KR101341715B1 - 아미노-메틸 테트랄린 유도체의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 i의 다이하이드로나프탈렌 아마이드 화합물을 하기 화학식 j1 또는 j2의 루테늄 촉매의 존재하에 수소 기체로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 k1 또는 k2의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 k1
Figure 112011045689514-pct00105

화학식 k2
Figure 112011045689514-pct00106

화학식 i
Figure 112011045689514-pct00107

화학식 j1
Ru(Z)2(L)
화학식 j2
Ru(E)(E')(L)(D)
상기 식에서,
m, n, Ar, Y, R1, E, E', D, Z 및 L은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

아미노-메틸 테트랄린 유도체의 합성 방법{PROCESS FOR SYNTHESIS OF AMINO-METHYL TETRALINE DERIVATIVES}
본 발명은 환자의 인지 기억력 향상에 유용하고 다양한 중추 신경계 질병을 치료하는데 유용한 치환된 인단 및 테트랄린 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
뇌에서 주요 조절 신경전달물질로서 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5HT5, 5-HT6 및 5-HT7로 명명되는 다수의 수용체계를 통해 매개된다. 뇌에서 5-HT6 수용체 mRNA의 높은 수준을 근거로, 5-HT6 수용체가 중추 신경계 장애의 병리학 및 치료를 담당할 수 있다고 언급되어 왔다. 특히, 5-HT2 선택적 리간드 및 5-HT6 선택적 리간드는 특정 CNS 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알쯔하이머병(인지 기억력 향상), 수면 장애, 거식증, 폭식증 및 비만과 같은 식이 장애, 공황 발작, 정좌불능(akathisia), 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 뇌수종 같은 두부 손상에 관련된 장애의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 또한 기능성 대장 장애 같은 특정 위장(GI) 장애의 치료에서 사용될 것으로 기대되고 있다. 예를 들어, 문헌[B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120], 문헌[D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327], 문헌[A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5] 및 문헌[A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8]을 참조한다.
몇몇 5-HT6 및 5-HT2A 조절제가 공지되어 있지만, 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수용체 또는 이 둘 다를 조절하는데 유용한 화합물에 대한 필요가 여전히 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 i의 다이하이드로나프탈렌 아마이드 화합물을 하기 화학식 j1 또는 j2의 루테늄 촉매의 존재하에 수소 기체로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 k1 또는 k2의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 k1]
Figure 112011045689514-pct00001
[화학식 k2]
Figure 112011045689514-pct00002
[화학식 i]
Figure 112011045689514-pct00003
[화학식 j1]
Ru(Z)2(L)
[화학식 j2]
Ru(E)(E')(L)(D)
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고,
n은 0 내지 3이고,
Ar은 각각 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬설폰일 또는 할로-C1-6알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Y는 -O-, -S(O)p- 또는 -N-Ra이고, 이때 p는 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R1은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로-C1-6알킬이고,
D는 선택적으로 키랄인 다이아민이고,
E 및 E'는 둘 다 할로이거나, E는 수소이고 E'는 BH4이고,
L은 키랄 다이포스핀 리간드이고,
Z는 할로 또는 Rb-CO2 - (카복실레이트)이고, 이때 Rb는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 할로로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
상기 방법은 5-HT6 수용체의 효과적인 조절제인 화합물의 제조에 유용하다. 또한, 본 발명의 방법에서 중간체로서 유용한 화합물이 개시된다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 비롯한 본원에 사용되는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 단수형은 문맥상 달리 명확히 기술되지 않는 한, 복수의 대상물을 포함한다는 것을 유념하여야 한다.
"알킬"은 오직 탄소와 수소 원자만으로 이루어지고, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는, 1가의 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기를 의미한다.
"저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(즉 "C1-C6 알킬")를 지칭한다. 알킬 기의 예는 비 제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예로서 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등을 들 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -OR 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"알킬설폰일"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 이때 R'는 -SO2-이고, R"는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬이다.
"알킬아미노"는 화학식 -NR-R'의 잔기를 의미하며, 이때 R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬이다.
"아릴"은 1환식, 2환식 또는 3환식 방향족 고리로 이루어진 1가 환식 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모르폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이며, 보다 바람직하게는 페닐이고, 이들은 본원에서 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 1환식 또는 2환식 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환식 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환기는 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 이들의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 이때 R'는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬렌이고, R"는 사이클로알킬이다.
"헤테로알킬"은 헤테로알킬 라디칼의 부착점이 탄소 원자를 통해 이루어지되, 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 대체된 본원에서 정의된 알킬 라디칼을 의미하고, 이때 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 이러한 것의 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리 상에 있되, 하나 이상의 방향족 고리가 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 12개의 고리 원자의 1환식 또는 2환식 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
호환적으로 사용될 수 있는, 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐으로 대체된 본원에서 정의한 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예,-CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 할로알킬 잔기이다. 할로알콕시의 예는 다이플루오로메톡시이다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 잔기를 의미하되, 단 동일 탄소 원자는 하나보다 많은 하이드록시 기를 함유하지 않는다. 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 4-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 3,4-다이하이드록시뷰틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"극성 비양성자성 용매"는 이동 양성자 없이 극성기를 갖는 분자로 구성된 용매를 의미한다. 예시적인 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 포름아마이드, 아세토나이트릴, 다이메틸 설폭사이드, N,N-다이메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리디논, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로피란, 피리딘, 아세톤, 2-프로판온, 2-뷰탄온, 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터, 염화메틸렌, 클로로포름 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"우레아" 또는 "우레이도"는 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"'의 기를 의미하며, 이때 R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"카복시"는 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"아릴", "페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "아닐린"과 관련하여 사용되는 경우 "선택적으로 치환된"은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로헥실 또는 아닐린을 의미한다. "아릴", "페닐", "헤테로아릴" 또는 "사이클로알킬"에 대해 바람직한 특정한 선택적인 치환기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노 및 알킬설폰일을 포함한다. 보다 바람직한 치환기는 메틸, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 아미노 및 메테인설폰일이다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 이탈기의 예는 할로, H2N- 또는 CH3COO-이다. 클로라이드, H2N- 또는 CH3COO-가 특히 바람직하다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의한 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 뒤이어 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드지 일어날 필요는 없으며, 사건 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다.
"질병 상태"는 임의 질병, 상태, 증상 또는 징후를 의미한다.
본원에서 사용되는 "용액"은 시약 또는 반응물(예컨대, 용질)이 용해된 형태로 용매에 존재하거나 미립자 미용해된 형태로 존재하거나, 또는 이 두가지 모든 형태의 액체를 포함하려는 의미이다. 따라서, "용액"에서 용질은 그 안에 전체적으로 용해되지 않을 수도 있고 고체 용질은 분산 또는 슬러리 형태로 존재할 수도 있음이 고려된다. 따라서, 특정 시약 또는 반응물의 "용액"은 그러한 시약 또는 반응물의 용액 뿐만 아니라 슬러리 및 분산액을 포함하려는 의미이다. "용액" 및 "슬러리"는 본원에서 호환적으로 사용될 수 있다.
"용매"는 용매에 노출된 시약 또는 반응물을 완전히 용해시키는 액체, 및 단지 부분적으로 시약 또는 반응물을 용해시키거나, 또는 시약 또는 반응물에 대해 분산제로서 작용하는 액체를 포함하려는 의미이다. 따라서, 특정 반응이 "용매"에서 수행되는 경우, 존재하는 반응물 또는 시약의 일부 또는 전체는 용해된 형태로 존재하지 않을 수도 있음이 고려된다.
"대상"은 포유류 및 비-포유류를 의미한다. 포유류는 인간; 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농경용 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 포함한 실험실 동물 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 포유류 구성원을 의미한다. 비-포유류의 예는 새 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 용어 "대상"은 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"이 변수와 관련되는 경우, 변수의 넓은 정의, 및 만약 있다면, 바람직한 정의, 보다 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의를 참고로서 인용하는 것이다.
질병 상태의 "치료함" 또는 "치료"는 (i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태에 노출되거나 또는 걸리기 쉽지만 질병 상태의 증상을 아직 겪지 않거나 나타나지 않을 수 있는 대상에게서 질병 상태의 임상 증상이 발병되지 못하도록 하는 것, (ii) 질병 상태를 억제하는 것, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 발병을 저지시키는 것, 또는 (iii) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉 일시적 또는 영구적으로 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
용어 "처리함", "접촉함", 및 "반응함"이 화학 반응과 관련되는 경우, 적절한 조건 하에 두 개 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 제조하는 것을 의미한다. 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 제조하는 반응은 초기에 첨가된 두 개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 꼭 생성될 필요가 없는 것, 즉 궁극적으로 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 형성하게 하는 혼합물 중에서 제조된 하나 이상의 중간체일 수 있다는 것을 인식해야 한다.
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0인, IUPAC 시스템 명명법에 따른 베일스테인 인스티투트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템에 근거한다. 본원에서 도시한 화학 구조는 ISIS(등록상표) 버전 2.2를 사용하여 만들었다. 본원의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타난 임의의 열린 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다. 키랄 중심이 구조에 존재하지만 특정 입체 화학이 도시되지 않은 경우, 키랄 센터에 결합된 모든 입체이성질체는 구조에 의해 포괄된다.
본원에서 참고로서 인용되는 미국 특허 제 US20060167255 호로서 공개된 2005년 12월 21일자로 출원된 미국 특허 출원 제 11/315,706 호 및 미국 특허 제 20080015256 호로서 공개된 2007년 6월 20일자로 출원된 미국 특허 출원 제 11/280,712 호는 5-HT6 및 5-HT2A 수용체의 조절자로서 효과적인 화합물 및 이들 화합물의 CNS 질병의 치료를 위한 용도를 개시한다. 본 발명은 상기 화합물의 제조에 유용한 방법 및 상기 방법에 유용한 화학 중간체를 제공한다.
본 발명은 먼저 하기 반응식 A를 참고로 하여 보다 자세하게 이해될 것이고, 이때 R은 C1-6알킬이고, 이들은 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있으며,
X는 이탈기이고, 이들은 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있으며,
m은 0 또는 1이고,
n은 0 내지 3이고,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬설폰일 또는 할로-C1-6알킬로 선택적으로 치환될 수 있고,
Y는 -O-, -S(O)p- 또는 -N-Ra이고, 이때 p는 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고,
D는 선택적으로 키랄인 다이아민이고,
E 및 E'는 둘 다 할로이고, E는 수소이고, E'는 BH4이고,
L은 하기 추가로 기재되는 키랄 다이포스핀 리간드이고,
Z는 할로 또는 Rb-CO2 - (카복실레이트)이고, 이때 Rb는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 할로로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고,
R1은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로-C1-6알킬이고,
R2는 -C(O)-Rc 또는 -SO2-Rc이고, 이때 Rc는 C1-6알킬 또는 -NRdRe이고, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
[반응식 A]
Figure 112011045689514-pct00004
반응식 A의 단계 1에서, 플루오로페닐 화합물(a)은 에스터 화합물(b)과 반응하여 페닐-알킬 카복실산 에스터 화합물(c)이 수득된다. m이 0인 실시양태에서, 에스터 화합물(b)은 프로피온에이트이고, m이 1인 경우, 화합물(b)은 뷰티레이트이다. R은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 단계 1의 알킬화 반응은, 예를 들면 극성 비양성자성 용매 조건하에, 예컨대 NMP(N-메틸 피롤리디논)을 갖는 용액 중 수행될 수 있다. 반응은 중간체 아연산염(도시되지 않음) 화합물이 형성되도록 아연 및 요오드의 존재하에 수행될 수 있다. 추가로 반응은 포스핀일Ni(II) 촉매, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)Ni(II) 클로라이드의 존재하에 수행될 수 있다.
단계 2에서, 에스터 화합물(c)은 가수분해를 거쳐 페닐-알킬 카복실산 화합물(d)이 제공된다. 이러한 가수분해는, 예를 들면 염기, 예컨대 NaOH의 존재하에 수성 조건하에 수행되어 상응하는 카복실레이트(도시되지 않음)를 형성하고, 이는 이 후 산으로 처리되어 상응하는 카복실산(d)을 제공할 수 있다.
환형화 반응은 단계 3에서 수행되고, 이때 화합물(d)은 수성 산성 조건하에 내부 고리 폐쇄 반응을 거쳐 환형성 케톤 화합물(e)을 형성한다. 단계 3의 반응은 다수의 실시양태에서 진한 H2SO4의 존재하에 효과적으로 수행될 수 있다. m이 0인 경우, 단계 3의 환형화는 인단 화합물(도시되지 않음)을 형성하고, m이 1인 경우 도시된 바와 같이 테트랄린 화합물을 형성한다.
단계 4에서, 테트랄론 화합물(e)은 친핵성 아릴 화합물(f)과 반응하여 아릴 치환된 테트랄론(g)이 수득된다. 화합물(f)은, 예를 들면 아닐린 화합물, 페놀 화합물 또는 티오페놀 화합물을 포함할 수 있다. 단계 4의 반응은 NMP 또는 유사 용매를 사용하여 극성 비양성자성 용매하에 수행될 수 있다.
환형 캐톤 화합물(g)은 단계 5에서 시아나이드로 처리되어 다이하이드로나프탈렌 카보나이트릴 화합물(h)이 수득된다. 단계 5의 반응은 비극성 용매, 예컨대 톨루엔에서 수행될 수 있다. 트라이메틸실릴 시아나이드(TMSCN)는 단계 5에 대한 시아네이트 공급원으로서 사용될 수 있다. 이 반응은 AlCl3의 존재하에 수행될 수 있다. 카보나이트릴 화합물(h)은 특정 실시양태에서 단리될 필요가 없고, 따라서, 화합물(h)은 [] 표시로 도시되었다.
단계 6에서, 다이하이드로나프탈렌 카보나이트릴 화합물(h)은 가수분해되어 상응하는 다이하이드로나프탈렌 아마이드 화합물(i)을 형성한다. 가수분해는 수성 조건하에 황산을 사용하여 달성될 수 있다. 상술한 바와 같이, 특정 실시양태에서, 나이트릴 화합물(h)은 단리될 필요가 없고, 단계 5 및 6의 사건은 동일 반응관에서 발생될 수 있다.
단계 7에서, 다이하이드로나프탈렌 아마이드 화합물(i)은 수소 기체의 존재하에 키랄 루테늄 촉매(j1 또는 j2)를 사용하여 환원되어 촉매(j1 또는 j2)의 배열에 따라 테트랄린 아마이드 화합물(k1 또는 k2)이 수득된다. 몇몇 키랄 루테늄 촉매(j1, j2)가 이 단계에서 사용될 수 있고, 하기 상세하게 기재하였다. 단계 7의 환원에서 (S) 거울상이성질체 촉매(j1 또는 j2)의 사용은 주로 생성물로서 (R) k1을 생성하지만, (R) 거울상이성질체 촉매(j1 또는 j2)의 사용은 주로 (S) k2를 생성한다. 다수의 실시양태에서, (S) 거울상이성질체 촉매(j1 또는 j2)는 (R) 거울상이성질체 생성물(k1)을 생성하는데 사용된다.
(R) 거울상이성질체(k1)를 제조하기 위한 하나의 바람직한 촉매(j1)는 [Ru(OAc)2(S)3,3'-다이페닐-6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)-비스-다이페닐포스핀](또한, [Ru(OAc)2(S)-MeOBIPHEP)]로도 공지됨)이다. 단계 7의 환원은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용하여 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 아마이드 화합물(k1 또는 k2)은 단리할 필요가 없으며, 단계 8은 단계 6에서 사용된 동일한 반응관에서 바로 수행될 수 있다.
단계 8에서, 추가의 환원이 수행되어 키랄 테트랄린 아마이드 화합물(k1 또는 k2)을 상응하는 키랄 메틸아미노 테트랄린 화합물(m1 또는 m2)로 전환시킨다. 단계 8의 환원은 예를 들면, THF와 같은 극성 비양성자성 용매 중 보란을 사용하여 수행될 수 있다. 화합물(k1 또는 k2)의 배열은 상응하는 환원된 생성물(m1 또는 m2)에서 보존된다.
단계 9에서, 아미노메틸 테트랄린 화합물(m1 또는 m2)은 시약(n)으로 처리되어 테트랄린 화합물(o1 또는 o2)이 수득된다. 시약(n)은 예를 들면 아실 할라이드, 예컨대 아세틸 클로라이드 또는 다른 C1-6카복실산 클로라이드, 우레아, 아실 무수물, 예컨대 아세트산 무수물 또는 다른 C1-6카복실산 무수물, 또는 설폰일 할라이드, 예컨대 메테인설폰일 클로라이드를 포함할 수 있다. 단계 9의 반응은 용매, 예컨대 물 또는 NMP에서 수행될 수 있다. 화합물(m1 또는 m2)의 배열은 생성물 화합물(o1 또는 o2)에서 보존된다.
Y가 황인 본 발명의 실시양태에서, 선택적 산화는 단계 10에서 수행될 수 있으며, 이때 화합물(o1 또는 o2)은 과산, 과산화수소, 또는 유사 산화제로 처리되어 설폰일 화합물(p1 또는 p2)이 수득된다. 화합물(o1 또는 o2)의 배열은 생성물 화합물(p1 또는 p2)에서 보존된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 i의 다이하이드로나프탈렌 아마이드 화합물을 하기 화학식 j1 또는 j2의 루테늄 촉매의 존재하에 수소 기체로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 k1 또는 k2의 테트랄린 또는 인단 아마이드의 제조 방법을 제공한다:
화학식 k1
Figure 112011045689514-pct00005
화학식 k2
Figure 112011045689514-pct00006
화학식 i
Figure 112011045689514-pct00007
화학식 j1
Ru(Z)2(L)
화학식 j2
Ru(E)(E')(L)(D)
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고,
n은 0 내지 3이고,
Ar은 각각 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬설폰일 또는 할로-C1-6알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Y는 -O-, -S(O)p- 또는 -N-Ra이고, 이때 p는 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R1은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로-C1-6알킬이고,
D는 선택적으로 키랄인 다이아민이고,
E 및 E'는 둘 다 할로이거나, E는 수소이고 E'는 BH4이고,
L은 키랄 다이포스핀 리간드이고,
Z는 할로 또는 Rb-CO2 - (카복실레이트)이고, 이때 Rb는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 할로로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, m은 1이다.
특정 실시양태에서, m은 0이다.
특정 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서, n은 0이다.
특정 실시양태에서, n은 1이다.
특정 실시양태에서, Ar은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬설폰일 또는 할로-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, Ar은 플루오로, 메틸, 메톡시, 시아노, 하이드록시, 메테인설폰일 또는 트라이플루오로메틸로 선택적으로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, Ar은 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, Ar은 인돌릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 각각은 할로, 바람직하게는 플루오로로 선택적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, Ar은 인돌-3-일, 5-플루오로-인돌-3-일, 피롤-3-일, 1-메틸-피롤-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-이미다졸-2-일 및 5-플루오로-벤즈이미다졸-7-일로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, Y는 S이다.
특정 실시양태에서, Z는 아세테이트(CH3COO-)이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 화학식 j1이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 화학식 j2이다.
특정 실시양태에서, 키랄 다이포스핀 L은 MeOBIPHEP, (2-퓨릴)-MeOBIPHEP, pTol-MeOBIPHEP, 3,5-Me,4-MeO-MeOBIPHEP, 3,5-iPr,4-MeO-MeOBIPHEP, 3,5-tBu-MeOBIPHEP, 3,5-tBu,4-MeO-MeOBIPHEP, 3,5-TMS-MeOBIPHEP, 트라이MeOBIPHEP, iPr-MeOBIPHEP, Cy-MeOBIPHEP, 벤조일OBIPHEP, BITIANP, BIPHEMP, (2-퓨릴)-BIPHEMP, Et-Duphos, BICP 및 PPF-P(tBu)2의 (R) 또는 (S)-거울상이성질체로 이루어진 군 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 키랄 다이포스핀 L은 p-페닐-MeOBIPHEP; 2-(티에닐)-MeOBIPHEP; 2-(나프틸)-MeOBIPHEP; 6-MeO-2-(나프틸)-MeOBIPHEP; 3,5-Xyl-MeOBIPHEP; 3,5-Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP; pAn-MeOBIPHEP; iPrOBIPHEP; BnOBIPHEP; t뷰틸COOBIPHEP; 3,5-Xyl-BIPHEMP; pTol-BIPHEMP; BINAP; PHANEPHOS; TMBTP; 및 (R,R,S,S)-만디포스의 (R) 또는 (S)-거울상이성질체로 이루어진 군 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 키랄 다이포스핀 L은 (S)-MeOBIPHEP이다.
특정 실시양태에서, 키랄 다이포스핀 L은 (R)-MeOBIPHEP이다.
특정 실시양태에서, L은 6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이페닐포스핀(MeOBIPHEP)이다.
특정 실시양태에서, L은 (S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP이다.
특정 실시양태에서, D는 1,2-비스-다이페닐-에틸렌다이아민(DPEN)이다.
특정 실시양태에서, 촉매(j1)는 [Ru(OAc)2((S)-(6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이페닐포스핀))]이고, 화학식 k1의 테트랄린 또는 인단 아마이드 화합물이 생성된다.
특정 실시양태에서, 촉매(j2)가 [Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)]이고, 화학식 k1의 테트랄린 또는 인단 아마이드 화합물이 생성된다.
특정 실시양태에서, 촉매(j2)는 [Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)]이다.
특정 실시양태에서, 촉매(j2)는 [Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)]이다.
본 발명의 방법은 하기 화학식 k1 또는 k2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 m1 또는 m2의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다:
화학식 k1
Figure 112011045689514-pct00008
화학식 k2
Figure 112011045689514-pct00009
[화학식 m1]
Figure 112011045689514-pct00010
[화학식 m2]
Figure 112011045689514-pct00011
상기 식에서,
m, n, Y, Ar 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 k1의 화합물은 환원되어 화학식 m1의 화합물을 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 k2의 화합물은 환원된어 화학식 m2의 화합물을 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 k1 또는 k2의 화합물의 환원은 보란을 사용하여 수행된다.
본 발명의 방법은 하기 화학식 m1 또는 m2의 화합물을 하기 화학식 n의 시약과 반응시켜 하기 화학식 o1 또는 o2의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
화학식 m1
Figure 112011045689514-pct00012
화학식 m2
Figure 112011045689514-pct00013
[화학식 n]
X-R2
[화학식 o1]
Figure 112011045689514-pct00014
[화학식 o2]
Figure 112011045689514-pct00015
상기 식에서,
X는 이탈기이고,
R2는 -C(O)-Rc 또는 -SO2-Rc이고, 이때 Rc는 C1-6알킬 또는 -NRdRe이고, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
m, n, Y, Ar 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 m1의 화합물은 화학식 n의 화합물과 반응하여 화학식 o1의 화합물을 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 m2의 화합물은 화학식 n의 화합물과 반응하여 화학식 o2의 화합물을 형성한다.
특정 실시양태에서, 이탈기 X는 할로이다.
특정 실시양태에서, 화학식 n의 화합물은 아세틸 클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 화학식 n의 화합물은 우레아.
특정 실시양태에서, 화학식 n의 화합물은 아세트산 무수물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 n의 화합물은 메테인설폰일 클로라이드이다.
상기 방법은 하기 화학식 h의 다이하이드로나프탈렌 카보나이트릴 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 i의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 h]
Figure 112011045689514-pct00016
화학식 i
Figure 112011045689514-pct00017
상기 식에서,
m, n, Y, Ar 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 g의 화합물을 시아네이트로 처리한 후 황산으로 처리하여 하기 화학식 i의 화합물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 g]
Figure 112011045689514-pct00018
화학식 i
Figure 112011045689514-pct00019
상기 식에서,
m, n, Y, Ar 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 방법은 하기 화학식 g의 화합물을 시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 h의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
화학식 g
Figure 112011045689514-pct00020
화학식 h
Figure 112011045689514-pct00021
상기 식에서,
m, n, Y, Ar 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 방법은 하기 화학식 e의 화합물을 하기 화학식 f의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 g의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 e]
Figure 112011045689514-pct00022
[화학식 f]
Ar-YH
화학식 g
Figure 112011045689514-pct00023
상기 식에서,
m, n, Y, Ar 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 방법은 하기 화학식 d의 화합물을 환형화시켜 하기 화학식 e의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 d]
Figure 112011045689514-pct00024
화학식 e
Figure 112011045689514-pct00025
상기 식에서,
m, n 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 방법은 하기 화학식 c의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 d의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 c]
Figure 112011045689514-pct00026
화학식 d
Figure 112011045689514-pct00027
상기 식에서,
m, n, R 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 방법은 하기 화학식 a의 화합물을 하기 화학식 b의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 c의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 a]
Figure 112011045689514-pct00028
[화학식 b]
Figure 112011045689514-pct00029
화학식 c
Figure 112011045689514-pct00030
상기 식에서,
m, n, X, R 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 k1 또는 k2의 화합물을 제공한다:
화학식 k1
Figure 112011045689514-pct00031
화학식 k2
Figure 112011045689514-pct00032
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고,
n은 0 내지 3이고,
Ar은 각각 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬설폰일 또는 할로-C1-6알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Y는 -O-, -S(O)p- 또는 -N-Ra이고, 이때 p는 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R1은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로-C1-6알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 i의 화합물을 제공한다:
화학식 i
Figure 112011045689514-pct00033
m은 0 또는 1이고,
n은 0 내지 3이고,
Ar은 각각 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬설폰일 또는 할로-C1-6알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Y는 -O-, -S(O)p- 또는 -N-Ra이고, 이때 p는 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R1은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로-C1-6알킬이다.
하기 반응식 B는 본 발명의 화합물의 일부 바람직한 합성 경로를 예시하며, 이때 X는 이탈기이고,
P는 1 내지 3이고,
R3은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬설폰일 또는 할로-C1-6알킬이고,
Rf는 C1-6알킬 또는 -NRdRe이고, 이때 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
D, E, L, Z, n, R 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
[반응식 B]
Figure 112011045689514-pct00034
반응식 B의 단계 1에서, 브로모플루오로페닐 화합물(q)은 감마-브로모 뷰티레이트 화합물(r)과 반응하여 감마-페닐 뷰티레이트 화합물(s)이 수득된다. 이러한 알킬화 반응은, 예를 들면 극성 비양성자성 용매 조건하에, 예컨대 NMP(N-메틸 피롤리디논)를 갖는 용액 중에 수행될 수 있다. 반응은 중간체 아연산염(도시되지 않음) 화합물이 형성되도록 아연 및 요오드의 존재하에 수행될 수 있다. 추가로 반응은 포스핀일Ni(II) 촉매, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)Ni(II) 클로라이드의 존재하에 수행된다.
단계 2에서, 뷰티레이트 화합물(s)은 가수분해되어 페닐-뷰틸 카복실산 화합물(t)이 수득된다. 가수분해는 NaOH의 존재하에 수성 조건하에 수행되어 상응하는 카복실레이트(도시되지 않음)를 형성하고, 이는 이 후 산으로 처리되어 상응하는 카복실산(t)을 제공할 수 있다.
환형화 반응은 단계 3에서 수행되고, 카복실산 화합물(t)은 무수 또는 탈수화 조건하에 내부 고리 폐쇄 반응을 거쳐 환형성 케톤 화합물(u)을 형성한다. 단계 3의 반응은 다수의 실시양태에서 진한 H2SO4의 존재하에 수행될 수 있다.
단계 4에서, 테트랄론 화합물(u)은 티오페놀 화합물(v)과 반응하여 페닐 설판일 환형 케톤(w)이 수득된다. 단계 4의 반응은 아민, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 NMP 또는 유사 용매를 사용하는 극성 비양성자성 용매 조건하에 수행될 수 있다.
단계 5에서, 환형 케톤 화합물(w)은 트라이메틸실릴 시아네이트로 처리되어 다이하이드로나프탈렌 카보나이트릴 화합물(x)이 수득된다. 단계 5의 반응은 비극성 용매, 예컨대 톨루엔에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 AlCl3의 존재하에 수행된다. 카보나이트릴 화합물(x)은 특정 실시양태에서 단리될 필요가 없고, 따라서, 화합물(x)은 [] 표시로 도시되었다.
단계 6에서, 다이하이드로나프탈렌 카보나이트릴 화합물(x)은 가수분해되어 다이하이드로나프탈렌 아마이드 화합물(y)이 수득된다. 이 단계에서 가수분해는 수성 조건하에 황산을 사용하여 달성될 수 있다. 상술한 바와 같이, 특정 실시양태에서, 나이트릴 화합물(x)은 단리될 필요가 없고, 단계 5 및 6의 사건은 동일 반응관에서 발생될 수 있다.
단계 7에서, 다이하이드로나프탈렌 아마이드 화합물(y)은 수소 기체의 존재하에 키랄 루테늄 촉매(j1 또는 j2)를 사용하여 환원되어 테트랄린 아마이드 화합물(z)이 수득된다. 상술한 바와 같이 몇몇 키랄 루테늄 촉매(j1, j2)가 단계 7의 비대칭 환원을 위해 사용될 수 있다. 단계 7의 환원에서 (S) 거울상이성질체 촉매(j1 또는 j2)의 사용은 도시된 바와 같이 주로 (R) 생성물(z)을 생성한다. (R) 거울상이성질체 촉매(j1 또는 j2)의 사용은 주로 상응하는 (R) 이성질체를 생성한다(도시되지 않음). 화합물(z)을 제조하기 위한 바람직한 촉매(j1)는 [Ru(OAc)2(S)-6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이페닐포스핀)](또한, [Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)]로도 공지됨)이다. 단계 7의 환원은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 8에서, 추가의 환원이 수행되어 키랄 테트랄린 아마이드 화합물(z)을 상응하는 키랄 메틸아미노 테트랄린 화합물(aa)로 전환시킨다. 이 환원은 THF와 같은 극성 비양성자성 용매 중 보란을 사용하여 달성될 수 있다. 화합물(z)의 배열은 환원된 생성물(aa)에서 보존된다. 단계 7의 키랄 아마이드 화합물(z)은 특정 실시양태에서 단리될 필요가 없고, 단계 8에서 환원될 수 있다.
단계 9에서, 메틸아미노 테트랄린 화합물(aa)은 시약(bb)으로 처리되어 테트랄린 화합물(cc)이 수득된다. 시약(bb)은 예를 들면 아실 할라이드, 예컨대 아세틸 클로라이드 또는 다른 C1-6카복실산 클로라이드, 우레아, 또는 아실 무수물, 예컨대 아세트산 무수물 또는 다른 C1-6카복실산 무수물을 포함할 수 있다. 단계 9의 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 NMP에서 수행될 수 있다. 화합물(aa)의 배열은 생성물 화합물(cc)에서 보존된다.
단계 10에서, 화합물(cc)은 과산, 과산화수소, 또는 유사 산화제로 처리되어 설폰일 화합물(dd)이 수득된다. 화합물(cc)의 배열은 생성물 화합물(dd)에서 보존된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 y의 화합물을 하기 화학식 j1 또는 j2의 촉매의 존재하에 수소 기체로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 z의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 z]
Figure 112011045689514-pct00035
[화학식 y]
Figure 112011045689514-pct00036
화학식 j1
Ru(Z)2(L)
화학식 j2
Ru(E)(E')(L)(D)
상기 식에서,
n은 0 내지 3이고,
p는 0 내지 1이고,
R1은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로-C1-6알킬이고,
R3은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬설폰일 또는 할로-C1-6알킬이고,
D는 선택적으로 키랄인 다이아민이고,
E 및 E'는 둘 다 할로이거나, E는 수소이고 E'는 BH4이고,
L은 키랄 다이포스핀 리간드이고,
Z는 할로 또는 Rb-CO2 - (카복실레이트)이고, 이때 Rb는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 할로로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서, n은 0이다.
특정 실시양태에서, n은 1이다.
특정 실시양태에서, p는 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서, p는 0이다.
특정 실시양태에서, p는 1이다.
특정 실시양태에서, R1은 플루오로, 메틸, 메톡시, 시아노, 하이드록시, 메테인설폰일 또는 트라이플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
특정 실시양태에서, R3은 플루오로, 메틸, 메톡시, 시아노, 하이드록시, 메테인설폰일 또는 트라이플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 플루오로이다.
특정 실시양태에서, 촉매(j1)가 사용된다.
특정 실시양태에서, 촉매(j2)가 사용된다.
특정 실시양태에서, Z는 아세테이트(CH3COO-)이다.
특정 실시양태에서, 키랄 다이포스핀 L은 MeOBIPHEP; (2-퓨릴)-MeOBIPHEP; pTol-MeOBIPHEP; 3,5-Me,4-MeO-MeOBIPHEP; 3,5-iPr,4-MeO-MeOBIPHEP; 3,5-tBu-MeOBIPHEP; 3,5-tBu,4-MeO-MeOBIPHEP; 3,5-TMS-MeOBIPHEP; 트라이MeOBIPHEP; iPr-MeOBIPHEP; Cy-MeOBIPHEP; 벤조일OBIPHEP; BITIANP; BIPHEMP; (2-퓨릴)-BIPHEMP; Et-Duphos; BICP; 및 PPF-P(tBu)2의 (S)-거울상이성질체로 이루어진 군 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 키랄 다이포스핀 L은 p-페닐-MeOBIPHEP; 2-(티에닐)-MeOBIPHEP; 2-(나프틸)-MeOBIPHEP; 6-MeO-2-(나프틸)-MeOBIPHEP; 3,5-Xyl-MeOBIPHEP; 3,5-Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP; pAn-MeOBIPHEP; iPrOBIPHEP; BnOBIPHEP; t뷰틸COOBIPHEP; 3,5-Xyl-BIPHEMP; pTol-BIPHEMP; BINAP; PHANEPHOS; TMBTP; 및 (R,R,S,S)-만디포스의 (S)-거울상이성질체로 이루어진 군 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 키랄 다이포스핀 L은 (S)-MeOBIPHEP이다.
특정 실시양태에서, 키랄 다이포스핀 L은 (R)-MeOBIPHEP이다.
특정 실시양태에서, L은 (S)-(6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이페닐포스핀)이다.
특정 실시양태에서, L은 (S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP이다.
특정 실시양태에서, D는 1,2-비스-다이페닐-에틸렌다이아민(DPEN)이다.
특정 실시양태에서, 촉매(j1)는 [Ru(OAc)2((S)-(6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이페닐포스핀))]이다.
특정 실시양태에서, 촉매(j2)는 [Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)]이고, 화학식 z의 테트랄린 아마이드 화합물이 생성된다.
특정 실시양태에서, 촉매(j2)는 [Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)]이다.
특정 실시양태에서, 촉매(j2)는 [Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)]이다.
본 발명의 방법은 하기 화학식 z의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 aa의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다:
화학식 z
Figure 112011045689514-pct00037
[화학식 aa]
Figure 112011045689514-pct00038
상기 식에서,
n, p, R1 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 z의 화합물의 환원은 보란을 사용하여 수행된다.
본 발명의 방법은 하기 화학식 aa의 화합물을 하기 화학식 bb의 시약과 반응시켜 하기 화학식 cc의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
화학식 aa
Figure 112011045689514-pct00039
[화학식 bb]
Figure 112011045689514-pct00040
[화학식 cc]
Figure 112011045689514-pct00041
상기 식에서,
X는 이탈기이고,
Rf는 C1-6알킬 또는 -NRdRe이고, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
n, p, R1 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 이탈기 X는 할로이다.
특정 실시양태에서, 화학식 bb의 화합물은 아세틸 클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 화학식 bb의 화합물은 우레아이다.
특정 실시양태에서, 화학식 bb의 화합물은 아세트산 무수물이다.
특정 실시양태에서, Rf는 C1-6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rf는 NRdRe이고, 이때 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rf는 -NH2이다.
특정 실시양태에서, Rf는 메틸이다.
상기 방법은 하기 화학식 cc의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 dd의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
화학식 cc
Figure 112011045689514-pct00042
[화학식 dd]
Figure 112011045689514-pct00043
상기 식에서,
n, p, R1, R3 및 Rf는 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 방법은 다이하이드로나프탈렌 카보나이트릴 화합물(x)을 가수분해시켜 하기 화학식 y의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 x]
Figure 112011045689514-pct00044
화학식 y
Figure 112011045689514-pct00045
상기 식에서,
n, p, R1 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 방법은 하기 화학식 w의 화합물을 트라이메틸실릴 시아나이드와 반응시켜 하기 화학식 x의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 w]
Figure 112011045689514-pct00046
화학식 x
Figure 112011045689514-pct00047
상기 식에서,
n, p, R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 방법은 하기 화학식 u의 화합물을 하기 화합물 v의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 w의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 u]
Figure 112011045689514-pct00048
[화학식 v]
Figure 112011045689514-pct00049
화학식 w
Figure 112011045689514-pct00050
상기 식에서,
n, p, R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 방법은 하기 화학식 t의 화합물을 환형화시켜 하기 화학식 u의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 t]
Figure 112011045689514-pct00051
화학식 u
Figure 112011045689514-pct00052
상기 식에서,
n 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 방법은 하기 화학식 s의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 t의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 s]
Figure 112011045689514-pct00053
화학식 t
Figure 112011045689514-pct00054
상기 식에서,
n, R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 방법은 하기 화학식 q의 화합물을 하기 화학식 r의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 s의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 q]
Figure 112011045689514-pct00055
[화학식 r]
Figure 112011045689514-pct00056
화학식 s
Figure 112011045689514-pct00057
상기 식에서,
n, R 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 z의 화합물을 제공한다:
화학식 z
Figure 112011045689514-pct00058
상기 식에서,
n은 0 내지 3이고,
p는 1 내지 3이고,
R1은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로-C1-6알킬이고,
R3은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬설폰일 또는 할로-C1-6알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 y의 화합물을 제공한다:
화학식 y
Figure 112011045689514-pct00059
상기 식에서,
n은 0 내지 3이고,
p는 1 내지 3이고,
R1은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로-C1-6알킬이고,
R3은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬설폰일 또는 할로-C1-6알킬이다.
본 발명의 방법에 대한 특정한 설명은 하기 실시예 부분에 기재되어 있다.
본 발명의 방법과 함께 사용되기에 적합한 루테늄 촉매는 하기 화학식 j1로 표시될 수 있다:
화학식 j1
Ru(Z)2(L)
상기 식에서,
Z는 할로 또는 Rb-CO2 -이고, 이때 Rb는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 할로로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고,
L은 키랄 다이포스핀 리간드이다.
루테늄 착체 촉매는 산화가 II를 특징으로 한다. 이러한 루테늄 착체는 추가로 중성 또는 음이온성인 리간드를 선택적으로 포함할 수 있다. 이러한 중성 리간드의 예는, 예컨대 올레핀, 예를 들면 에틸렌, 프로필렌, 사이클로옥텐, 1,3-헥사다이엔, 노르보르나다이엔, 1,5-사이클로옥타다이엔, 벤젠, 헥사메틸벤젠, 1,3,5-트라이메틸벤젠, p-시멘, 또는 또한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤 및 메탄올이 있다. 음이온성 리간드의 예는 CH3COO-, CF3COO- 또는 할라이드가 있다. 루테늄 착체가 하전되는 경우, 비 배위 음이온, 예컨대 할라이드, BF4 -, ClO4 -, SbF6 -, PF6 -, B(페닐)4 -, B(3,5-다이-트라이플루오로메틸-페닐)4 -, CF3SO3 -, C6H5SO3 -가 존재한다.
루테늄 착체 촉매는, 예를 들면 본원에서 참고로서 인용되는 문헌[N. Feiken et al., Organometallics 1997, 16, 537]; 플레잉(M.P. Fleming)등의 미국 특허 제 US 6,545,165 호(키랄 루테늄 다이카복실레이트 다이포스핀 착체의 제조 및 단리); 문헌[B. Heiser et al., Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 51](동일한 카복실라토 착체의 동일계 제조); 또는 문헌[J.-P. Genet, Acc. Chem. Res. 2003, 36, 908]에 기재된 방식으로 제조될 수 있다. 미국 특허 제 US 6,545,165 호는 특히 키랄 루테늄 다이카복실레이트 다이포스핀의 제조를 예시한다.
루테늄 착체 촉매는 동일계에서, 즉 사용 직전 및 단리없이 제조될 수 있다. 그러한 촉매가 제조되는 용액은 이미 거울상선택성 수소화를 위한 기질을 함유할 수 있으며, 상기 용액은 수소화 반응이 시작되기 직전에 기질과 혼합될 수 있다.
놀랍게도, 하기 화학식 j2의 루테늄 포스핀 착체가 본 발명에 의해 사용될 수 있음이 밝혀졌다:
화학식 j2
Ru(E)(E')(L)(D)
상기 식에서,
E 및 E'는 둘 다 할로이거나, E는 수소이고, E'는 BH4이고, L은 키랄 다이포스핀 리간드이고, D는 선택적으로 키랄인 다이아민이다.
유형 j2의 착체는 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703-1707] 및 그안에 인용된 참조문헌에 기재된 방법과 유사하게 특이적으로 제조되고, 단리되고 특성화될 수 있거나, 또는 상기 언급한 문헌에 기재된 성분들로부터 동일계로 제조될 수 있고, 촉매 비대칭 수소화에서 중간체 단리 없이 사용될 수 있다. 유형 j2의 착체가 동일계에서 제조되는 경우, 반응에 사용되는 키랄 다이포스핀 리간드(L)의 양은 루테늄에 대해 0.5 내지 2.5 당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 당량으로 다양할 수 있다. 유사하게, 키랄 다이아민의 양은 루테늄-착체의 양을 기준으로 0.5 내지 2.5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량으로 다양할 수 있다.
반응은 하기 나타낸 키랄 다이아민의 존재하에 수행될 수 있다:
Figure 112011045689514-pct00060
추가의 적합한 키랄 다이아민은 프로페인- 및 뷰테인다이아민이다. 특히 바람직한 키랄 다이아민은 DPEN (V), (R,R) 또는 (S,S)-1,2-다이페닐-에틸렌다이아민이다. 키랄 다이아민은 시판되거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 촉매(j1, j2)의 키랄 다이포스핀 리간드(L)는 하기 화학식 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) 또는 (13) 중 어느 하나를 특징으로 할 수 있다:
Figure 112011045689514-pct00061
상기 식에서,
R4는 C1-6알킬이고,
R5는 C1-6알킬이고,
R6은 각각의 경우 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C3-6사이클로알킬 또는 C1-6알킬이고,
R7은 -N(C1-6알킬)2 또는 피페리딘일이고,
R8은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 C1-6알킬-C(O)O-이거나, 또는 n이 2 내지 5인 경우 두 개의 R8 치환기는 -O(CH2)n-O- 가교에 의해 연결될 수 있고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 다이(C1-6알킬)아미노이거나,
동일한 페닐 기에 부착된 R8 및 R9, 또는 동일한 페닐 기에 부착된 R9 및 R10, 또는 R8 둘 다는 함께, -A-(CH2)n-E- 또는 CF2이고, 이때 A는 -O- 또는 -C(O)O-이고, E는 -O- 또는 -N(C1-6알킬)-이고, n은 1 내지 6의 정수이거나,
R8 및 R9, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소 워자와 함께 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 다이벤조퓨란 고리를 형성할 수 있고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 다이(C1-6알킬)아미노, 모르폴리노, 페닐 및 트라이(C1-6알킬)실릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고,
R11이 페닐인 경우, 상기 정의된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 키랄 다이포스핀 리간드 L은 화학식 (7), (9), (10) 또는 (12)를 특징으로 하며, 이때 Z는 CH3COO, CF3COO 또는 할로게나이드이다.
특정 실시양태에서, 키랄 다이포스핀 L은 MeOBIPHEP; (2-퓨릴)-MeOBIPHEP; pTol-MeOBIPHEP; 3,5-Me,4-MeO-MeOBIPHEP; 3,5-iPr,4-MeO-MeOBIPHEP; 3,5-tBu-MeOBIPHEP; 3,5-tBu,4-MeO-MeOBIPHEP; 3,5-TMS-MeOBIPHEP; 트라이MeOBIPHEP; iPr-MeOBIPHEP; Cy-MeOBIPHEP; 벤조일OBIPHEP; BITIANP; BIPHEMP; (2-퓨릴)-BIPHEMP; (R,R)-Et-Duphos; (모두-S)-BICP; 및 ((S,R)-PPF-P(tBu)2)의 (R) 또는 (S)-거울상이성질체로 이루어진 군 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 키랄 다이포스핀 L은 p-페닐-MeOBIPHEP; 2-(티에닐)-MeOBIPHEP; 2-(나프틸)-MeOBIPHEP; 6-MeO-2-(나프틸)-MeOBIPHEP; 3,5-Xyl-MeOBIPHEP; 3,5-Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP; pAn-MeOBIPHEP; iPrOBIPHEP; BnOBIPHEP; t뷰틸COOBIPHEP; 3,5-Xyl-BIPHEMP; pTol-BIPHEMP; BINAP; PHANEPHOS; TMBTP; 및 (R,R,S,S)-만디포스의 (R) 또는 (S)-거울상이성질체로 이루어진 군 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, 키랄 다이포스핀은 MeOBIPHEP; pTol-MeOBIPHEP; 3,5-iPr,4-MeO-MeOBIPHEP; 및 3,5-tBu,4-MeO-MeOBIPHEP로 이루어진 군 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 키랄 다이포스핀 L은 (S)-MeOBIPHEP이다.
특정 실시양태에서, 키랄 다이포스핀 L은 (R)-MeOBIPHEP이다.
리간드에 대해 사용된 상기 약어의 정의, 및 참조문헌 및 상업적 공급처에 대한 참조번호가 하기 표 1에 제공되어 있다.
Figure 112011045689514-pct00062
Figure 112011045689514-pct00063
Figure 112011045689514-pct00064
바람직하게는, 수소화는 반응 조건하에 불활성인 유기 용매에서 수행된다. 이러한 용매로서, 특히 저급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올, 트라이플루오로에탄올, 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산, 또는 상기 알콜과 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 헥사플루오로벤젠 등, 또는 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산과의 혼합물이 언급될 수 있다. 반응에 바람직한 용매는 저급 알콜, 특히 메탄올 또는 에터가 바람직하고, 테트라하이드로퓨란이 특히 바람직하다. 반응은 약 1 내지 50%의 농도, 이상적으로는 약 5 내지 30%의 농도에서 수행된다.
기질/촉매 비율(S/C 비율)은 100 내지 100,000, 바람직하게는 500 내지 30,000이다. 수소화는 1 내지 300 bar, 이상적으로는 약 1 내지 50 bar의 압력 및 약 0 내지 약 150℃, 이상적으로는 20 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
비대칭 수소화는 배치식 또는 연속식으로 수행될 수 있다.
본 발명의 방법 및 화합물은 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알쯔하이머병(인지 기억력 향상), 수면 장애, 거식증, 폭식증 및 비만과 같은 식이 장애, 공황 발작, 정좌불능, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 뇌수종 같은 두부 손상에 관련된 장애를 비롯한, 중추 신경계 질병, 상태 및 장애의 치료에 유용한 화합물의 제조에 유용하다. 상기 방법은 기억력 장애의 치료, 인지 향상 및 알쯔하이머 환자의 인지 향상을 위한 화합물의 제조에 특히 유용하다.
하기 실시예가 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실행하도록 주어진다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 본 발명을 예시하거나 대표하기 위한 것으로서 간주되어야 한다.
다음의 약어가 사용될 수 있다.
DABN: 2,2'-다이아미노-1,1'-바이나프탈렌
DACH: 트랜스-1,2-다이아미노사이클로헥산
DAIPEN: 1,1-다이(p-메톡시페닐)-2-아이소프로필에틸렌다이아민
DCEN: 1,2-다이사이클로헥세인-에틸렌다이아민
DCM: 다이클로로메테인/염화메틸렌
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드
DPEN: 1,2-다이페닐-에틸렌다이아민
DTBEN: 1,2-다이-3급-뷰틸에틸렌다이아민
Et2O: 다이에틸 에터
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
GC: 기체 크로마토그래피
HMPA: 헥사메틸포스포르아마이드
HPLC: 고 성능 액체 크로마토그래피
IPA: 아이소프로판올
LDA: 리튬 다이아이소프로필아민
mCPBA: m-클로로퍼벤조산
MeCN: 아세토나이트릴
MeOH: 메탄올
MTBE: 메틸 tert-뷰틸 에터
NMP: N-메틸 피롤리디논
S/C: 기질 대 촉매 몰 비율
TEA: 트라이에틸아민
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박막 크로마토그래피
TMSCN: 트라이메틸실릴 시아네이트
실시예 1: [(R)-6-(3-플루오로-페닐설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아
이 실시예에 사용된 합성 절차는 하기 반응식 C에 요약하였다:
[반응식 C]
Figure 112011045689514-pct00065
단계 1: 4-(3-플루오로-페닐)-뷰티르산 에틸 에스터
무수 1-메틸-2-피롤리디논(7.3 kg) 중 아연 분말(1.44 kg, 1.2 당량, 100 메쉬)의 슬러리를 화학 반응기에서 요오드(226 g)로 처리하였다. 약 40℃의 발열이 발생하였고, 요오드 색이 사라졌다. 양호한 교반과 함께 온도를 약 60℃로 상승시키고, 반응기 자켓 온도 보다 높은 발열을 모니터하면서 에틸 4-브로모뷰티레이트(4.2 kg)를 충전하였다. 에틸 4-브로모뷰티레이트 1 kg을 첨가하고 자켓을 약 55℃로 가열하여 반응을 개시하였다. 반응 징후를 약 55℃에서 검출하였다. 반응 온도를 남아있는 에틸 4-브로모뷰티레이트 3.2 kg을 서서히 첨가함으로써 60 내지 약 95℃로 점진적으로 조절하였다. 첨가 말기에, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지(GC에 의해 약 2% 출발 물질) 약 95℃로 가열하였다. 중간체 아연산염(반응식 C에 도시되지 않음)의 형성을 GC 분석에 의해 확인하였다. (샘플 분취량을 4N 염산으로 켄칭하고 MTBE로 추출하였다.) 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각하고, 비스(트라이페닐포스핀)니켈(II) 클로라이드 45.8 g을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 약 40℃로 가열하고, 약 6 시간에 걸쳐 1-브로모-3-플루오로벤젠(3.23 kg)을 첨가하였다. 반응 온도를 1-브로모-3-플루오로벤젠의 첨가 속도를 조절함으로써 35 내지 45℃로 유지하였다. 자켓과 반응기 내부 탐침 사이의 온도 차이에 의해 발열을 모니터 하였다. 첨가가 완료되자 마자, 반응 혼합물을 40℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응을 15℃로 냉각하고, 물(4.5 리터)로 켄칭하고, 6N 수성 염산(14 리터)으로 산성화하고, 모든 기체 방출이 중단되고, 모든 염이 용해될 때까지 교반하엿다. 조질 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하였다. 셀라이트 상을 MTBE(10 리터)로 세척하고, 추출기 볼로 충전하였다. 추출기 볼에 추가의 신선한 MTBE(5 리터)를 충전하고, 여과된 수성 반응 혼합물을 나누어 추출하고 분리하였다. 추출기 볼 중 유기 층을 물로 3회(각각 5 리터) 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 진공에서 농축하였고, 생성된 조질 4-(3-플루오로-페닐)-뷰티르산 에틸 에스터(10.5 kg)를 오일로서 단리하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: MS (M+1) = 210; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (CDCl3): 1.25(3H, t, J=7.16 Hz), 1.94(2H, dp), 2.31(2H, t, J=7.54 Hz), 2.65(2H, t, J=7.54 Hz), 4.12(2H, q, J=7.16), 6.84-6.96(2H, m), 7.19-7.26(2H, m).
단계 2: 4-(3-플루오로-페닐)-뷰티르산
조질 4-(3-플루오로페닐)뷰티르산 에틸 에스터(10.5 kg), 물(15.8 L) 및 50% NaOH(12.0 kg)를 반응기에 충전하고, 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 가수분해에 의해 55℃로의 온화한 발열이 생성되었다. 2상 혼합물은 단상이 되었다. 가수분해의 완료는 LC로 확인하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 헥세인 15 kg(대전방지제 "ASA 3"을 함유)으로 세척하여 이전 단계에서 생성된 3'3-다이플루오로바이페닐 불순물을 제거하였다. 상 분리 후, 40℃ 미만으로 발열을 유지하면서 수성 상을 37% 진한 HCl(16.7 kg)로 산성화하였다. 냉각하자 마자, 수성 층을 MTBE(3회의 5 kg 추출로 15 kg)로 추출하였다. 용매를 진공 증류에 의해 제거하고, 과량의 MTBE를 헥세인 스트립으로 제거하였다. 생성된 4-(3-플루오로-페닐)-뷰티르산(8.83 kg)을 반응기로부터 오일로서 제거하고, 추가의 정제 없이 사용하였다: MS (M+1) = 182; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (CDCl3): 1.965(2H, p, J=4.9, 2.47 hz), 2.37(2H, t, J=2.47 Hz), 2.66(2H, t, J=2.45), 6.87(2H, m), 6.95(1H, d, J=2.63), 7.22(1H, m) 11.2(0.2H, bs).
단계 3: 6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
조질 4-(3-플루오로페닐)뷰티르산(8.83 kg)을 팟 온도가 40 내지 60℃에 머물도록 하는(자켓 가열은 필요하지 않음) 속도로 화학 반응기에서 진한 황산(30 kg)에 첨가하였다. 반응을 3 시간 동안 45℃에서 교반하고, 반응 완료를 LC에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물(16 L)로 켄칭한 후 염화메틸렌(25.8 kg) 중 35% THF로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물(16 L), 포화 수성NaHCO3(16.9 kg) 및 이어서 물(16.1 kg)/염수(4.7 kg)의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축하고, 헥세인의 도움으로 재스트립하여 물을 제거하고 오일로서 6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(5.88 kg)을 수득하였다: MS (M+1) = 165; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (CDCl3): 2.14(2H, m, J=6.03, 5.75 Hz), 2.64(2H, dd, J=6.03, 5.75 Hz); 2.94(2H, t, J=6.03), 6.9-7.0(2H, m, J=2.26 ,2.64, 6.03 Hz), 8.02-8.07(1H, dd, J=6.03).
단계 4: 6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
무수 NMP(7.7 kg) 중 6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(3.64 kg) 및 3-플루오로티오페놀(2.80 kg)의 용액을 트라이에틸아민(2.26 kg)으로 처리하였다. 온화한 발열이 진정된 후, 혼합물을 90℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각하고, 물(30 L) 및 헵테인(10 kg)으로 희석하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 건조하여 6-(3-플루오로페닐설판일)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(5.52 kg)을 수득하였다: MP = 66.2-66.7℃; MS (M+1) = 273; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (CDCl3): 2.10(2H, m, J=6.03, 6.40 Hz), 2.62(2H, dd, J=6.03, 5.75 Hz) 2.87(2H, t, J=6.03), 7.03(1H ,tdd ,J=1.13, 2.64, 8.29 Hz), 7.08-7.16(2H, m), 7.22(1H, dt, J= 1.13, 8.29 Hz), 7.31(1H, q, 8.29 Hz), 7.35(1H, dd, J= 5.65, 7.91 Hz) 7.92(1H, d, J=7.91 Hz).
단계 5: 6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드
6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(4.78 kg)을 톨루엔(50 kg)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 톨루엔 약 10 L가 남을 때까지 진공하에 50 내지 55℃에서 공비 증류시켰다. 용액을 25℃로 냉각하고, AlCl3(52 g)을 첨가하였다. TMSCN(1.85 kg)을 반응 온도를 20 내지 50℃로 유지하는 속도로 첨가하였다. TLC(헥세인/EtOAc 4:1)에 의해 반응 완료를 모니터하였다. 생성된 6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴을 반응 혼합물로부터 단리하지 않았다. 완료되자 마자, 반응을 5℃로 냉각시키고, 황산(4.06 kg)을 서서히 첨가하여 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 그 후, 반응을 아세트산(24 kg), 황산(18 kg) 및 물(2.4 kg)로 희석하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 105℃로 가열한 후 25℃로 냉각하고 물(48 kg)로 켄칭하였다. 생성물을 여과하고, 물(28 kg), MTBE(10.6 kg)로 철저하게 세척하고 질소 퍼지로 진공하에 건조하여 백색 고체로서 6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드(4.59 kg)를 수득하였다: MP = 167.9-169.7℃; MS (M+1) = 300; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (DMSO): 2.31(2H, m, J=4.29, 8.29 Hz), 2.72( 1H, t, J=7.91), 3.64(0.5H, s, NH), 6.54(1H, t, J=4.52 Hz), 7.02-7.12(3H, m), 7.22(~0.5H, bs, NH), 7.25-7.30(2H, m), 7.35-7.42(2H, m), 7.52(1H, d, J=8.67), 7.67(1H, bs, NH).
단계 6: (R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드
THF(25 kg) 중 6-(3-플루오로페닐설판일)-3,4-다이하이드로나프탈렌-1-카복실산 아마이드(2.3 kg) 및 [Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)](1.36 g)의 현탁액을 36시간 동안 40℃ 및 160 psi(11 bar)에서 수소화시켜 다음 단계에서 바로 사용되는 THF 중 (R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드의 용액을 수득하였다. THF 용액의 분취량의 분석은 다음 데이터를 제공하였다:
MP = 131.9-132.6℃; MS (M+1) = 302 H1 NMR (300 MHz): δ ppm (DMSO): 1.61(1H, m), 1.92(2H, m), 2.70(2H, m), 3.63(1H, t, J=6.78 Hz), 6.97-7.10(4H, m), 7.13-7.22(3H, m), 7.33-7.40(1H, m), 7.50(1H, NH); [α]D = 4.0°(MeOH). 키랄 분석(면적 표준): 컬럼: 키랄셀 OD-H(250X4.6mm), 이동상 90/10 헥세인/에탄올(등용매), 유속 0.7ml/분, 25℃, 230nm에서 UV: (R)-이성질체 98.59/ (S)-이성질체 1.41.
단계 7: [(R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드
THF 중 (R)-6-(3-플루오로페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산 아마이드(대략 4.63 kg)의 용액을 대기 증류를 거쳐 약 4부피로 농축하였다. 화염 방지기를 통해 수소를 배출시키면서 실온에서 생성된 용액에 BH3·THF(1.0 M THF 용액; 67.5 kg)를 첨가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 40 시간 동안 교반하였다. 켄칭 관에서 관의 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 냉각된(5℃) 10% 수성 H2SO4(13 kg)에 역 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 그 후, 켄칭 관의 내용물을 25℃로 가온시키고 12 시간 동안 교반한 후 5℃로 냉각하고, 반응 혼합물의 pH를 수성 수산화암모늄(23.4 kg)을 첨가하여 9 내지 10으로 조정하였다. 그 후, 반응 혼합물을 40℃로 가온하고, 층들을 분리하였다. 유기 상을 대기 증류에 의해 약 4 부피로 농축하고, 아이소프로필 아세테이트(94.8 kg)를 첨가하였다. 유기 상을 묽은 염수(20.9 kg)로 세척하고, IPA(5.25 kg) 중 6N HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 남아있는 THF 및 IPA의 증류에 의해 생성물 침전이 유발되었다. 0℃로 냉각한 후, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 아이소프로필 아세테이트로 세척하고, 60℃에서 진공하에 건조하여 C-[(R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 하이드로클로라이드(4.64 kg)를 수득하였다: MP = 195.7-196.2℃; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (DMSO): 1.59-1.99(3H, m), 2.6-2.80(2H, m), 2.92(1H, dd, J=12.81,12.43), 3.06(1H, dd, J=3.77, 12.81 Hz), 3.24(1H, m), 6.99-7.12(3H, m), 7.19-7.25(2H, m), 7.33-7.43(2H, m), 8.45(2H, bs, NH); [α]D = -0.3°(MeOH). 키랄 분석(면적 표준): 컬럼: 키랄팩 IA(150X4.6mm), 이동상 80/20 헥세인/에탄올(등용매), 유속 1.0ml/분, 25℃, 230nm에서 UV: (R)-이성질체 99.17/ (S)-이성질체 0.83.
단계 8: [(R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아
(R)-6-(3-플루오로페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-메틸아민 하이드로클로라이드 염(4.6 kg) 및 우레아(3.4 kg)를 신선한 NMP(9.5 kg)에서 현탁하였다. 진한 수성 37% HCl(0.15 kg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 완료시에(HPLC로 확인됨), 반응 혼합물을 60℃로 냉각하고, 물(45 kg)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키면서 격렬하게 교반하고, 혼합물을 24 시간 동안 정치시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 습윤 여과 케이크를 톨루엔(23.6 kg)에서 취하고 80℃로 가열한 후, 물로 세척하고(13.5 L로 2회), 반응 혼합물을 40℃로 냉각하였다. [(R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아가 n-헵테인(7.8 kg)의 첨가시에 결정화되었다. 생성물을 여과하고, 감압하에 50℃에서 건조하여 [(R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아 3.78 kg을 수득하였다: MP = 115.1-116.0℃; MS (M+1) = 288; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (DMSO): 1.59-1.84(3H, m), 2.59-2.78(2H, m), 2.86(1H, m), 3.10(1H, ddd, J=6.03, 9.04 Hz), 3.28( 1H, ddd, J=5.65, 6.03), 3.34(1H, s), 5.46(2H, s, NH), 6.11(1H, t, J=6.03 Hz) 6.96-7.09(3H, m), 7.17-7.23(2H, m), 7.26-7.31(1H, m), 7.32-7.41(1H, m): [α]D = 25.5° (MeOH). 키랄 분석 (면적 표준): 컬럼: 키랄팩 AS-H(150X4.6mm), 이동상 80/20 헥세인/에탄올(등용매), 유속 0.7ml/분, 25℃, 230nm에서 UV: (R)-이성질체 99.03/ (S)-이성질체 0.97.
단계 9: [(R)-6-(3-플루오로-페닐설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아
염화메틸렌(71 kg) 중 [(R)-6-(3-플루오로페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일-메틸]우레아(3.76 kg)의 현탁액을 98% 포름산(1.31 kg) 및 30% 수성 과산화수소(6.63 kg)로 처리하였다. 2상 반응 혼합물을 48 시간 동안 35℃에서 교반한 후 물(12 L)을 첨가하였다. 상들을 분리하여, 수산화나트륨-중아황산염으로 처리하기 위해 원래의 반응기에 수성 과산화물 층을 남겼다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨(30 kg), 물(30 L) 및 포화 수성 염화나트륨(38 kg)으로 세척하였다. 유기 층을 과산화물 함량에 대해 검사한 후, 염화메틸렌 층을 증류 제거하고, 메탄올로 교체하였다. 메탄올을 감압하에 약 9 L로 감소시키고, 생성된 용액을 깨끗한 반응기로 고온 여과하고, 25℃로 냉각하였다. 물(4 L)을 혼탁점에 서서히 첨가하고, 결정화가 발생할 때까지 물을 3 시간 동안 교반한 후, 추가로 물 6 L를 첨가하였다. 생성물을 여과하고, 냉각 여과된 관개용 메탄올-멸균수(50:50)로 세척하였다. 축축한 케이크를 진공 오븐에서 질소 퍼지를 사용하여 40℃에서 일정한 중량으로 건조하여 [(R)-6-(3-플루오로-페닐설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아 3.95 kg을 수득하였다: MP = 154.9-156.1℃; MS (M+1) = 362; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (DMSO):1.6-1.82(3H, m), 2.67-2.83(1H, m), 2.83-2.96(1H, m), 3.04-3.14(1H, ddd, J=5.65, 6.03, 8.67 Hz), 3.21-3.3(1H, ddd, J=4.90,6.03,8.67 Hz), 3.34(1H, s), 5.46(2H, s, NH), 6.10(1H, t, J=5.65 Hz), 7.43-7.47(1H, m), 7.52-7.59(1H, ddt, J=1.13, 2.64, 8.67Hz), 7.64-7.76(3H, m), 7.79-7.85(2H, m); [α]D = 25.9°(MeOH). 키랄 분석(면적 표준): (컬럼: 키랄팩 IA(150X4.6mm), 이동상 에탄올(등용매), 유속 1.0ml/분, 25℃, 230nm에서 UV: (R)-이성질체 99.33/ (S)-이성질체 0.67.
실시예 2: N-((R)-6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드
이 실시예에 사용된 합성 절차는 하기 반응식 D에 요약하였다:
[반응식 D]
Figure 112011045689514-pct00066
단계 1: 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-뷰티르산 프로필 에스터
무수 1-메틸-2 피롤리디논(7.38 kg) 중 아연 분말(1.37 kg, 1.5 당량)의 슬러리를 요오드(210 g)로 처리하였다. 20 내지 27℃로 발열이 발생하였고, 요오드 색이 사라졌다. 온화하게 교반하면서, 온도를 60℃로 상승시켰다. 에틸 4-브로모뷰티레이트(4.07 kg)를 점차적으로 충전시켜 반응 온도를 88℃로 하였고(가열 없이), 남아있는 에틸 4-브로모뷰티레이트의 첨가 속도에 의해 90℃로 유지하였다. 첨가가 완료되자 마자, 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다(아연 삽입이 완료될 때까지). 중간체 아연산염(도시되지 않음)의 형성을 GC 분석으로 확인하였다(샘플을 4N 염산으로 켄칭하고 MTBE로 추출하였다). 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 비스(트라이페닐포스핀)니켈(II) 클로라이드(80.2 g)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠(2.71 kg)을 6 시간에 걸쳐 첨가하였다. 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠의 첨가 속도에 의해 반응 온도를 50℃로 유지하였다. 자켓과 내부 탐침 간의 온도 차이에 의해 상기 발열을 모니터 하였다. 첨가가 완료되자 마자, 반응 혼합물을 40℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응을 15℃로 냉각하고 물(4.8 L)로 켄칭하고, 6N 수성 염산(14.2 kg)으로 산성화하고, 모든 기체 방출이 중단되고 모든 염이 용해될 때까지 교반하였다. 수성 층을 MTBE(8.04 kg)로 세척하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 물(9.75 kg)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 진공하에 농축하여 AN HPLC에 의해 76.2%의 순도를 갖는 오일로서 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-뷰티르산 프로필 에스터 3.3 kg을 수득하였다: MS (M+1) = 228; H1 NMR (300 MHz): δ(CDCl3): 1.26(3H, t, J= 7.16 Hz), 1.94(2H, p, J=7.54 Hz), 2.32(2H, t, J=7.54 Hz), 2.64(2H, t, J=7.54 Hz), 4.14(2H, q, J=7.16 Hz), 6.62(1H, tt, J=2.26, 9.04 Hz), 6.70(2H, m, J=1.88, 2.26, 6.4 Hz).
단계 2: 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-뷰티르산
조질 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-뷰티르산 프로필 에스터(3.3 kg), 물(4.4 kg)과 50% 수산화나트륨(3.35 kg)의 혼합물을 1 시간 동안 50℃에서 교반하였다. HPLC에 의해 가수분해를 모니터하였다. 생성된 용액을 헥세인(4.2 kg)으로 세척하여 유기 불순물을 제거하였다. 수성 층을 진한 HCl(4.73 kg)로 산성화하고, MTBE(4.23 kg)로 추출하였다. 용액을 농축하고, 잔여 MTBE를 n-헵테인(4.0 L)으로 용매 교환하여 제거하여 오일로서 조질 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-뷰티르산(2.8 kg)을 수득하였다: H1 NMR (300 MHz): δ(CDCl3): 1.94(2H, p, J=7.54 Hz), 2.38(2H, t, J=7.54 Hz), 2.65(2H, t, J=7.54 Hz), 6.63(1H, tt, J=2.26, 9.04 Hz), 6.7(2H, m, J=2.26, 6.4 Hz), 11.70(1H, bs, COOH)
단계 3: 6,8-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
진한 황산(10.21 kg)과 조질 4-(3,5-다이플루오로-페닐)-뷰티르산(2.8 kg)의 혼합물을 환형화 반응이 HPLC에 의해 완료될 때까지 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(6.15 kg)로 희석하고, 생성물을 THF/염화메틸렌(2.71/7.33 kg) 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 순차적으로 물(4 리터), 포화 수성 중탄산나트륨(2.64 kg), 물(3.0 kg) 및 50% 묽은 염수(8.4 kg)로 세척하였다. 용매를 제거하여 밝은 황색 고체로서 6,8-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 1.64 kg(62% 수율)을 수득하였다(HPLC에 의해 92.75% 순도): MP = 58.1-58.8℃; MS (M+1) = 183; H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 2.00(2H, p, J=6.4 Hz), 2.57(2H, t, J=6.40 Hz), 2.96(2H, t, J=6.40 Hz), 7.08-7.20(2H, m, J=2.26 Hz).
단계 4: 8-플루오로-6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
N,N-다이메틸아세트아마이드(4.65 리터) 중 6,8-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(1.58 kg)의 용액을 20℃에서 트라이에틸아민(877 g) 및 티오페놀(954.9 g)로 처리하고, 반응 혼합물을 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헵테인(2.38 리터)으로 처리한 후 물(9.5 리터)로 처리하고, 침전물을 여과에 의해 단리하고, 생성된 슬러리를 헵테인(790 ml 각각)으로 2회, 물(1.0 리터 각각)로 3회, 및 사이클로헥세인(1.0 L 각각)으로 5회 세척하였다. 슬러리를 건조하여 이성질체 6-플루오로-8-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온의 3.6% 수율과 함께 HPLC에 의해 96.2% 순도를 갖는 8-플루오로-6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(1.86 kg, 79% 수율)을 수득하였다: MP = 111.7-112.7℃; MS (M+1) = 273; H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 1.96(2H, p, J= 6.4 Hz), 2.53(2H, t, J=6.03 Hz), 2.84(2H, t, J=6.03 Hz), 6.69(1H, dd, J=1.51, 12.06 Hz), 6.91(1H, d, J=1.13 Hz), 7.5-7.61(5H, m, 페닐).
단계 5: 8-플루오로-6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드
단계 4로부터의 8-플루오로-6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(1.855 kg, 6.793 moles)을 톨루엔(3.2 kg)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 톨루엔 약 2 kg이 제거될 때까지 50 내지 55℃에서 진공하에 증류하였다. 생성된 용액을 20℃로 냉각하고, AlCl3(37 g)을 첨가하였다. 반응 온도를 20 내지 50℃로 유지하는 속도로 TMSCN(96%, 0.7 kg, 1.0 당량)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. TLC(헥세인/EtOAc 4:1)에 의해 반응이 완료되었는지 모니터하여 8-플루오로-6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴의 형성을 확인하였고, 이는 단리되지 않았다.
그 후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고, 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 황산(1.7 kg)을 서서히 첨가하였다. 10분 후에, 반응을 아세트산(9.25 kg, 5.0 부피), 황산(6.8 kg, 2.0 부피) 및 물(0.93 kg, 0.5 부피)로 희석하였다. 그 후, 반응 진행을 HPLC에 의해 모니터하면서, 반응 혼합물을 105℃로 가열하였다. 완료되면(2.0 시간), 반응을 냉각하고, 물(10 부피)을 첨가하였다. 생성물을 여과하고, 물(5.5 kg 각각)로 2회 세척한 후 1 시간 동안 환류하에 EtOAc(17 kg)로 반응기를 저작하였다. 생성된 슬러리를 냉각하고, 여과하고, EtOAc(1.7 kg 각각)로 2회 세정하였다. 생성물을 진공하에 35℃에서 건조하여 8-플루오로-6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드 1.56 kg을 수득하였다(77%, HPLC에 의해 98.3% 순도): MP = 223.6-225.9℃; MS (M+1) = 300; H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 2.22(2H, dt, J=7.54 Hz), 2.64(2H, t, J=7.54 Hz), 6.47(1H, t, J=4.90 Hz), 6.83(1H, dd, J=1.88, 10.93 Hz), 7.0(1H, m), 7.08(1H, bs, NH), 7.35-7.45(5H, m, 페닐), 7.55(1H, bs, NH).
단계 6: ((R)-8-플루오로-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라이드
메탄올(23.2 kg) 중 8-플루오로-6-페닐설판일-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드(1.46 kg) 및 메탄올(1.5 리터) 중 [Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)](1.83 g)의 현탁액을 합하고 40℃ 및 150 psig(10.3 bar)에서 수소화 처리하였다. (R)-8-플루오로-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드(단리되지 않음)를 형성하는 반응의 완료를 HPLC에 의해 모니터하였다. 생성된 반응 용액을 증류하고, 용매를 메탄올로부터 THF(7.6 kg)로 교환하였다. THF 용액의 분취량의 분석은 다음의 데이터를 제공하였다: MP = 167.4-168.2℃; MS (M+1) = 302; H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 1.56-1.84(2H, m), 1.91(2H, m), 2.66(2H, m), 3.67(1H, t, J=5.65 Hz), 6.80(1H, dd, J=1.88, 10.17 Hz), 6.88(1H, bs, NH), 6.92(1H, m), 7.32-7.44(6H, m, 페닐, NH): [α]D = 30.5° (MeOH). 키랄 분석(면적 표준): 컬럼: 키랄셀 OD-H(250X4.6mm), 이동상 85/15 헥세인/에탄올(등용매) 유속 0.7ml/분, 25℃, 230nm에서 UV: (R)-이성질체 99.32/ (S)-이성질체 0.68.
THF 용액을 보란 THF 착체(1.0 M THF 용액, 22.3 kg)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 20 시간 동안 5 psig에서 55℃로 가열하였다. 그 후, 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서, 반응 혼합물을 10% 황산 수용액(24.3 kg)으로 서서히 충전하였다. 생성된 용액을 28% 수산화암모늄 수용액(7.05 kg)으로 처리하여 pH를 약 10으로 조정하고, 그 후 40℃로 가열하였다. 2상 시스템을 분리하고, 유기 상을 대기 증류시켜 THF 용매를 제거하였고, 그 후 이를 아이소프로필 아세테이트(12.8 kg)로 대체하였다. 용액을 순차적으로 물(4.0 kg) 및 염수(5.1 kg)로 세척하였다. 그 후, 용액을 5℃로 냉각하고 아이소프로판올(1.69 kg) 중 6N HCl로 처리하였다. 혼합물을 가열하고, 대기 증류하고, 용매를 90℃로 증류하고, 아이소프로필 아세테이트로 대체하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 냉각된 아이소프로필 아세테이트(3.84 kg)로 세척하고, 진공하에 건조하여 C-((R)-8-플루오로-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(1.38 kg)를 수득하였다(87.8% 수율, HPLC에 의해 99.5% 순도, 키랄 HPLC 96.88% ee): MP = 232.5-233.8℃; MS (M+1) = 288; H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 1.55-1.78(3H, m), 2.08(1H, bd), 2.55-2.80(2H, m), 2.89(2H, bs), 3.31(1H, bt), 6.85(1H, dd J=1.51, 10.55 Hz), 6.91(1H, s), 7.33-7.46(5H, m), 8.37(2H, bs, NH2); [α]D = 31.8°(MeOH). 키랄 분석(면적 표준): 컬럼: 키랄팩 AD-H(150X4.6mm), 이동상 0.1% 아이소프로필아민(등용매)과 함께 95/5 헥세인/에탄올, 유속 0.7ml/분, 25℃, 230nm에서 UV: (R)-이성질체 98.44/ (S)-이성질체 1.56.
단계 7: N-((R)-8-플루오로-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드
C-((R)-8-플루오로-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(1.36 kg), DMAP(10 g), 아세토나이트릴(8.6 L), 트라이에틸아민(1.27 L)과 아세트산 무수물(0.41 L)의 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 30 분 후, 물(17.5 L)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물 7.5 L로 세척하였다. 50℃에서 밤새 건조하여 N-((R)-8-플루오로-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드 1.34 kg(97.4% 수율, HPLC에 의해 99.66% 순도, 98.08% ee)을 수득하였다: MP = 94.6-95.9℃; MS (M+1) = 330; H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 1.44-1.91(4H, m), 1.83(3H, s), 2.54-2.79(2H, m), 3.06(1H, m), 3.16(2H, m), 6.83(1H, dd, =1.51, 10.17 Hz), 6.90(1H, bs), 7.30-7.45(5H, m, 페닐), 8.01(1H, bt, J=5.65 Hz, NH); [α]D = 7.4°(MeOH). 키랄 분석(면적 표준): 컬럼: 키랄팩 AD-H(150X4.6mm), 이동상 88/12 헥세인/에탄올(등용매) 유속 0.7ml/분, 25℃, 230nm에서 UV: (R)-이성질체 99.04/ (S)-이성질체 0.96
단계 8: N-((R)-8-플루오로-6-페닐설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드
N-((R)-8-플루오로-6-페닐설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드(1.32 kg)를 염화메틸렌(8 리터)에서 현탁하고, 98% 포름산(455 g)으로 처리하였다. 생성된 용액을 30% 과산화수소(2.38 kg) 2 부분으로 처리하였다. 과산화물 제 1 부분의 첨가 후에 온도를 모니터하고, 온도가 안정화되었을 때 제 2 부분을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 시간 동안 교반하였다. 포름산(230 g) 및 과산화수소(1.32 kg)의 새로운 충전물을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 12 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 반응이 완료되었을 때, 물(1.8 L)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 염화메틸렌 층을 과산화물 함량에 대해 수성 층이 음성으로 시험될 때까지 포화 중탄산나트륨 용액(5 kg), 물(각각 5 L씩 3회)로 세척하였다. 염화메틸렌 층을 염수(6.54 kg)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 용매를 메탄올로 대체하였다. 잔여 메탄올의 중량을 조정하여 출발 투입량(1.3 kg)을 일치시켰다. 생성된 용액을 여과하고, 용액을 멸균수로 혼탁점으로 처리하여 결정화가 4 시간에 걸쳐 발생하였다. 더 멸균인 관개용 멸균수를 총 3.38 kg이 첨가될 때까지 첨가하고, 혼합물이 실온으로 되돌아 올 때까지 교반하였다. 생성물을 여과하고, 메탄올/멸균수(1:2)로 세척하고 진공 오븐 중에 50℃에서 건조하여 N-((R)-8-플루오로-6-페닐설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드(1.4 kg)를 수득하였다(HPLC에 의해 99.8% 순도, 키랄 분석: 98.54% ee R-이성질체): MP = 152.5-153.8℃; MS (M+1) = 362; H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 1.45-1.93(4H, m), 1.84(3H, s), 2.74(1H, dq, J=6.03, 10.55 Hz), 2.91(1H, bdt), 3.17(3H, m), 7.54-7.75(5H, m, 페닐), 8.01(1H, dd, J=1.88, 7.53 Hz), 8.06(1H, bt, NH); [α]D = 39.7°(MeOH). 키랄 분석(면적 표준): 컬럼: 키랄팩 IA(150X4.6mm), 이동상 20/40/40 헥세인/에탄올/메탄올(등용매) 유속 0.7ml/분, 25℃, 230nm에서 UV: (R)-이성질체 99.27/ (S)-이성질체 0.73.
실시예 3: [(R)-8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아
이 실시예에 사용된 합성 절차는 하기 반응식 E에 요약하였다:
[반응식 E]
Figure 112011045689514-pct00067
단계 1: 8-플루오로-6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
N,N'다이메틸아세트아마이드 (100 ml) 중 6,8-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(50 g)의 용액을 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 트라이에틸아민(38.2 ml)에 이어서 3-플루오로티오페놀(28.2 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응을 MTBE(70 ml)로 희석하고, 얼음 욕 상에서 냉각하였다. 물(300 ml)을 서서히 첨가하고(온도를 25℃ 미만으로 유지), 혼합물을 1 시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과에 의해 모으고, 물 및 사이클로헥세인으로 세척하고, 건조하여 담황색 고체 수율로서 8-플루오로-6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 수득하였다(53.5 g, HPLC에 의한 95% 순도): MP = 126.0-126.9℃; MS (M+1) = 291; H1 NMR (300 MHz): δ (DMSO): 1.97(2H, 5중선, J=6.03 Hz), 2.55(2H, t, J=6.03 Hz), 2.88(2H, t, J=6.03), 6.84(1H,dd,J=1.88, 12.06 Hz) 7.01(1H, d, J=1.03 Hz), 7.31-7.44(3H, m), 7.52-7.59(1H, dd/d, J=6.03, 6.41 Hz).
단계 2: 8-플루오로-6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드
8-플루오로-6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(50 g, 0.17 moles)을 톨루엔(100 mL)에 용해하고, 생성된 혼합물을 톨루엔 약 50 ml가 제거될 때까지 진공하에 50 내지 55℃에서 공비 증류시켰다. 생성된 현탁액을 25℃로 냉각하고, AlCl3(1g, 2.0%w/w)을 첨가하였다. 그 후, 반응 온도를 20 내지 50℃로 유지하는 속도로 TMSCN(96%, 24 mL, 0.17 moles)을 첨가하였다. 8-플루오로-6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카보나이트릴(단리되지 않음)의 형성에 대해 TLC(헥세인/EtOAc 4:1)로 반응을 모니터하였다. 완료되자 마자, 반응을 5℃로 냉각하고, 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 황산(25 mL)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, TLC(헥세인/EtOAc 4:1)에 의해 모니터하였다. 완료되자 마자, 반응을 아세트산(250 mL), 황산(100 mL) 및 물(25 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 105℃로 가열하여 휘발물질을 증류시켰다. 반응을 HPLC에 의해 모니터하면서 반응 온도를 100 내지 105℃로 유지하였다. 완료되자 마자, 반응을 40℃로 냉각하고, 40 내지 45℃에서 1 시간에 걸쳐 물(500 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 유기 여과 깔때기에서 여과하고 물로 철저하게 세척하고, 1 시간 동안 환류하에 EtOAc(500 mL)로 저작한 후 20℃로 서서히 냉각하고 유기 여과 깔때기에서 여과하고 EtOAc로 세정하였다. 생성물을 건조 진공 오븐에 옮기고 진공하에 질소 퍼지를 사용하여 일정한 중량일 때까지 45℃에서 건조하여 황색 고체로서(43.1 g) 8-플루오로-6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드를 수득하였다(79% 수율, HPLC에 의해 99% 순도): MP = 212.9-213.7℃; MS (M+1) = 318; H1 NMR (300 MHz): δ (DMSO): 2.25(2H, m,J=7.91/7.16 Hz), 2.68( 2H, t, J=7.16/7.91Hz), 6.52(1H, t, J=4.7 Hz), 7.01(1H, dd, J=1.51,10.55 Hz), 7.11(1H, bs, NH)7.14-7.23(4H, m), 7.4-7.49(1H, m), 7.57(1H, bs, NH).
단계 3: [(R)-8-플루오로-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 인산 염
테트라하이드로퓨란(420 ml) 중 8-플루오로-6-(3-플루오로페닐설판일)-3,4-다이하이드로나프탈렌-1-카복스아마이드(42 g)의 탈기된 용액에 테트라하이드로퓨란(50 ml) 중 [Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)](120 mg)의 탈기된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃ 및 150 psi(10.3 bar)에서 20 시간 동안 수소 기체로 처리하였다. 올레핀의 수소화의 완료에 대해 반응을 HPLC에 의해 모니터하였다. (R)-8-플루오로-6-(3-플루오로페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산 아마이드(단리되지 않음)의 중간체 용액으로부터 감압하에 용매를 제거하고, 남아있는 액체를 BH3-THF(THF 중 1 몰 용액, 660 ml)로 처리하였다. 반응기를 밀봉하고, 60℃로 가열하고 36 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 황산(650 mL)으로 5℃에서 켄칭하였다. 용액의 pH를 28% 수성 수산화암모늄을 사용하여 9.4로 조정하고, 2상 층을 분리하였다. 유기 층의 부피를 약 600 mL로 감소시키고, 인산(18.3 g) 및 아이소프로판올(60 mL)로 처리하였다. 남아있는 테트라하이드로퓨란을 대기 증류시키고, 아이소프로판올로 대체하였다. 용액을 5℃로 냉각하고, 생성된 슬러리를 숙성시키고, 여과하였다. 생성물을 진공하에 질소 퍼지를 사용하여 60℃로 건조하여 [(R)-8-플루오로-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민 인산 염 50 g을 수득하였다(94% 수율, HPLC에 의해100% 순도): MP = 197.5-199.2℃; MS (M+1) = 306; H1 NMR (300 MHz): δ (DMSO): 1.58-1.85(3H, m), 2.05-2.16(1H, m), 2.58-2.78(2H, m), 2.8(1H, dd, J=12.43 Hz) 2.94(1H, dd, J=3.77, 12.81 Hz), 3.21-3.31(1H, m), 6.90(1H, dd, J=1.51, 10.17Hz), 6.97(1H, s), 7.06-7.17(3H, m), 7.36-7.44(1H, m) , 7.92(5H, bs, NH/H3PO4); [α]D = 20.9°(MeOH).
단계 4: [(R)-8-플루오로-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아
(R)-8-플루오로-6-(3-플루오로페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일-메틸아민 포스페이트 염을 100℃에서 18 시간 동안 무수 N-메틸피롤리디논(140 ml) 중 우레아(27.5 g)로 처리하였다. 반응을 70℃로 냉각하고, 온도를 실온으로 감소시키면서 물(360 mL)을 적가하였다. 생성된 고체를 모으고 물로 세척하였다. 조질 여과 케이크(46 g)를 톨루엔(160 ml) 및 n-헵테인(60 ml)으로부터 재결정화하여 [(R)-8-플루오로-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아(37.27 g)를 수득하였다(93.8% 수율, HPLC에 의해 99.8% 순도): MP = 130.7-132.4℃; MS (M+1) = 349; H1 NMR (300 MHz): δ (DMSO): 1.49-1.99(4H, m), 2.57-2.83(2H, dt/m), 3.99-3.27(3H, m), 5.43(2H, bs, NH), 6.20(1H, bt, J=6.03), 6.96-7.04(2H, m), 7.1-7.17(3H, m), 7.37-7.47(1H, m); [α]D = 24.2°(MeOH).
단계 5: [(R)-8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아
다이클로로메테인 중 (R)-8-플루오로-6-(3-플루오로페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일메틸우레아(36 g)를 18시간 동안 교반하면서 포름산(11.9 g) 및 30% 수성 과산화수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(1 L) 및 물(200 ml)로 희석하여 생성된 고체를 용해시켰다. 층을 분리하고, 유기 층이 과산물을 함유하지 않을 때까지 유기 층을 순차적으로 포화 수성 중탄산나트륨(200 mL) 및 물(200 mL로 3회)로 세척하였다. 염화메틸렌 층을 여과하고 최소 부피로 증류시키고, 생성된 고체를 모았다. 조질 생성물을 메탄올(720 mL)로 재결정화하고, 여과하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 [(R)-8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아(37 g)를 95% 수율로 수득하였다(HPLC에 의해 99.7% 및 99.8% 키랄): MP = 193.5-194.4℃; MS (M+1) = 381; H1 NMR (300 MHz): δ (DMSO): 1.46-1.96(4H, m), 2.66-2.80(1H, ddd, J=6.40, 10.55 Hz), 2.84-2.96(1H, dt) 3.00-3.22(3H, m) 5.40(2H, bs, NH2), 6.20(1H, bt, J=6.40 Hz, NH) 7.57( 1H, dd, J=1.13, 8.29 Hz), 7.62(1H, s/m), 7.64-7.74(2H, ddd, J=5.27, 5.65, 8.29 Hz), 7.83-7.93(2H, ddt, J=1.88, 2.26, 7.54, 8.29 Hz); [α]D = 25.7°(MeOH). 키랄 분석(면적 표준): 컬럼: 키랄팩 IA(150X4.6mm), 이동상 에탄올(등용매) 유속 0.7ml/분, 25℃, 247nm에서 UV: (R)-이성질체 99.94/ (S)-이성질체 0.06.
실시예 4: 키랄 촉매 비교: (R)- 및 (S)- 6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드
이 실시예에 사용된 합성 절차는 하기 반응식 F에 요약하였다:
[반응식 F]
Figure 112011045689514-pct00068
유리 박스(O2 함량 2 ppm 이하)에서, 유리 삽입물 및 자성 교반 막대를 장착한 6 mL 오토클레이브에 6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드 50 mg(0.167 mmol), [Ru(트라이플루오로아세테이트)2((S)-pTol-MeOBIPHEP)] (S/C 25) 6.45 mg(0.00668 mmol) 및 메탄올 1 mL를 충전하였다. 수소 40 bar하에 40℃에서 19.5 시간 동안 비대칭 수소화를 실행하였다. 실온으로 냉각한 후, 압력을 오토클레이브에서 방출하고, 메탄올 용액을 실리카겔 패드를 통해 여과하고 진공하에 증발시켜 정량 수율 및 99:1의 거울상이성질체 비율로 (R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드를 수득하였다. 전환율은 99.9% 이상이었다.
키랄셀-AS-H 컬럼, 25 cm×4.6 mm를 사용하는 HPLC에 의해 거울상이성질체 비율을 결정하였다. 용리액: 0.1% 다이에틸 아민과 함께 40% n-헵테인, 50% 에탄올, 10% 헵테인. 유량: 1 ml/분, 40℃, 1㎕, 사출 부피: 210 nm. 체류 시간: (R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드 7.3 분, 6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드 8.3 분, (S)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드 9.7 분.
상이한 키랄 루테늄 촉매를 사용하여 상기 절차를 반복함으로써 6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드의 상응하는 (R) 및 (S) 이성질체를 생성시켰다. 결과를 표 2에 촉매, 시간, 전환율(%) 및 거울상이성질체 비율과 함께 제시하였다. 모든 실험에서 반응 규모는 50 mg이고, 온도는 40℃이었다. 실시예 4.6 내지 4.23은 S/C 50에서 실행하였다.
Figure 112011045689514-pct00069
Figure 112011045689514-pct00070
몇몇 키랄 루테늄 촉매를 사용하지만 메탄올 용매를 트라이플루오로에탄올로 대체하여 상기 절차를 사용하였다. 트라이플루오로에탄올 결과를 표 3에 제시하였다.
Figure 112011045689514-pct00071
표 2 및 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 메탄올 중 비대칭 환원은 트라이플루오로에탄올 중 상응하는 반응보다 더 우수한 (보다 특정한) 거울상선택성을 산출한다. [RuCl((R,R)-Et-Duphos)(p-시멘)]Cl이 수율 및 거울상선택성 면에서 메탄올 중 가장 열등한 촉매이며, 트라이플루오로에탄올에서 본질적으로 비 반응성이다. [Ru(OAc)2(iPr-MeOBIPHEP)] 및 [Ru(OAc)2(PPF-P(tBu)2)]는 (R) 및 (S) 거울상이성질체 둘 다에 대해 높은 거울상선택성을 제공하였다.
실시예 5: 키랄 촉매 비교, 산성 조건 하에 (R)- 및 (S)- 6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드
유리 박스(O2 함량 2 ppm 이하)에서, 메탄올 0.5 mL 중 [Ru(트라이플루오로아세테이트)2((S)-pTol-MeOBIPHEP)](S/C 25) 6.45 mg(0.00668 mmol)의 용액을 HCl 0.020mmol을 함유하는 메탄올 0.5 mL와 반응시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반함으로써 6 mL 오토클레이브의 유리 삽입물에 촉매 용액을 제조하였다. 6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드 50 mg(0.167 mmol)을 첨가한 후, 수소 40 bar하에 40℃에서 18 시간 동안 비대칭 수소화를 실행하였다. 실온으로 냉각한 후, 압력을 오토클레이브에서 방출하고, 메탄올 용액을 실리카겔 패드를 통해 여과하고 진공하에 증발시켜 정량 수율 및 98.8:1.2의 거울상이성질체 비율로 (R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드를 수득하였다. 전환율은 99.9% 이상이었다.
상기 절차에 따라 다른 촉매를 사용하여 반응을 반복하였고, 결과를 표 4에 제시하였다. 반응 규모는 모든 실험에서 50 mg이었고, 온도는 40℃이었다.
Figure 112011045689514-pct00072
실시예 6: (R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드
유리 박스(O2 함량 2 ppm 이하)에서, 유리 삽입물 및 자성 교반 막대를 장착한 35 mL 오토클레이브에 6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드 250 mg(0.835 mmol), [Ru(트라이플루오로아세테이트)2((S)-pTol-MeOBIPHEP)] (S/C 200) 4.03 mg(0.00418 mmol) 및 메탄올 3 mL를 충전하였다. 수소 40 bar하에 40℃에서 24 시간 동안 비대칭 수소화를 실행하였다. 실온으로 냉각한 후, 압력을 오토클레이브에서 방출하고, 메탄올 용액을 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 다이클로로메테인 4 mL에서 용해시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과하였고, 이를 다이클로로메테인 총 6 mL로 세척하였다. 여과물을 증발하고 건조(50℃/10 mbar/2 시간)시켜 99:1의 거울상이성질체 비율을 갖는 밝은 황색 고체로서 (R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드 232 mg을 수득하였다. 전환율은 99.9% 이상이었다.
실시예 7: (R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드
유리 박스(O2 함량 2 ppm 이하)에서, 유리 삽입물 및 자성 교반 막대를 장착한 35 mL 오토클레이브에 6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드 0.40g(1.336 mmol), [Ru(트라이플루오로아세테이트)2((S)-pTol-MeOBIPHEP)] (S/C 1000) 1.29 mg(0.00134 mmol) 및 메탄올 4 mL를 충전하였다. 수소 40 bar하에 40℃에서 24 시간 동안 비대칭 수소화를 실행하였다. 실온으로 냉각한 후, 압력을 오토클레이브에서 방출하고, 메탄올 용액을 진공하에 증발시켰다. 실시예 4에 기재된 바와 같이 단리하여 건조 후에 99:1의 거울상이성질체 비율을 갖는 밝은 황색 고체로서 (R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드 405 mg을 수득하였다. 전환율은 99.9% 이상이었다.
상기 절차에 따라 다른 촉매를 사용하여 반응을 반복하였고, 결과를 표 5에 제시하였다. 반응 규모는 모든 실험에서 0.40 g이었고, 온도는 40℃이었고, 실시예 7.3 및 7.5에서 수소 압력은 10 bar이었다.
Figure 112011045689514-pct00073
실시예 8: (R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드
유리 박스(O2 함량 2 ppm 이하)에서, 자성 교반기를 장착한 50 mL 오토클레이브에 6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드 4.00g(13.36 mmol), [Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)] (S/C 10000) 1.07 mg(0.00134 mmol) 및 메탄올 28 mL를 충전하였다. 수소 9 bar하에 40℃에서 18 시간 동안 비대칭 수소화를 실행하였다. 실온으로 냉각한 후, 압력을 오토클레이브에서 방출하고, 메탄올 용액을 진공하에 증발시켰다. 실시예 4에 기재된 바와 같이 단리하여 건조 후에 99:1의 거울상이성질체 비율을 갖는 회백색 고체로서 정량 수율로 (R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드를 수득하였다. 전환율은 99.8% 이상이었다.
상기 절차에 따라 다른 촉매를 사용하여 반응을 반복하였고, 결과를 표 6에 제시하였다. 반응 규모는 실험 8.1 내지 8.4에서 4.00 g이었고, 실험 8.5 내지 8.10에서 2 g이었다.
Figure 112011045689514-pct00074
실시예 9: (R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드
유리 박스(O2 함량 2 ppm 이하)에서, 유리 삽입물 및 자성 교반 막대를 장착한 35 mL 오토클레이브에 6-(3-플루오로-페닐설판일)-3,4-다이하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드 0.40 g(1.336 mmol), [Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)] (S/C 500) 2.36 mg(0.00267 mmol) 및 에탄올 4mL를 충전하였다. 수소 40 bar하에 40℃에서 약 16 시간 동안 비대칭 수소화를 실행하였다. 실온으로 냉각한 후, 압력을 오토클레이브에서 방출하고, 에탄올 용액을 진공하에 증발시켰다. 실시예 4에 기재된 바와 같이 단리하여 건조 후에 99:1의 거울상이성질체 비율을 갖는 밝은 황색 고체로서 실질적으로 정량 수율로 (R)-6-(3-플루오로-페닐설판일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아마이드를 수득하였다. 전환율은 99.9% 이상이었다.
상기 절차에 따라 다른 용매에서 반응을 반복하였고, 결과를 표 7에 제시하였다. 반응 규모는 모든 실험에서 0.40 g이었고, 온도는 40℃이었고, 수소 압력은 40 bar이었다.
Figure 112011045689514-pct00075
실시예 10: 방사성리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I 화합물의 시험관내 방사성리간드 결합 연구를 예시한다.
본 발명의 화합물의 시험관내 결합 활성을 하기와 같이 측정하였다. 5-HT6 리간드 친화성의 중복 측정을 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포로부터 유도된 세포막 중의 [3H]LSD의 결합에 대한 경쟁에 의해 수행한다. 5-HT2A 리간드 친화성의 중복 측정을 재조합 인간 5-HT2A 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포로부터 유도된 세포막 중의 [3H]케탄세린 (3-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리디놀)에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린다이온)의 결합에 대한 경쟁에 의해 수행하였다. 막들을 문헌[Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp.320-327(1993)]에 개시된 방법에 의해 HEK 293 세포 주로부터, 및 문헌[Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8(1995)]에 개시된 바와 같이 CHO-K1 세포 주로부터 제조하였다.
상기 5-HT6 수용체에 대한 친화성의 평가를 위해서, 모든 측정을 250 마이크로리터 반응 부피로 50 mM 트리스-HCl, 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 1 mM 아스코르브산, pH 7.4를 함유하는 분석 완충액 중에서 37℃에서 수행하였다. 상기 5-HT2A 수용체에 대한 친화성의 평가를 위해서, 모든 측정을 250 마이크로리터 반응 부피로 50 mM 트리스-HCl, 5 mM 아스코르브산, 4 mM CaCl2, pH 7.4를 함유하는 분석 완충액 중에서 32℃에서 수행하였다.
[3H]LSD 또는 [3H]케탄세린(5 nM), 경쟁 리간드 및 막을 함유하는 분석관을 진탕 수욕에서 75분간 37℃(5-HT6의 경우)에서 또는 60분간 32℃(5-HT2A의 경우)에서 배양하고, 팩카드 96 웰 세포 수확기를 사용하여 팩카드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 예비 침지시킨것) 상에서 여과하고 빙냉 50 mM 트리스-HCl에서 3회 세척하였다. 결합된 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린을 팩카드 탑카운트(Packard TopCount)를 사용하여 분당 방사능 카운트로서 측정하였다.
상기 결합 부위들로부터 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린의 치환을, 농도-결합 데이터를 하기 수학식 1로 표시되는 4-매개변수 논리식에 대입하여 정량분석하였다:
Figure 112011045689514-pct00076
상기 식에서,
힐은 힐 기울기이고,
[리간드]는 경쟁 방사능리간드의 농도이고,
IC50은 방사능리간드의 최대 절반 특이 결합을 생성시키는 방사능리간드의 농도이다.
특이적 결합 창은 B최대와 기본 매개 변수들 간의 차이이다.
상기 실시예의 절차를 사용하여, 화합물 (R)-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아, [(R)-8-플루오로-6-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-우레아 및 (R)-N-(6-벤젠설폰일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드가 각각 10.0, 9.8 및 9.75의 5-HT6에 대한 pKi를 나타내었다.
본 발명을 그의 특정한 실시양태들을 참고로 개시하였지만, 당해 분야의 숙련가들이 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 다양한 변화들을 수행할 수 있고 등가물을 대체할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 특정한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 진의 및 범위에 적합하도록 다수의 변경들을 수행할 수 있다. 모든 상기와 같은 변경들을 첨부된 청구의 범위의 범위 내에 포함시키고자 한다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 i의 다이하이드로나프탈렌 아마이드 화합물을 하기 화학식 j1 또는 j2의 촉매의 존재하에 수소 기체로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 k1 또는 k2의 화합물의 제조 방법:
    화학식 k1
    Figure 112013040625779-pct00077

    화학식 k2
    Figure 112013040625779-pct00078

    화학식 i
    Figure 112013040625779-pct00079

    화학식 j1
    Ru(Z)2(L)
    화학식 j2
    Ru(E)(E')(L)(D)
    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고,
    n은 0 내지 3이고,
    Ar은 각각 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬설폰일 또는 할로-C1-6알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    Y는 -O-, -S(O)p- 또는 -N-Ra이고, 이때 p는 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R1은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로-C1-6알킬이고,
    D는 선택적으로 키랄인 다이아민이고,
    E 및 E'는 둘 다 할로이거나, E는 수소이고 E'는 BH4이고,
    L은 키랄 다이포스핀 리간드이고,
    Z는 할로 또는 Rb-CO2 -이고, 이때 Rb는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 할로로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고,
    상기 "아릴"은 1환식, 2환식 또는 3환식 방향족 고리로 이루어진 1가 환식 방향족 탄화수소 잔기를 의미하고,
    상기 "헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리 상에 있되, 하나 이상의 방향족 고리가 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 12개의 고리 원자의 1환식 또는 2환식 라디칼을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    m이 1인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    n이 0인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    촉매가 화학식 j1인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    촉매가 화학식 j2인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬설폰일 또는 할로-C1-6알킬로 선택적으로 치환된 페닐인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 플루오로, 메틸, 메톡시, 시아노, 하이드록시, 메테인설폰일 또는 트라이플루오로메틸로 선택적으로 치환된 페닐인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 인돌릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 각각이 할로로 선택적으로 치환되는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 인돌-3-일, 5-플루오로-인돌-3-일, 피롤-3-일, 1-메틸-피롤-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-이미다졸-2-일 및 5-플루오로-벤즈이미다졸-7-일로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로아릴인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    Y가 S인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    Z가 아세테이트인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    키랄 다이포스핀 L이 MeOBIPHEP, BIPHEMP, TMBTP, 2-(나프틸)-MeOBIPHEP, (6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP, 2-(티에닐)-MeOBIPHEP, 3,5-tBu-MeOBIPHEP, PHANEPHOS, BICP, 트라이MeOBIPHEP, (R,R,S,S)-만디포스, BnOBIPHEP, 벤조일BIPHEP, pTol-BIPHEMP, t뷰틸COOBIPHEP, iPrOBIPHEP, p-페닐-MeOBIPHEP, pAn-MeOBIPHEP, pTol-MeOBIPHEP, 3,5-Xyl-MeOBIPHEP, 3,5-Xyl-BIPHEMP, BINAP, 2-퓨릴-MeOBIPHEP, 3,5-Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP 및 BITIANP의 (R) 또는 (S)-거울상이성질체로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    키랄 다이포스핀 L이 3,5-Me,4-MeO-MeOBIPHEP, 3,5-iPr,4-MeO-MeOBIPHEP, 3,5-tBu,4-MeO-MeOBIPHEP, 3,5-TMS-MeOBIPHEP, iPr-MeOBIPHEP, Cy-MeOBIPHEP, (2-퓨릴)-BIPHEMP, Et-Duphos 및 PPF-P(tBu)2의 (R) 또는 (S)-거울상이성질체로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    L이 (6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이페닐포스핀)인 방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    화학식 j1의 촉매가 [Ru(OAc)2((6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이페닐포스핀))인 방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 k1 또는 k2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 m1 또는 m2의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 k1
    Figure 112011045689514-pct00080

    화학식 k2
    Figure 112011045689514-pct00081

    화학식 m1
    Figure 112011045689514-pct00082

    화학식 m2
    Figure 112011045689514-pct00083

    상기 식에서,
    m, n, Y, Ar 및 R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    하기 화학식 m1 또는 m2의 화합물을 하기 화학식 n의 시약과 반응시켜 하기 화학식 o1 또는 o2의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 m1
    Figure 112011045689514-pct00084

    화학식 m2
    Figure 112011045689514-pct00085

    화학식 n
    X-R2
    화학식 o1
    Figure 112011045689514-pct00086

    화학식 o2
    Figure 112011045689514-pct00087

    상기 식에서,
    X는 이탈기이고,
    R2는 -C(O)-Rc 또는 -SO2-Rc이고, 이때 Rc는 C1-6알킬 또는 -NRdRe이고, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    m, n, Y, Ar 및 R1은 제 18 항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제 19 항에 있어서,
    화학식 n의 화합물이 우레아인 방법.
  21. 제 19 항에 있어서,
    화학식 n의 화합물이 아세트산 무수물인 방법.
  22. 제 19 항에 있어서,
    하기 화학식 h의 다이하이드로나프탈렌 카보나이트릴 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 i의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 h
    Figure 112011045689514-pct00088

    화학식 i
    Figure 112011045689514-pct00089

    상기 식에서,
    m, n, Y, Ar 및 R1은 제 19 항에서 정의된 바와 같다.
  23. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 g의 화합물을 시아네이트로 처리한 후 황산으로 처리하여 하기 화학식 i의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 g
    Figure 112011045689514-pct00090

    화학식 i
    Figure 112011045689514-pct00091

    상기 식에서,
    m, n, Y, Ar 및 R1은 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  24. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 y의 화합물을 하기 화학식 j1 또는 j2의 촉매의 존재하에 수소 기체로 환원시켜 하기 화학식 z의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 z
    Figure 112013040625779-pct00092

    화학식 y
    Figure 112013040625779-pct00093

    화학식 j1
    Ru(Z)2(L)
    화학식 j2
    Ru(E)(E')(L)(D)
    상기 식에서,
    n은 0 내지 3이고,
    p는 0 내지 1이고,
    R1은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로-C1-6알킬이고,
    R3은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬설폰일 또는 할로-C1-6알킬이고,
    D는 선택적으로 키랄인 다이아민이고,
    E 및 E'는 둘 다 할로이거나, E는 수소이고 E'는 BH4이고,
    L은 키랄 다이포스핀 리간드이고,
    Z는 할로 또는 Rb-CO2 -이고, 이때 Rb는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 할로로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고,
    상기 "아릴"은 1환식, 2환식 또는 3환식 방향족 고리로 이루어진 1가 환식 방향족 탄화수소 잔기를 의미하고,
    상기 "헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리 상에 있되, 하나 이상의 방향족 고리가 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 12개의 고리 원자의 1환식 또는 2환식 라디칼을 의미한다.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R3이 플루오로, 메틸, 메톡시, 시아노, 하이드록시, 메테인설폰일 또는 트라이플루오로메틸인 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R3이 플루오로인 방법.
  27. 제 24 항에 있어서,
    D가 (S)-MeOBIPHEP인 방법.
  28. 제 24 항에 있어서,
    화학식 j2의 촉매가 [Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)]인 방법.
  29. 제 24 항에 있어서,
    하기 화학식 z의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 aa의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 z
    Figure 112011045689514-pct00094

    화학식 aa
    Figure 112011045689514-pct00095

    상기 식에서,
    n, p, R1 및 R3은 제 24 항에서 정의된 바와 같다.
  30. 제 29 항에 있어서,
    하기 화학식 aa의 화합물을 하기 화학식 bb의 시약과 반응시켜 하기 화학식 cc의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 aa
    Figure 112011045762246-pct00096

    화학식 bb
    Figure 112011045762246-pct00097

    화학식 cc
    Figure 112011045762246-pct00098

    상기 식에서,
    X는 이탈기이고,
    Rf는 C1-6알킬 또는 -NRdRe이고, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    n, p, R1 및 R3은 제 24 항에서 정의된 바와 같다.
  31. 제 30 항에 있어서,
    화학식 bb의 화합물이 우레아인 방법.
  32. 제 30 항에 있어서,
    화학식 bb의 화합물이 아세트산 무수물인 방법.
  33. 제 30 항에 있어서,
    하기 화학식 cc의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 dd의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 cc
    Figure 112011045762246-pct00099

    화학식 dd
    Figure 112011045762246-pct00100

    상기 식에서,
    n, p, R1, R3 및 Rf는 제 30 항에서 정의된 바와 같다.
  34. 제 33 항에 있어서,
    하기 화학식 x의 다이하이드로나프탈렌 카보나이트릴 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 y의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 x
    Figure 112011045762246-pct00101

    화학식 y
    Figure 112011045762246-pct00102

    상기 식에서,
    n, p, R1 및 R3은 제 24 항에서 정의된 바와 같다.
  35. 제 34 항에 있어서,
    하기 화학식 w의 화합물을 트라이메틸실릴 시아나이드와 반응시켜 하기 화학식 x의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 w
    Figure 112011045762246-pct00103

    화학식 x
    Figure 112011045762246-pct00104

    상기 식에서,
    n, p, R1 및 R3은 제 24 항에서 정의된 바와 같다.
  36. 삭제
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