到[(R)-8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲(37g)，收率95％)，HPLC显示99.7％和99.8％手性：MP＝193.5-194.4℃；MS(M+1)＝381；H1NMR(300MHz)：δ(DMSO)：1.46-1.96(4H，m)，2.66-2.80(1H，ddd，J＝6.40，10.55Hz)，2.84-2.96(1H，dt)3.00-3.22(3H，m)5.40(2H，bs，NH2)，6.20(1H，bt，J＝6.40Hz，NH)7.57(1H，dd，J＝1.13，8.29Hz)，7.62(1H，s/m)，7.64-7.74(2H，ddd，J＝5.27，5.65，8.29Hz)，7.83-7.93(2H，ddt，J＝1.88，2.26，7.54，8.29Hz)；[α]D＝25.7°(MeOH)。手性分析(AreaNorm)：柱：Chiralpak IA(150X4.6mm)，流动相乙醇(等度洗脱)流速0.7ml/min，25℃，uv247nm.：(R)-异构体99.94/(S)-异构体0.06。
实施例4手性催化剂比较：(R)-和(S)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘 -1-甲酸酰胺
该实施例中所用的合成操作如流程图F中所示。
流程图F
在一个手套箱(O2含量≤2ppm)中，向一个装配有玻璃插入物和磁力搅拌棒的6ml高压釜中装入50mg(0.167mmol)6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺、6.45mg(0.00668mmol)[Ru(三氟乙酸根)2((S)-pTol-MeOBIPHEP)](S/C 25)和1ml甲醇。在40bar氢气下于40℃进行不对称氢化19.5小时。冷却至室温后，从高压釜中释放压力，通过硅胶垫过滤甲醇溶液，在真空中蒸发，以定量收率得到(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺，对映体比率为99∶1。转化率＞＝99.9％。
通过使用Chiralcel-AS-H柱，25cm＊4.6mm的HPLC测定对映体比率。洗脱剂：40％正-庚烷，50％乙醇，含有0.1％二乙胺的10％庚烷。流速：1ml/min，40℃，1μl。进样体积：210nm。保留时间：(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺7.3min，6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺8.3min，(S)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺9.7min。
使用不同的手性钌催化剂重复上面的操作以制备相应的6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺的(R)和(S)异构体。结果以及催化剂、时间、％转化率和对映体比率如表2中所示。反应规模在所有实验中均为50mg，温度为40℃。实施例4.6至4.23已经在S/C 50下进行。
表2：
a)由[Ru(OAc)2(环辛二烯)]和二膦原位制得。
b)通过向在DMF中的[Ru(OAc)2((S)-(3，5-tBu-MeOBIPHEP)]中加入2摩尔当量的HBF4制得。
使用多种手性钌催化剂进行上面的操作，但是用三氟乙醇代替甲醇溶剂。三氟乙醇结果如表3中所示。
表3：
a)由[Ru(OAc)2(环辛二烯)]和二膦原位制得。
从表2和表3中可以看出，在甲醇中的不对称还原比相应的在三氟乙醇中的反应产生更好的(更特异性的)对映选择性。[RuCl((R，R)-Et-Duphos)(对繖花烃)]Cl在甲醇中就产率和对映选择性而言是最差的催化剂，在三氟乙醇中基本上是非反应性的。对(R)和(S)对映体而言，[Ru(OAc)2(iPr-MeOBIPHEP)]和[Ru(OAc)2(PPF-P(tBu)2)]均提供了高的对映选择性。
实施例5手性催化剂比较：
(R)-和(S)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺，在酸性条件下
在一个手套箱(O2含量≤2ppm)中，通过使6.45mg(0.00668mmol)[Ru(三氟乙酸根)2((S)-pTol-MeOBIPHEP)](S/C 25)在0.5ml甲醇中的溶液与含有0.020mmol HCl的0.5ml甲醇反应并于室温搅拌2h在6ml高压釜的玻璃插入物中制备催化剂溶液。加入50mg(0.167mmol)6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺后，在40bar氢气下于40℃进行不对称氢化18小时。冷却至室温后，从高压釜中释放压力，将甲醇溶液通过硅胶垫过滤，真空蒸发，以定量收率得到(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺，对映体比率为98.8∶1.2。转化率＞＝99.9％。
按照上面的操作用其它催化剂重复该反应，结果如表4中所示。反应规模在所有实验中均为50mg，温度为40℃。
表4：
a)由[Ru(OAc)2(环辛二烯)]+二膦原位制得。
实施例6(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺
在一个手套箱(O2含量≤2ppm)中，向一个装配有玻璃插入物和磁力搅拌棒的35ml高压釜中装入250mg(0.835mmol)6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺、4.03mg(0.00418mmol)[Ru(三氟乙酸根)2((S)-pTol-MeOBIPHEP)](S/C 200)和3ml甲醇。在40bar氢气下于40℃进行不对称氢化24h。冷却至室温后，从高压釜中释放压力，真空蒸发甲醇溶液。将残余物溶解在4ml二氯甲烷中，通过硅胶垫过滤，将其用总计6ml二氯甲烷洗涤。蒸发滤液并干燥(50℃/10mbar/2小时)，得到232mg(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺，为淡黄色固体，对映体比率为99∶1。转化率＞＝99.9％。
实施例7(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺
在一个手套箱(O2含量≤2ppm)中，向一个装配有玻璃插入物和磁力搅拌棒的35ml高压釜中装入0.40g(1.336mmol)6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺、1.29mg(0.00134mmol)[Ru(三氟乙酸根)2((S)-pTol-MeOBIPHEP)](S/C 1000)和4ml甲醇。在40bar氢气下于40℃进行不对称合成24h。冷却至室温后，从高压釜中释放压力，将甲醇溶液真空蒸发。如实施例4中所述进行分离，干燥后得到405mg(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺，为淡黄色固体，对映体比率为99∶1。转化率＞＝99.9％。
按照上面的操作用其它催化剂重复该反应，结果如表5中所示。反应规族在所有实验中均为0.40g，温度为40℃，在实施例7.3、7.5中氢气压力为10bar。
表5：
实施例8(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺
在一个手套箱(O2含量≤2ppm)中，向一个装配有磁力搅拌器的50ml高压釜中装入4.00g(13.36mmol)6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺、1.07mg(0.00134mmol)[Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)](S/C 10000)和28ml甲醇。在9bar氢气下于40℃进行不对称氢化18h。冷却至室温后，从高压釜中释放压力，将甲醇溶液真空蒸发。如实施例4中所述进行分离，干燥后以定量收率得到(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺，为灰白色固体，对映体比率为99∶1。转化率＞＝99.8％。
按照上面的操作用其它催化剂重复该反应，结果如表6中所示。在实验8.1至8.4中反应规模为4.00g，在实验8.5至8.10中反应规模为2g。
表6：
a)该实验以20g的规模在40bar氢气下进行。
实施例9(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺
在一个手套箱(O2含量≤2ppm)中，向一个装配有玻璃插入物和磁力搅拌棒的35ml高压釜中装入0.40g(1.336mmol)6-(3-氟-苯基硫基)-3，4-二氢-萘-1-甲酸酰胺、2.36mg(0.00267mmol)[Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)](S/C 500)和4ml乙醇。在40bar氢气下于40℃进行不对称氢化约16h。冷却至室温后，从高压釜中释放压力，将乙醇溶液真空蒸发。如实施例4中所述进行分离，干燥后以基本上定量的收率得到(R)-6-(3-氟-苯基硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸酰胺，为淡黄色固体，对映体比率为99∶1。转化率＞＝99.9％。
按照上面的操作在其它溶剂中重复该反应，结果如表7中所示。反应规模在所有实验中均为0.40g，温度为40℃，氢气压力为40bar。
表7：
实施例10放射性配体结合研究
该实施例举例说明了式I化合物的体外放射性配体结合研究。
如下测定了本发明的化合物的体外结合活性。通过竞争结合源自稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中的[3H]LSD一式两份地进行了5-HT6配体亲和性测定。通过竞争结合源自稳定表达重组人5-HT2A受体的CHO-K1细胞的细胞膜中的[3H]酮舍林(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)一式两份地进行了5-HT2A配体亲和性测定。通过Monsma等人，Molecular Pharmacology，Vol.43pp.320-327(1993)中所述的方法由HEK 293细胞系制备细胞膜，通过Bonhaus等人，BrJ Pharmacol.Jun；115(4)：622-8(1995)中所述的方法由CHO-K1细胞系制备细胞膜。
为了估算对5-HT6受体的亲和性，所有测定均在37℃的含有50mMTris-HCl，10mM MgSO4，0.5mM EDTA，1mM抗坏血酸的pH 7.4的测定缓冲液中以250微升的反应体积进行。为了估算对5-HT2A受体的亲和性，所有测定均在32℃的含有50mM Tris-HCl，5mM抗坏血酸，4mM CaCl2的pH 7.4的测定缓冲液中以250微升的反应体积进行。
将含有[3H]LSD或[3H]酮舍林(5nM)、竞争配体和细胞膜的测定管在振摇水浴中于37℃孵育75min(对于5-HT6)或于32℃孵育60min(对于5-HT2A)，用Packard 96孔细胞收获器过滤到Packard GF-B板(用0.3％PEI预先浸泡)上，在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。使用PackardTopCount以每分钟放射性计数的形式测定结合的[3H]LSD或[3H]酮舍林。
通过将浓度-结合数据拟合为下面的4-参数逻辑方程对从结合位点置换[3H]LSD或[3H]酮舍林进行定量：
其中Hill是Hill斜率，[ligand]是竞争放射性配体的浓度，IC50是产生放射性配体半数最大特异性结合的放射性配体的浓度。特异性结合窗是Bmax与基底参数之间的差。
使用该实施例中的操作，化合物(R)-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲、[(R)-8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲和(R)-N-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺对5-HT6分别显示pKi为10.0、9.8和9.75。
虽然已经参考其特定的实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技术人员应当理解的是，可以在不脱离本发明的真实主旨和范围的情况下进行各种变化和等同替换。此外，还可以对其进行许多调整以适应特定的情况、材料、物质组成、方法、一个或多个方法步骤、本发明的客观主旨和范围。所有这类调整都在本发明所附的权利要求书的范围内。

Claims (33)

1.制备式k1或k2的化合物的方法，
其中：
m是0或1；
n是0至3；
Ar是任选被以下基团取代的苯基：卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；羟基；C1-6烷基磺酰基；或卤代-C1-6烷基；
Y是-O-；-S(O)p-或-N-Ra，其中p是0至2且Ra是氢或C1-6烷基；且R1是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷基；
该方法包括：
将式i的二氢萘酰胺化合物
在式j1或j2的催化剂存在下用氢气还原，
其中：
D是任选具有手性的二胺；
E和E’均是卤素，或者E是氢且E’是BH4；
L是手性二膦配体；且
Z是卤素或Rb-CO2 -，其中Rb是C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基。
2.权利要求1的方法，其中m是1。
3.权利要求1的方法，其中n是0。
4.权利要求1的方法，其中n是1。
5.权利要求1的方法，其中所述催化剂是j1。
6.权利要求1的方法，其中所述催化剂是j2。
7.权利要求1的方法，其中Ar是任选被以下基团取代的苯基：氟；甲基；甲氧基；氰基；羟基；甲磺酰基；或三氟甲基。
8.权利要求1的方法，其中Ar是任选被氟取代的苯基。
9.权利要求1的方法，其中Ar是选自以下的杂芳基：吲哚基；吡咯基；吡唑基；咪唑基；和苯并咪唑基，它们各自任选被卤素取代。
10.权利要求1的方法，其中Ar是选自以下的杂芳基：吲哚-3-基；5-氟-吲哚-3-基；吡咯-3-基；1-甲基-吡咯-3-基；吡唑-4-基；1-甲基-咪唑-2-基；和5-氟-苯并咪唑-7-基。
11.权利要求1的方法，其中Y是S。
12.权利要求1的方法，其中Z是乙酸根。
13.权利要求1的方法，其中手性二膦L选自以下物质的(R)或(S)-对映体：
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(二苯基膦)；
(6,6’-二甲基联苯-2,2’-二基)双(二苯基膦)；
2,2',5,5'-四甲基-4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-联噻吩；
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(二-2-萘基膦)；
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(双(6-甲氧基-2-萘基苯基)膦)；
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(二-2-噻吩基膦)；
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(双(3,5-二-叔丁基-苯基)膦)；
4,12-双(二苯基膦基)-[2.2]-二聚二甲苯一羧酸；
2,2’-双(二苯基膦基)-(1S,1’S,2S,2’S)-1,1’-联环戊烷；
(4,4',5,5',6,6'-六甲氧基联苯-2,2'-二基)双(二苯基膦)；
2,2'-双[(N,N-二甲基氨基)(苯基)甲基]-1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁；
(6,6'-二苄基氧基联苯-2,2'-二基)双(二苯基膦)；
(6,6'-二苯甲酰基氧基联苯-2,2'-二基)双(二苯基膦)；
(6,6’-二甲基联苯-2,2’-二基)双(二-(对甲苯基)膦)；
(6,6’-二(叔戊酰基氧基)联苯-2,2’-二基)双(二苯基膦)；
(6,6’-二异丙氧基联苯-2,2’-二基)双(二苯基膦)；
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(双-联苯-4基-膦)；
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(双(4-甲氧基苯基)-膦)；
(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双(二(对甲苯基)膦)；
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(双(3,5-二甲基苯基)膦)；
(6,6’-二甲基联苯-2,2’-二基)双(双(3,5-二甲基苯基)膦)；
(1,1'-联萘-2,2'-二基)双-(二苯基膦)；
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(二-2-呋喃基膦)；
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(双(3,5-二-(3,5-二甲基苯基)-4-甲氧基苯基)膦)；和
3,3’-双-二苯基膦基-1H,1’H-[4,4’]-联异硫代色烯。
14.权利要求1的方法，其中手性二膦L选自以下物质的(R)或(S)-对映体：
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(双(3,5-二-甲基-4-甲氧基苯基)膦)；
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(双(3,5-二-异丙基-4-甲氧基苯基)膦)；
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(双(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦)；
(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(双(3,5-双-三甲基硅烷基-苯基)膦)；
(2,2'-双-(二异丙基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯)；
(2,2'-双-(二环己基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯)；
(6,6’-二甲基联苯-2,2’-二基)双(二-2-呋喃基膦)；
1,2-双((2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基)苯；和
1-[(2-二苯基膦基)三茂铁基]乙基二-叔-丁基膦。
15.权利要求1的方法，其中L是(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(二苯基膦)。
16.权利要求1的方法，其中所述催化剂j1是[Ru(OAc)2((6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(二苯基膦))]。
17.权利要求1的方法，其进一步包括：
还原式k1或k2的化合物，
得到式m1或m2的化合物，
其中m、n、Y、Ar和R1如权利要求1中所述。
18.权利要求17的方法，其进一步包括：
使式m1或m2的化合物
与式n的试剂反应，
X-R2  n;
形成式o1或o2的化合物，
其中：
X是离去基团；
R2是-C(O)-Rc或-SO2-Rc，其中Rc是C1-6烷基或-NRdRe，其中Rd和Re各自独立地是氢或C1-6烷基；且
m、n、Y、Ar和R1如权利要求17中所述。
19.权利要求18的方法，其中式n的化合物是脲。
20.权利要求18的方法，其中式n的化合物是乙酸酐。
21.权利要求18的方法，其进一步包括：
水解二氢萘甲腈化合物h，
形成式i的化合物，
其中m、n、Y、Ar和R1如权利要求18中所述。
22.根据权利要求18至20中任意一项所述的方法，其进一步包括：将式g的化合物
用氰化物处理，然后用硫酸处理，
形成式i的化合物，
其中m、n、Y、Ar和R1如权利要求18至20中任意一项所述。
23.权利要求1的方法，用于制备式z的化合物：
其中：
n是0至3；
p是0至1；
R1是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷基；且
R3是卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；羟基；C1-6烷基磺酰基；或卤代-C1-6烷基；
该方法包括：
将式y的化合物
在式j1或j2的催化剂存在下用氢气还原，
Ru(Z)2(L)    j1;
Ru(E)(E')(L)(D)    j2;
其中：
D是任选具有手性的二胺；
E和E’均是卤素，或者E是氢且E’是BH4；
L是手性二膦配体；且
Z是卤素或Rb-CO2 -，其中Rb是C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；任选被卤素取代的芳基；或任选被卤素取代的杂芳基。
24.权利要求23的方法，其中R3是氟；甲基；甲氧基；氰基；羟基；甲磺酰基；或三氟甲基。
25.权利要求24的方法，其中R3是氟。
26.权利要求23的方法，其中所述催化剂j2是[Ru(OAc)2((S)-6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(二苯基膦)]。
27.权利要求23的方法，其进一步包括：
还原式z的化合物，
得到式aa的化合物，
其中n、p、R1和R3如权利要求23中所述。
28.权利要求27的方法，其进一步包括：
使式aa的化合物
与式bb的试剂反应，
其中：
X是离去基团；且
Rf是C1-6烷基或-NRdRe，其中Rd和Re各自独立地是氢或C1-6烷基；形成式cc的化合物，
其中n、p、R1和R3如权利要求23至27中任意一项所述。
29.权利要求28的方法，其中式bb的化合物是脲。
30.权利要求28的方法，其中式bb的化合物是乙酸酐。
31.权利要求28的方法，其进一步包括：
氧化式cc的化合物，
形成式dd的化合物，
其中n、p、R1、R3和Rf如权利要求23至28中任意一项所述。
32.权利要求31的方法，其进一步包括：
水解二氢萘甲腈化合物x，
形成式y的化合物，
其中n、p、R1和R3如权利要求23至31中任意一项所述。
33.权利要求32的方法，其进一步包括：
使式w的化合物
与三甲基氰硅烷反应，
得到式x的化合物，
其中n、p、R1和R2如权利要求23至32中任意一项所述。
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