CN102245214A - 生物可降解聚合物-生物活性部分缀合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物可降解聚合物，该生物可降解聚合物包含多个可释放的生物活性部分，所述可释放的生物活性部分悬垂于且共价键合于所述生物可降解聚合物的主链，其中，所述生物可降解聚合物主链由单体单元形成，所述单体单元各自通过生物可降解部分偶联；并且其中，所述生物活性部分能够以等于或高于所述聚合物主链的生物降解速率的速率释放。

Description

生物可降解聚合物-生物活性部分缀合物
技术领域
本发明涉及生物可降解聚合物-生物活性部分缀合物(biodegradablepolymer-bioactive moiety conjugate)、所述聚合物的制备方法、以及适用于制备所述聚合物的单体-生物活性部分缀合物。所述缀合物可用作生物医学应用以及给药装置中的涂层、支架(scaffold)、管腔架(stent)和敷料(dressing)。本发明还涉及包含所述缀合物的持续的生物活性基团输送系统以及向受试者输送生物活性部分的方法。
背景技术
小分子治疗剂的靶向输送以及受控输送是当前相当受关注的领域。对于多种不同病症的治疗而言，治疗剂的位点特异性输送是高度需要的特征。具体而言，含有治疗剂的产品可被植入人体内或动物体内。然而，此类产品的功效以及安全性有待提高。
一种药物输送形式包括运用聚合物将药物部分运送至或保留在特定位置。已经开发了若干种实现这一药物输送形式的途径。早期的控释方法包括在生理条件下聚合物结构发生断裂，随即释放药物的药物-聚合物制剂(尤其是通过口服给予的制剂)。新近的发展包括基于混合作用或基于共价连接作用来制备药物-聚合物体系。
所述混合方法包括：制备聚合物药物混合物，然后将所述聚合物药物混合物混装入固体装置。所述连接方法包括：在形成聚合物时，使用药物分子作为单体，从而使得药物分子成为聚合物主链的一部分；或将药物分子共价连接于预先形成的聚合物主链。该连接方法形成了所谓的药物-聚合物缀合物。
所述混合方法的主要缺点在于，治疗剂的释放很大程度上地取决于聚合物结构的断裂。这造成对药物释放速率的控制不佳，可能会输送不受控的剂量。此外，可负载入混合物中的药物的量是有限的(通常＜10wt％)。
所述连接方法也存在许多与之相关的问题。对于药物形成聚合物主链的情况，为将药物释放，聚合物结构必须发生降解。这对于释放药物时需要至少保持聚合物结构的情况当然是不利的。将药物分子共价连接至预先形成的聚合物主链同样存在问题。具体而言，空间限制以及热力学限制可影响可共价连接的生物活性部分的数量，并且影响生物活性部分在聚合物主链上的分布，进而会减少对生物活性部分释放的控制。
因此，仍然有机会开发新的聚合物-生物活性部分缀合物，以解决或改善与现有材料和/或其制造方法相关的一处或多处缺点或不足；或至少提供这些材料及其制造方法的有用的替代方案。
发明内容
因此，本发明提供一种生物可降解聚合物，该生物可降解聚合物包含多个可释放的生物活性部分，所述可释放的生物活性部分悬垂于(pendant from)并且共价键合于所述生物可降解聚合物的主链；其中，所述生物可降解聚合物主链由单体单元形成，所述单体单元各自通过生物可降解部分进行偶联；并且其中，所述生物活性部分能够以等于或高于所述聚合物主链生物降解速率的速率释放。
本发明的重要特征在于，生物活性部分能够以等于或高于聚合物主链生物降解速率的速率释放。通过提供具有这种相对释放速率和相对生物降解速率的生物可降解聚合物，可有利地释放生物活性部分而不会使所述聚合物主链受到实质性的生物降解。
发现本发明所述的生物可降解聚合物尤其适用于需要使生物活性部分受控输送而同时保持聚合物主链结构完整性的应用。例如，在提供用于控制感染的涂层方面，本发明所述的生物可降解聚合物将聚合物主链的材料性质保持足以实质上输送生物活性部分的一段时间。本发明所述的聚合物主链也是生物可降解的，从而经过一段时间以后，所述主链降解为生物相容的降解产物。所述聚合物主链优选在体内可再吸收。
本发明所述的生物可降解聚合物也可从分子结构的角度进行定义。
因此，本发明还提供一种生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物包含多个通式(I)的部分作为其聚合物主链的一部分：
Figure BPA00001388273800031
其中：
A和B可相同或者不同，表示所述聚合物主链的其余部分(remainder)，并且：(i)包含一个或多个如式(I)中所示的-X-R(ZD)-Y-部分；(ii)各自由通过生物可降解部分偶联的单体单元形成；
X和Y各自独立地为生物可降解部分；
R表示直链或支链的、任选被取代的烃；
Z为间隔部分；并且
D为可释放的生物活性部分；
其中所述生物活性部分(D)能够以等于或高于所述聚合物主链生物降解速率的速率释放。
所述生物可降解聚合物的各个-X-R(ZD)Y-部分可相同或不同。
在所述生物可降解聚合物给定的-X-R(ZD)-Y-部分中，各个X、Y、R、Z和D可相同或不同。
为避免任何质疑，“通式(I)所述部分”意在表示：
Figure BPA00001388273800032
其具有式(I)中所示的A和B，从而：(i)更清楚地描述所述“部分(moiety)”形成聚合物主链的一部分；(ii)定义所述聚合物主链其余部分的性质。
本文所使用的表达方式“聚合物主链的一部分”是指式(I)所述部分(即不包含A和B)是彼此连接形成聚合物链(即包含A和B)的原子串(string of atoms)的一部分。换句话说，式(I)所述部分不悬垂于所述聚合物主链。话虽如此，将会明了的是，式(I)所述部分中的基团Z和基团D将会悬垂于所述聚合物主链。
下面将对A和B的实例进行更详细的讨论，包括聚氨酯、聚酸酐、聚碳酸酯、聚脲、聚酰胺、聚酰亚胺和聚酯的聚合物链以及它们的共聚物。
例如，通式(I)所述部分可以连同适当的共聚单体形成聚酯、聚氨酯或聚酸酐的重复单元，所述重复单元分别如以下通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic)所示：
Figure BPA00001388273800041
其中，R、Z和D如本文所定义，Rx为任选被取代的烷基、芳基或者烷基芳基基团，其中对于所述聚酯中的各重复单元，各个R、Z、D和Rx可相同或不同；
Figure BPA00001388273800042
其中，R、Z和D如本文定义，Rx为任选被取代的烷基、芳基或者烷基芳基基团，其中对于所述聚氨酯中的各重复单元，各个R、Z、D和Rx可相同或不同；
Figure BPA00001388273800043
其中，R、Z和D如本文定义，Rx为任选被取代的烷基、芳基或者烷基芳基基团，对于所述聚酸酐中的各重复单元，各个R、Z、D和Rx可相同或不同；
本领域技术人员将会明了的是，通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic)中各自的酯部分、氨基甲酸酯部分和酸酐部分是通式(I)所定义的生物可降解部分X和Y的实例。
本发明所述的生物可降解聚合物可形成制品或装置(article ordevice)的一部分或形成制品或装置本身，或者作为已有制品或装置的涂层存在。
所述生物可降解聚合物提供了有效且高效的、用于向受试者输送生物活性部分的方法。
另一方面，本发明提供了向受试者输送生物活性部分的方法，所述方法包括向受试者给予本发明所述的生物可降解聚合物。
通过生物可降解聚合物的生物活性部分释放这一功能，所述聚合物也可有利地起到持续的生物活性部分输送系统的作用，或成为持续的生物活性部分输送系统的一部分。
因此，在另一方面，本发明提供一种持续的生物活性部分输送系统，所述系统包含本发明所述的生物可降解聚合物。
在本发明的一个实施方式中，所述可释放的生物活性部分通过一个或多个间隔部分共价键合于聚合物主链。
在本发明的另一实施方式中，相对于聚合物的总量，所述生物可降解聚合物具有至少10wt％、优选至少20wt％、更优选至少30wt％的可释放的生物活性部分的含量。
在本发明的另一实施方式中，所述生物可降解聚合物含有两种或多种不同的可释放的生物活性部分。
在本发明的另一实施方式中，所述可释放的生物活性部分能够不受过量分子片段阻碍地从所述聚合物主链释放。
在任一前述实施方式的优选形式中，在聚合物主链发生显著断裂(significant breakdown)之前，生物活性部分从所述聚合物主链上的释放实质上完成。
在任一前述实施方式的另一优选形式中，所述聚合物主链在体内条件下被实质上降解为其构成性单体(constituent monomers)。
在任一前述实施方式更为优选的形式中，所述生物活性部分为药物部分。
本发明还提供了制备本发明所述的生物可降解聚合物的方法，所述方法包括将式(II)的单体-生物活性部分缀合物与至少一种包含相容的化学官能团(compatible chemical functionality)的单体进行聚合的步骤：
Figure BPA00001388273800061
其中：
X′和Y′各自独立地为满足下述条件的官能团：(a)能够与具有相容的化学官能团的单体发生聚合；并且(b)与所述相容的化学官能团反应产生生物可降解部分；
R表示直链或支链的、任选被取代的烃；
Z为间隔部分；并且
D为可释放的生物活性部分。
另一方面，本发明提供了通过以下步骤，制备本发明所述的生物可降解聚合物的方法：提供至少一种第一单体，所述第一单体包含至少一个可释放的生物活性部分以及至少一个可聚合部分；任选提供至少一种第二单体，所述第二单体包含至少一个可聚合部分，所述可聚合部分可与所述第一单体的至少一个可聚合部分发生反应；在实质上不干扰所述生物活性部分的疗效的条件下，任选在包含两个或多个官能团的一种或多种间隔部分的存在下，将所述第一单体以及任选的所述第二单体进行聚合。
此外，本发明还提供了本发明所述的生物可降解聚合物在制备可植入支架、管腔架或者生物医学涂层、敷料或粘合剂中的用途。
此外，本发明还提供了使用本发明所述的生物可降解聚合物以输送生物活性部分、优选药物部分的方法。
本发明还提供了一种单体-生物活性部分缀合物，所述单体-生物活性部分缀合物包含：(a)一个或多个可释放的生物活性部分；(b)两个或多个可聚合部分；其中所述一个或多个可释放的生物活性部分能够在不干扰所述生物活性部分的疗效的条件下，在聚合前或聚合后从所述单体中释放。
本发明所述的单体-生物活性部分缀合物也可从分子结构的角度进行定义。
因而在另一方面，本发明提供了一种单体-生物活性部分缀合物，所述单体-生物活性部分缀合物适用于制备生物可降解聚合物-生物活性部分缀合物，所述单体-生物活性部分缀合物具有通式(II)的结构：
Figure BPA00001388273800071
其中：
X′和Y′各自独立地为满足下述条件的官能团：(a)能够与具有相容的化学官能团的单体进行聚合，从而形成生物可降解聚合物；并且(b)与所述相容的化学官能团反应产生生物可降解部分；
R表示直链或支链的、任选被取代的烃；
Z为间隔部分；并且
D为可释放的生物活性部分。
在一个实施方式中，所述单体-生物活性部分缀合物的两个或多个可聚合部分(例如通式(II)中的X′和Y′)各自独立地选自羟基、胺、羧酸、异氰酸酯以及酰卤(carboxylic acid halide)。
已发现本发明所述的单体-生物活性部分缀合物具有特别多的用途，并且可有利地利用本领域中公知的技术与一种或多种单体方便地聚合。
本发明的其他方面将在下文中进行详细说明。
附图说明
在此，将仅参照附图，以实例的方式对本发明的优选实施方式进行说明，其中：
图1表示在37℃的生理条件培养之后，生物可降解聚合物的重量损失，显示出了生物侵蚀(bioerosion)；
图2表示左氧氟沙星以及相应的含有左氧氟沙星的单体(左氧氟沙星-甘油单酯)从左氧氟沙星-聚氨酯缀合物中的体外释放，所述左氧氟沙星-聚氨酯缀合物由左氧氟沙星甘油单酯与六亚甲基二异氰酸酯以1∶1的摩尔比制得(实施例20)；
图3表示左氧氟沙星从实施例25、26、27和28所记载的生物可降解聚合物中的释放，显示出左氧氟沙星的累积释放量随时间的变化情况；
图4表示左氧氟沙星-缀合物聚合物膜对金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抗微生物活性。不同几何形态的(57％w/w左氧氟沙星——实施例20)(●-圆形；■-正方形)单面涂布的(10％w/w左氧氟沙星+实施例36)(▲)6mm直径圆盘每天被转移至新接种的菌苔(bacterial lawn)，进行培养并测定抑菌圈(zone of inhibition)。数据为从六个圆盘测定的平均抑菌圈(mm)±标准误差；
图5表示丙戊酸从CE1、13、14、16和17所记载的聚合物中的体外释放，显示出丙戊酸的累积释放量随时间的变化情况；
图6表示本发明所述生物可降解聚合物的简化结构；
图7表示具有多种药物的本发明所述生物可降解聚合物的简化结构；并且
图8表示具有多种接头类型和多种药物的本发明所述生物可降解聚合物的简化结构。
具体实施方式
本文所使用的术语“不稳定的”以及“可释放的”可同义地使用。
共价连接有生物活性部分的聚合物在本领域中经常被称为“聚合物-生物活性部分缀合物”。因此，为方便起见，本发明所述的生物可降解聚合物被称作生物可降解聚合物-生物活性部分缀合物，或者简称为缀合物。
由于生物活性部分共价连接至聚合物主链或是将聚合物主链“官能化”，本发明所述的生物可降解聚合物也可被称作“经官能化的”生物可降解聚合物。
本发明所述缀合物的重要特征在于它们是“生物可降解的”。本发明的上下文中所述的“生物可降解的”是指：在生理条件下或者生物环境中，聚合物或聚合物主链随着时间的推移而发生实质性降解。换句话说，所述聚合物主链所具有的分子结构易于在生物环境(例如受试者体内或与例如血液、组织等生物材料接触)中通过化学分解发生断裂(即分子量降低)，而非物理降解。这种化学分解通常会通过将不稳定部分或生物可降解部分水解来进行，所述不稳定部分或生物可降解部分形成主链分子结构的一部分。因此，这种不稳定部分或生物可降解部分通常会易于受到水解切断作用(hydrolytic cleavage)。
本文所述生物材料例如“生物组织”包括体内的细胞或组织(例如受试者的细胞或组织)以及体外的细胞或组织(例如经培养的细胞)。
因为其生物可降解，本发明所述的缀合物可有利地用于例如在受试者体内释放生物活性部分，而无需随后从受试者体内除去其余缀合物结构。
所述聚合物的生物可降解性质的重要特征在于，其主链由通过生物可降解部分各自偶联的单体单元形成。据此特征，本发明所述的聚合物可有利地被生物降解为实质上无毒的残留物。
例如，式(I)所示的X-R(ZD)-Y-部分通过生物可降解部分X和Y连接至聚合物主链的其余部分(由A和B表示)，并且A和B本身各自由通过生物可降解部分偶联的单体单元形成。
本文所使用的表述“生物可降解部分”是指可在生理条件下或生物环境中发生化学分解的部分。这种化学分解通常会通过水解来进行。换句话说，所述生物可降解部分易于受到水解切断作用。在本发明的上下文中，生物可降解部分起到连接或偶联将形成聚合物主链的单体单元的作用。因此，可以理解所述生物可降解部分引起了所述聚合物的生物可降解性质。
本领域技术人员将会理解在生理条件下或生物环境中，通常易于受到水解切断作用的部分的种类。这些部分(由通式(I)中的X和Y表示)可包括酰胺、氨酯(氨基甲酸酯)、酯、酸酐、尿素以及碳酸酯。本发明所述的生物可降解聚合物可包含这些部分的组合。
在一个实施方式中，所述生物可降解聚合物中的所有-X-R(ZD)-Y-部分中的X和Y各自独立地为酯部分或氨酯部分。
本领域技术人员将会理解在生理条件下或生物环境中，通常不易于受到水解切断作用的部分的种类。这些部分可包括羰基、硅氧烷、砜、醚、烯烃(即C-C，例如亚烷基、亚烯基和亚炔基)和卤代烯烃。
如上所述，本发明所述的生物可降解聚合物将会只包含通过生物可降解部分彼此偶联的单体单元。所述“单体单元”指的是发生聚合而形成所述聚合物的构建区块(building blocks)。所述单体单元本身可为大单体单元(即，通常为低分子量聚合物并且本身含有单体单元的单体单元——通常被称为大分子单体)。对于单体单元为大分子单体的情况，它们也必须仅由通过生物可降解部分偶联的单体单元形成。
例如，所述生物可降解聚合物可为聚酯。在该情况下，发生聚合以形成聚酯的单体单元(通常为二酸和二醇)会各自通过生物可降解的酯部分偶联。所述生物可降解聚合物也可为聚氨酯。在该情况下，发生聚合以形成聚氨酯的单体单元(通常为二异氰酸酯和二醇)会各自通过生物可降解的氨酯部分偶联。所述生物可降解聚合物也可为由二异氰酸酯和聚酯大分子单体聚合而形成的聚(氨酯-酯)。在该情况下，所述聚酯大分子单体由通过生物可降解部分偶联的单体单元形成(在上文中进行了讨论)，并且所述聚酯大分子单体与二异氰酸酯发生聚合会产生聚(氨酯-酯)，所述聚(氨酯-酯)具有全部通过生物可降解的尿烷部分或酯部分偶联的单体单元。
因此，将会理解的是，本发明不包括生物可降解聚合物包含通过不可生物降解的部分偶联的单体单元的情况。例如，所述生物可降解聚合物不能为聚醚。所述生物可降解聚合物也不能为包含聚醚的聚合物，例如聚(氨酯-醚)或聚(酯-醚)；上述两种聚合物由二异氰酸酯和二酸分别与聚醚大分子单体(例如聚亚烷基二醇，如聚乙二醇和聚丙二醇)聚合而形成。在该情况下，所述聚醚大分子单体将会由通过不可生物降解的部分(即醚)偶联的单体单元(例如-(OR)n-)形成，并且所述聚醚大分子单体与二异氰酸酯或二酸进行聚合会分别产生聚(氨酯-醚)或聚(酯-醚)，所述聚(氨酯-醚)或聚(酯-醚)具有通过不可生物降解的部分偶联的单体单元。
本发明所述缀合物的生物可降解特征能够有利地使其聚合物主链降解为实质上无毒的残留物。与此相反，聚合物主链中包含不可生物降解的聚合物链段(例如聚醚或聚乙烯)的聚合物-生物活性部分缀合物会产生有毒的残留物。例如，已知一些聚醚对人和动物有毒。
此外，诸如C2-10二醇、C2-6二醇、C2-3二醇、C2二醇的低分子量二醇(例如乙二醇和丙二醇)也对人和动物有毒。在制造聚合物例如聚氨酯和聚酯时，低分子量二醇常被用作共聚单体或扩链剂。如果所述二醇用于制备本发明所述的生物可降解聚合物，一旦聚合物发生生物降解即可释出所述二醇。因此，需要限制二醇在本发明所述生物可降解聚合物中的使用。相反，高级醇例如三醇通常对人和动物的毒性较小。
在一个实施方式中，本发明所述的生物可降解聚合物包含二醇的聚合后残基，并且少于25mol％、少于10mol％或少于5mol％的所述聚合残基源自于低分子量二醇(C2-10二醇、C2-6二醇、C2-3二醇或C2二醇)。
在另一实施方式中，本发明所述的生物可降解聚合物实质上不包含低分子量二醇(C2-10二醇、C2-6二醇、C2-3二醇或C2二醇)的聚合后残基。
在使用二醇单体制备本发明所述的生物可降解聚合物的另一实施方式中，少于25mol％、少于10mol％或少于5mol％的所述单体中包含低分子量二醇(C2-10二醇、C2-6二醇、C2-3二醇或C2二醇)。
在使用二醇单体制备本发明所述的生物可降解聚合物的另一实施方式中，所述单体实质上不包含低分子量二醇(C2-10二醇、C2-6二醇、C2-3二醇或C2二醇)。
本文中的mol％二醇/二醇残基的值是指相对于二醇/二醇残基的总摩尔数的值。
除缀合物的生物可降解的聚合物主链之外，所述缀合物还具有以悬垂的形式与之共价连接的可释放的生物活性部分。
所述生物活性部分以“悬垂的形式”指的是它们不直接形成所述聚合物主链的一部分，并且就此可在不引起所述聚合物主链链长减小的情况下释放。通式(I)更为清楚地说明了这一点。
所述生物活性部分为“可释放的”、“不稳定的”或“能够被释放的”指的是它们能够从所述聚合物主链上被共价解偶联或被切断，从而以生物学活性的形式存在。因此，在上述通式I和通式II上下文中，所述部分将能够从基团Z中释放或切断，从而形成D本身。通常，通过将所述缀合物暴露于生理条件下或生物环境中，会促进所述部分的释放。
通常，生物活性部分被释放的能力的原因在于，它们通过生物可降解部分，以悬垂的形式与聚合物主链直接偶联或者通过间隔部分偶联。因此，本文所述的生物可降解部分的水解切断作用会促进所述生物活性部分的释放。有关这一点更进一步的细节将在下文中进行讨论。
本发明所述的生物可降解聚合物可有利地制备，从而适合于给予受试者(即适合于体内应用)。
本发明的一个实施方式中提供了一种向受试者输送生物活性部分的方法，所述方法包括将本发明所述的生物可降解聚合物给予受试者。
生物可降解聚合物“适合于”给予受试者指的是，向受试者给予所述缀合物不会造成不可接受的毒性，包括变应原应答(allergenicresponses)和疾病状态。
术语“受试者”指的是动物受试者或者人类受试者。所述“动物”指的是灵长类动物、家畜动物(包括牛、马、绵羊、猪和山羊)、同伴动物(包含狗、猫、兔和豚鼠)以及圈养的野生动物(包含动物园环境中常见的动物)。实验动物例如兔、小鼠、大鼠、豚鼠以及仓鼠由于可提供方便的测试体系，故也在考虑之列。所述受试者通常为人类受试者。
向受试者“给予”缀合物指的是组合物被转入受试者体内，从而释放生物活性试剂。只要所述生物活性试剂可被释放，给予的方式没有特别的限制，通常通过以下方式给予：口服方式、胃肠外方式(包括皮下方式、皮内方式、肌内方式、静脉内方式、鞘内方式以及脊柱内方式)、吸入方式(包括喷雾方式)、口腔方式、肺部方式、耳部方式、眼部方式、鼻腔方式、局部方式、直肠方式以及阴道方式。
所述生物可降解聚合物可以以散粒(particulate)形式提供，并与药学上可接受的载体混合，从而促进给予。所述“药学上可接受的”指的是所述载体本身适合于给予受试者。换句话说，将所述载体给予受试者不会造成不可接受的毒性，包括变应原应答和疾病状态。术语“载体(carrier)”是指在给予之前包含所述缀合物的媒介(vehicle)。
仅作为指导的是，本领域技术人员可认为“药学上可接受的”是下述供动物、特别是人使用的实体：经联邦政府或州政府的行政管理机构批准的实体；或是美国药典或其他公认药典中所列的实体。
适合的药学上可接受的载体如Martin，Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing Co.Easton PA(1990)中所述，包括但不限于可消毒的液体例如水和油，包括石油来源、动物来源、植物来源或合成来源的油，例如花生油、豆油、矿物油和芝麻油等。
所述生物可降解聚合物也可形成制品或装置的一部分或形成制品或装置，或者作为制品或装置的涂层施用并植入受试者体内。所述“植入”指的是所述制品或装置完全或者部分医疗性导入受试者的身体内，或者通过医疗性介入受试者的自然腔道，并在该过程之后留在腔道内。
生物活性部分的合适给药量以及生物可降解聚合物的给药方案可由医师决定，上述合适剂量和给药方案取决于所治疗的特定病症、所述部分从聚合物主链上释放的速率、病症的严重程度以及受试者的年龄、健康状况和体重。
给药可以以分钟、小时、天、星期、月或者年的间隔进行，或者在任一这些时间段内连续进行。所述生物活性部分本身(即在给定的时间框架内从所述聚合物主链上释放的部分)适合的给药量每剂可在每公斤体重约0.1ng至每公斤体重1g的范围内。所述给药量可在每剂每公斤体重1μg至1g的范围内，例如在每剂每公斤体重1mg至1g的范围内。在一个实施方式中，所述给药量可在每剂每公斤体重1mg至500mg的范围内。在另一个实施方式中，所述给药量可在每剂每公斤体重1mg至250mg的范围内。在另一实施方式中，所述给药量可在每剂每公斤体重1mg至100mg的范围内，例如直至每剂每公斤体重50mg。
本发明所述的生物可降解聚合物可以以单次剂量或者系列剂量的方式进行给予。
适合于通过上述方式进行给予的剂型也可与作为剂量配方的组分之一的生物可降解聚合物进行制剂。对于眼部给予、耳部给予或者鼻腔给予的情况，所述生物可降解聚合物可为滴剂、乳膏剂或软膏剂的组分，或者采取植入物、软膏或凝胶的形式。对于口服给予的情况，所述生物可降解聚合物可采取片剂、胶囊剂或液剂的形式，或者作为片剂、胶囊剂或液剂的组分。对于局部给予的情况，所述生物可降解聚合物可采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或液剂(例如滴眼剂)的形式，或者作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或液剂(例如滴眼剂)的组分。胃肠外给予可使得所述生物可降解聚合物作为可注射的产品或者可植入的设备(例如起搏器上的涂层)的一部分，或是采取可注射的产品或者可植入的设备(例如起搏器上的涂层)的形式；上述可注射的产品或者可植入的设备通过皮下、肌内、静脉内进行给予，或者直接通过手术置入体内。
所述生物可降解聚合物的形式可调节至适合于所需要的应用，例如涂层、薄膜、丸、胶囊、纤维、薄片、泡沫等。所述生物可降解聚合物在形式上的差异提供了改变所述生物活性部分释放曲线的方法。例如，在两种不同的结构、例如(a)聚合物膜和(b)复丝机织垫(wovenmultifilament mat)中，聚合物和生物活性部分的量可能相同。由不同的物理结构引起的面容比(surface area to volume)、水合速率和扩散途径的差异，可造成本质上相同的聚合物释放生物活性部分的速率不同。
与纯粹地用组成手段和聚合物结构的手段来控制生物活性部分的释放曲线相比，调整所述聚合物的形式以适应应用、并进一步调整形式以进一步控制所述生物活性部分的释放曲线具有额外的优势。
一些控制生物活性部分释放的组成手段/结构手段包括：控制所述生物活性物质的负载；组合入其它共聚单体以调整标准，例如疏水性、柔性、对降解的易感性、片段自催化聚合物降解的能力、聚合物的热稳定性、可模制性、辅助浇铸(casting)的聚合物溶解性等。
此外，能够将生物可降解聚合物制成各种形式为生产三维结构提供了手段；所述手段有益于在所述生物可降解聚合物的应用中提供结构完整性，并且有益于提供通过控制所述缀合物在结构中的落位(placement)，从而使所述生物活性部分在特定部位释放来控制细胞生长的手段(例如管腔架中用以预防或控制再狭窄的纤维涂层或纤维)。其他实例包括使所述结构形成多孔的三维结构，以控制细胞表型以及过滤器(filter)或者限制不同类型的细胞体液流入的能力。
本发明所述生物可降解聚合物也可用于诸如分析的体外应用。这类体外应用可包括：将所述生物可降解聚合物用作对反应室组成物产生影响(例如促进细胞生长、阻碍造成污染的有机体的生长等)的反应室涂层；或者将所述生物可降解聚合物用作为分析中的组分，提供生物活性部分的来源(例如作为用于ELIZA测试的抗原)。
所述生物可降解聚合物在体外应用方面的用途可使得能够利用所形成的聚合物在细胞/组织组分等的相互作用受控生长(interactioncontrolled growth)、细胞分离(cell segregation)、受控细胞分化(controlledcell differentiation)等方面，提供用于生物信号、必要的添加剂药物等的主体(host)。
所形成的生物可降解聚合物可制成与细胞培养器皿或体外设备相容的结构，用于起到某些病症的指示物等。所述缀合物的形式可为简单的丸状物或薄膜直至多层薄膜、纤维状针织物(fibrous knitted)、机织结构或电纺丝结构(woven or electronspun structures)、印制物(printed)、纺丝铸造物(spun cast)、沉积结构或铸造结构(deposited or cast structures)直至泡沫或具有多种形式或多种组分的复合式结构。
“生物活性部分”的表述(本文某些通式中也表示为“D”)用于定义在医学或兽医学上具有治疗、预防或诊断功用的物质，所述物质能够形成本发明所述的缀合物。例如，生物活性部分可为药物或治疗活性剂，包括药理活性剂(例如与受体结合的激动剂或拮抗剂、细胞毒剂)、药理非活性剂(例如抗生素)以及它们的前药。所述生物活性部分通常为用于治疗用途的物质(例如药用物质)，其应用(或一种以上的应用)包括：与受试者生理系统进行的化学相互作用或物理化学相互作用；对受试者体内的传染剂、毒素或其他毒物的作用；或与生物材料、例如体外细胞发生作用。
本文所使用的“治疗剂”是指当给予受试者时，将会治愈或至少在某种程度上减轻疾病或紊乱的一种或多种症状的生物活性部分。
本文所使用的“预防剂”是指下述生物活性部分：当给予受试者时，预防疾病或紊乱的发生；或者对于在治疗剂之后给予的情况，预防或延缓所述疾病或紊乱的复发。
一经释放，所述生物活性部分将会具有生物活性，或在体内或体外转化为生物活性部分(例如在前药的情况下)。尽管所述生物活性部分可从式II的单体上释放，可以理解的是，本发明的目的在于由所述单体聚合形成聚合物之后释放的部分。
所述生物活性部分可从所述生物可降解聚合物上释放，从而提供了持续的生物活性输送系统。所述输送系统最简单的形式可为所希望形状的所述聚合物，例如丸状物或更复杂的形状。为在生理条件下或生物环境中促进所述聚合物的表面积接触，所述聚合物也可采取发泡产品或基板上涂层的形式。
所述“持续的生物活性部分输送”指的是所述生物活性部分在一段时间内从所述生物可降解聚合物上释放，例如在10分钟或以上、30分钟以上、60分钟以上、2小时以上、4小时以上、12小时以上、24小时以上、2天以上、5天以上、10天以上、30天以上、2个月以上、4个月以上或6个月以上的时间段内。
为了释放所述生物活性部分(本文某些通式中也用D表示)，必然需要切断(a)直接将所述部分偶联至聚合物主链的共价键或(b)直接将所述部分偶联至间隔部分的共价键(例如式(I)中基团D和基团Z之间的共价键)，所述间隔部分本身连接至聚合物主链。为方便起见，此类共价键可被称为“偶联”共价键。
在一个实施方式中，所述偶联共价键不是碳-碳键。在该实施方式中，所述偶联共价键通常会形成官能团的一部分，所述官能团选自：酯、酰胺、酸酐、酰亚胺、碳酸酯、过氧化物、过氧化酯、磷酸酯、硫酯、硫酸酯、二硫化物、氨基甲酸酯、醚、硅氧烷、偶氮、原酸酯、膦酸酯、过氧基(peroxy)以及硼酸酯。在这些官能团中，酸酐、酯、酰亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯以及硼酸酯更为优选。
偶联共价键的切断作用可水解促进(即水解切断作用)，并且可在水以及酸或碱的存在下发生。在某些实施方式中，所述切断作用可在一种或多种水解酶或其他内源性生物学化合物的存在下发生，所述生物学化合物催化或至少辅助所述切断过程。例如，酯键可被水解切断为羧酸和醇，酰胺键可被水解切断为羧酸和胺。本领域技术人员将会明了的是，上述切断作用相当于本文所讨论的生物可降解部分的水解切断作用。因此，所述生物活性部分(D)也可被描述为：任选通过生物可降解部分经由间隔部分(Z)，而偶联于所述聚合物主链。
如上文所指出，在释放时，所述生物活性部分可为前药的形式。本文所使用的术语“前药”是指生物活性部分的衍生物，其中所述衍生物本身可几乎不具有或完全不具有所述生物活性部分的活性，然而能够在体内或体外转化为生物活性部分。该衍生化作用的实例为生物活性部分上的一个或多个羟基发生乙酰化，从而在体内释放之后，所释放的前药发生去乙酰化，产生所述生物活性部分。
所述术语“间隔”、“间隔基团”或“间隔部分”是指能够将所述生物活性部分偶联至单体或聚合物主链的原子或任意化合物，所述化合物为直链或支链的、对称或不对称的。
例如，式(I)和式(II)的结构中，所述生物活性部分(D)通过用Z表示的间隔部分偶联至R。因此，“间隔”、“间隔基团”或“间隔部分”是指通常为二价、且将D偶联至R的取代基。如上文所指出，所述间隔部分和所述生物活性部分之间的共价键可被切断，从而使所述生物活性部分可被释放。
适当的间隔部分的实例包括下述基团的二价形式，所述基团选自氧(-O-)、烷基、烯基、炔基、芳基、酰基(包括-C(O)-)、碳环基(carbocyclyl)、杂环基、杂芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、酰氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、杂芳基氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、酰硫基、碳环基硫基、杂环基硫基、杂芳基硫基、烷基烯基、烷基炔基、烷基芳基、烷基酰基、烷基碳环基、烷基杂环基、烷基杂芳基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷基酰氧基、烷氧基酰基烷基、烷基碳环基氧基、烷基杂环基氧基、烷基杂芳基氧基、烷硫基烷基、烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、烷基酰硫基、烷基碳环基硫基、烷基杂环基硫基、烷基杂芳基硫基、烷基烯基烷基、烷基炔基烷基、烷基芳基烷基、烷基酰基烷基、芳基烷基芳基、芳基烯基芳基、芳基炔基芳基、芳基酰基芳基、芳基酰基、芳基碳环基、芳基杂环基、芳基杂芳基、烯氧基芳基、炔氧基芳基、芳氧基芳基、芳基酰氧基、芳基碳环基氧基、芳基杂环基氧基、芳基杂芳基氧基、烷硫基芳基、烯硫基芳基、炔硫基芳基、芳硫基芳基、芳基酰硫基、芳基碳环基硫基、芳基杂环基硫基以及芳基杂芳基硫基；其中任意烷基链中存在的某个或每个-CH2-基团可被独立地选自以下基团的二价基团取代：-O-O-、-OP(O)2-、-OP(O)2O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N＝N-、-OSi(ORa)2O-、-Si(ORa)2O-、-OB(ORa)O-、-B(ORa)O-、-NRa-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-OC(O)NRa-以及-C(O)NRa-，其中某个或每个Ra可独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳基烷基以及酰基。某个或每个Ra也可独立地选自氢、C1-18烷基、C1-18烯基、C1-18炔基、C6-18芳基、C3-18碳环基、C3-18杂芳基、C3-18杂环基以及C7-18芳基烷基。
所述间隔部分可具有支链。在间隔部分具有支链的某些实施方式中，两个或多个可释放的生物活性部分可连附于所述间隔部分。
在上述对某个或每个间隔部分可选择的基团(通常为二价)进行定义的列表中，每个烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基以及杂环基的部分均可任选地被取代。为避免任何质疑，对于给定的间隔部分包含两个或多个上述部分(例如烷基芳基)的情况，每一个上述部分可任选地被一个、两个、三个或多个本文所定义的任选取代基所取代。
在上述对某个或每个间隔部分可选择的基团(通常为二价)进行定义的列表中，对于给定的间隔部分包含两个或多个子基团(例如[基团A][基团B])的情况，所述子基团的顺序不意味着限于它们所表现的顺序。因此，定义为[基团A][基团B]的具有两个子基团的间隔部分(例如烷基芳基)同时意味着定义为[基团B][基团A]的具有两个子基团的间隔部分(例如芳基烷基)。
可使用例如通式(II)的单体-生物活性部分缀合物，容易地制备本发明所述的生物可降解聚合物。所述单体本身可利用常用试剂制备。这类可用来构建间隔部分(例如Z)的试剂的实例包括直链或支链的烃，所述烃被两个或多个反应性官能团例如醇、伯胺和仲胺、羧酸以及它们的组合所取代。这类取代烃的实例为二醇、二酸、二胺、羟基酸、氨基酸以及氨基醇。所述取代烃可为α，ω-取代的亚烷基或α，ω-取代的(聚)氧羰基亚烷基(即α，ω-取代的聚酯)。本领域技术人员将会明了的是，当将所述α，ω-取代的亚烷基或α，ω-取代的(聚)氧羰基亚烷基用作连接基团时，式(II)的单体-生物活性部分缀合物及由其所制成的聚合物通常会包含至少两个易于切断、从而释放所述生物活性部分的官能团。在这些化合物中，相比于距离聚合物主链最近的官能团，优选距离所述生物活性部分最近的官能团同样易于受到切断作用或更易于受到切断作用。
所述间隔部分的具体实例包括-O-、-C(O)-；以及任选被取代的：-OC(O)-C1-18亚烷基-C(O)-、-C(O)O-C1-18亚烷基-C(O)-、NRaC(O)-C1-18亚烷基-C(O)-、-C(O)O-C1-18亚烷基-O-、-O-C1-18亚烷基-O-、-O-C1-18亚烷基-NRa-、-OC(O)-C1-18亚烷基-NRa-、-C(O)-C1-18亚烷基-NRa-、-OC(O)-C1-18亚烷基-O-、-C(O)C1-18亚烷基-O-以及-C(O)NRa-C1-18亚烷基-NRa-；其中Ra如上文所定义。
间隔部分的优选实例包括：-O-；-C(O)-；以及-OC(O)-C1-18亚烷基-C(O)-，例如-OC(O)-C2-3亚烷基-C(O)-。
包含-OC(O)-C1-18亚烷基-C(O)-间隔部分(Z)的式(II)的单体-生物活性部分缀合物的实例如下图所示：
Figure BPA00001388273800201
其中：
X′、Y′、R和D如本文所定义。
所述单体-生物活性部分缀合物前体(即缀合加入生物活性部分之前的单体——为方便起见，在下文中称为前体单体)当然必须具有与所述生物活性部分或间隔部分化学连接的手段。所述前体上适用于该连接作用的官能团种类包括羟基、羧酸酯、氨基、硫醇、磷酸酯以及它们的组合。所述前体可用生物活性部分单官能化或多官能化。
如上所述，所述生物活性部分必须相应地具有与所述前体单体或间隔部分化学连接的手段。所述生物活性部分上适用于该连接作用的官能团种类包括羟基、羧酸酯、氨基、硫醇、磷酸酯以及它们的组合。
如上所述，对于使用间隔部分的情况，其必须具有至少两个用于化学连接的官能团，一个连接至所述生物活性部分，另一个连接至所述前体单体。有用的间隔部分前体(即共价连接至所述聚合物或生物活性部分之前的间隔部分)可包括下述官能团：例如羟基、羧酸酯、氨基、硫醇、磷酸酯以及它们的组合。
所述间隔部分可源自包含两个或多个相同或不同的官能团的前体。作为所述间隔部分来源的、包含单一种类官能团的前体的实例包括：二羧酸(例如丙二酸)、二醇(例如丙二醇)、多元醇(例如甘油)、二硫醇(例如1，3-丙二硫醇)。作为所述间隔部分来源的、包含两种或多种不同官能团的前体的实例包括乙醇酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、赖氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸等。使用这种前体在设法通过同类官能团将生物活性部分偶联至单体前体时是有利的。例如，通过二醇或多元醇的间隔可将生物活性部分上的羧酸偶联至单体前体上的羧酸。相反，通过二羧酸(例如丙二酸)的间隔可将生物活性部分上的羟基偶联至单体前体上的羟基。
利用所述间隔部分可为将所述生物活性部分偶联至R基团提供便利。特别地，对于使用其他方式无法将所述部分直接偶联至R基团的存在空间位阻的位置，间隔部分可使技术人员具有在存在空间位阻的位置偶联所述生物活性部分的能力。
所述间隔部分的选择将会决定式(II)的单体中D与基团X′和基团Y′之间的间隔作用(spacing)。在这点上，使用间隔部分可提供使D远离这些基团的手段。这可通过降低基团X′和基团Y′附近的空间拥挤(stericcrowding)来促进单体的聚合。
在形成式(II)的单体方面，所述生物活性部分(由D表示)在进行缀合之前必然包含相容的官能团，从而促进通过Z将所述生物活性部分偶联至所述单体。
D中相容的官能团的实例包括：
(i)羧酸、硫酸根和磷酸根(例如用于与包含伯氨基、仲氨基或羟基的间隔前体部分反应，从而通过含有氮原子或氧原子的间隔部分将所述生物活性部分偶联至所述单体)；以及
(ii)羧酸、羟基、胺(伯胺和仲胺)、硫醇和磷酸根(例如用于与包含羧酸基团或酰卤基团的间隔前体部分反应，从而通过含有羰基的间隔部分将所述生物活性部分偶联至单体)。
本领域技术人员将会明了的是，制备所述单体-生物活性部分缀合物的方法通常会引起排出诸如水或卤化氢(例如HCl)的小分子。例如，通过羧酸基团与羟基反应形成酯键释出水分子。
在某些实施方式中，所述生物活性部分包含用于缀合物偶联的羧酸、羟基基团、硫醇基团、胺基团或磷酸根基团或它们的组合。当通过上述基团缀合时，基团Z的部分或整体可形成下述连接基团的一部分：酯、酰胺、酸酐、偶氮、酰亚胺、碳酸酯、过氧化酯、硫酯、氨基甲酸酯、硼酸酯、硫酸酯或磷酸酯。技术人员将会认识到的是，这些连接基团中的每一个均包含能够被切断(例如水解切断、酶切断和/或通过自由基机理切断)的共价键。通常，所述间隔基团将会包含能够被水解切断、从而释放所述生物活性部分的共价键。
对于给定的生物活性部分包含多于一个能够进行缀合偶联的、相容的官能团的情况，技术人员惯常采用适当的保护基策略，从而以预选的样式将所述生物活性部分偶联至所述单体。保护基化学与保护基策略在本领域中是公知的，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groupsin Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，1991。例如，对于生物活性部分包含伯醇和伯胺的情况，技术人员可在将所述生物活性部分偶联之前保护所述伯胺，从而使得所述生物活性部分通过酯部分而非酰胺部分发生偶联。在另一个实例中，可相对于仲醇而选择性地保护伯醇，从而使得所述生物活性部分可通过源自于所述仲醇的酯部分偶联。在偶联后，可移除或不移除该保护基。例如，所述保护基可为乙酰基，乙酰化的胺或醇能在体内受到切断作用，从而恢复为未保护的胺或醇。
只要形成适当的缀合物，根据本发明使用的生物活性部分的种类没有特别的限制。所述生物活性部分可举例说明：5-α-还原酶抑制剂、杀阿米巴药、氨基水杨酸盐/酯、麻醉药(全身麻醉和局部麻醉)、镇痛药、血管紧张素抑制剂、减食欲药、抗酸剂、抗血管生成剂、抗心绞痛剂、抗心律失常剂、抗关节炎剂、抗生素、抗细菌剂、抗体、抗凝血药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗癫痫剂、抗真菌药、驱虫药、抗组胺药、抗高血压药、抗高血脂剂、抗感染药、抗炎药、止吐药、抗疟药、抗代谢药、抗偏头痛药、抗有丝分裂药、抗寄生虫剂、抗帕金森剂、抗精神病药、抗原虫药、止咳药、抗溃疡剂、抗病毒药、抗焦虑药、支气管扩张剂、解充血药和祛痰药、癌症治疗药和相关药剂、心血管药剂、中枢神经系统药剂、苯二氮类、β-肾上腺素能阻断剂、双膦酸盐/酯、钙通道阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、香豆素类和茚满二酮类(indadiones)、cox-2抑制剂、避孕药、细胞毒素、利尿药、糖尿病治疗药、生长激素、致育药剂、补血药、葡萄糖改性剂(glucose modifyingagents)、生长促进剂、H2拮抗剂、肝素和肝素拮抗剂、激素替代治疗药、止血药、免疫抑制药、免疫刺激药、变力剂(inotropic agents)、干扰素、激素及其类似物、壮阳剂(impotence agents)、激酶抑制剂、轻泻药、白三烯调节剂、大环内酯、肥大细胞稳定剂、肌肉松弛药/肌肉刺激药、散瞳药(mydiratics)、神经肌肉阻断剂、肥胖治疗剂、眼科药剂、骨质疏松症药物、疼痛治疗剂(包括对乙酰氨基酚、阿片、非类固醇抗炎剂、曲马多)、肽和多肽、外周血管扩张剂、血小板抑制剂/血小板刺激剂、催乳素抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白治疗剂、质子泵抑制剂、放射性药剂、呼吸系统药剂、镇静药(sedatives)、杀精子药、类固醇(包括雄性激素、蛋白同化类固醇和肾上腺皮质类固醇)、戒烟剂、他汀类、刺激药和安定药(tranquilizers)、磺胺类、甲状腺药物、尿路酸化剂/尿路碱化剂以及血管扩张剂。
所述生物活性部分可包含任意药物或治疗活性剂，包括药理活性剂(例如受体结合激动剂或受体结合拮抗剂、细胞毒剂)和药理非活性剂(例如抗生素)。
依照用于形成缀合物的官能团，可用于本发明的生物活性部分的具体实例在下文中分类列出。此列表决非限制本发明所覆盖的药物的范围，而是作为代表性的实例给出。本发明没有任何限制地涵盖：所有包含氨基(包括酰胺-NH和磺胺-NH、氨基甲酸酯-NH、氨基磺酸酯-NH、腙-NH、缩氨基脲-NH、缩氨基硫脲-NH、尿素-NH和磷酰胺-NH等)、羧基和羟基(包含肟-OH)的药物，所述药物位于Merck Index(第13版)以及例如prous science′s ensemble和integrity等其他数据库所列的各种治疗剂分类下；以及所有满足条件的(即包含氨基和/或羟基和/或羧基的)在研药物(investigational drugs)，所述在研药物列于Merck Index(第14版)、iddb、ensemble和integrity等数据库中。
抗炎药：
包含氨基的：安吡昔康、布可隆、塞来昔布、联苯吡胺、莫非布宗、尼美舒利、瑞尼托林、帕瑞昔布、帕沙米特、吡酮洛芬、他尼氟酯、替尼达普、特罗芬那酯和伐地昔布。
包含羟基的：21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、倍他米松、α-红没药醇、布地奈德、氯倍他松、环孢菌素、地夫可特、地塞米松、二氟拉松、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、地他唑、依维莫司、氟扎可特、氟氢可的松、氟米松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁丁酯、氟可龙、醋酸氟泼尼定、葡美辛、哈西奈德、卤贝他索丙酸酯、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢化可的松、异丁普生、依碳氯替泼诺、马泼尼酮、莫米松(Memetasone)、甲泼尼龙、糠酸莫米松、羟布宗、哌立索唑、吡美莫司、泼尼松龙、泼尼松、利美索龙、西罗莫司、曲安西龙和他克莫司。
包含羟基和氨基的：丁苯羟酸、依托芬那酯、非普地醇、异丁普生、伊索昔康、氯诺昔康、美洛昔康、奥沙美辛、吡罗昔康和替诺昔康。
包含羧基和氨基的：醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、3-氨基-4-羟基丁酸、卡洛芬、双氯芬酸、恩芬那酸、依托度酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸。
包含羧基的：阿西美辛、乙酰氨基己酸、苄达酸、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、布替布芬、桂美辛、环氯茚酸、氯吡酸、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、非诺洛芬、芬替酸、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、酮洛芬、氯那唑酸、洛索洛芬、甲嗪酸、莫苯唑酸、萘普生、奥沙普秦、吡拉唑酸、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒林酸、舒洛芬、琥布宗、噻洛芬酸、托美丁和吲哚美辛托品(Tropesin)；柏莫洛芬、布氯酸、伊索克酸、酮洛芬、洛索洛芬和扎托洛芬。
包含羧基和羟基的：巴柳氮、甘草次酸、芬度柳、奥沙拉秦、奥沙西罗和希莫洛芬。
包含氨基、羧基和羟基的：3-氨基-4-羟基丁酸、美沙胺(Mesalamine)和柳氮磺吡啶。
镇痛药物和/或解热药物：
包含氨基的：氨氯苯嗪、氨丙吡酮、阿尼利定、安曲非宁、贝诺酯、苄哌立隆、对溴乙酰苯胺、布他西丁、卡沙兰、二苯米唑、依特柳酯、乙水杨胺、依托沙秦、氟吡汀(Flipirtine)、异尼辛、尼芬那宗、非那西丁、非那吡啶、非诺可、非诺吡酮、匹米诺定、哌腈米特、丙帕他莫、雷米那酮、哌立酮、沙维林和替诺立定。
包含羟基的：双乙酰水杨酸铝、苄吗啡、丁丙诺啡、布托啡诺、氯丁醇、西拉马多、可待因、地素吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、地美庚醇、依他佐辛、乙基吗啡、丁香酚、氢吗啡酮、羟哌替啶、左啡诺、美普他酚、美他佐辛、吗啡、纳布啡、羟考酮、喷他佐辛、非那佐辛、苯哌利定、水杨酸苯酯、水杨苷、曲马多、和维米醇。氢吗啡酮、凯托米酮、美托酮、羟考酮和羟吗啡酮。
包含羧基的：乙酰水杨酰水杨酸、阿氯芬酸、阿斯匹林、苯噁洛芬、5-溴水杨酸乙酸酯(5-Bromosalicylic acid acetate)、辛可芬、双醋瑞因、地匹乙酯、磷柳酸、异丁芬酸、吲哚洛芬和水杨基硫酸(Salicysulfuricacid)、氯美辛、酮咯酸和佐美酸。
包含氨基和羟基的：醋氨酚、醋氨沙洛、布西丁、辣椒碱、地佐辛、夫洛非宁、格拉非宁、Isoladol、对-乳酰乙氧苯胺(p-Lactophenetide)、去甲左啡诺、去甲吗啡、非尼拉朵(Phenylramidol)、醋水杨胺和水杨酰胺。
包含氨基和羧基的：阿克他利、布马地宗、氯尼辛、和水杨酰胺O-乙酸。
包含羧基和羟基的：二氟尼柳、龙胆酸和双水杨酯。
抗高血压药物：
包含氨基的：阿呋唑嗪、苄氢氯噻嗪、倍他尼定、波吲洛尔、布屈嗪、布那唑嗪、环西多明、可乐定、氯帕胺、环戊噻嗪、异喹胍、地舍平(Edeserpidine)、二氮嗪、双肼屈嗪、多沙唑嗪、恩屈嗪、胍那苄、胍那克林、胍那佐定、胍乙啶、胍氯酚、胍那决尔、胍法辛、胍生、肼卡巴嗪、肼屈嗪、氢氟噻嗪、吲达帕胺、吲哚拉明、厄贝沙坦、酮色林、洛非西定、美布氨酯、美卡拉明、甲基-4-吡啶酮缩氨基硫脲Methyl 4-pridylketone thiosemicarbazone)、米贝拉地尔、米诺地尔、莫那匹尔、莫索尼定、苯异丙肼、吡那地尔、派唑嗪、萝巴新、瑞西那明、利舍匹林、利血平、利美尼定、昔洛舍平、他索沙坦、特拉唑嗪、噻美尼定、托屈嗪、托洛尼定、曲帕胺和乌拉地尔。
包含羟基的：阿义马林、西氯他宁、左色满卡林、萘哌地尔、芬托氯胺和原藜芦碱。
包含羧基的：依普罗沙坦、福辛普利和替米沙坦、卡托普利、和奥马曲拉。
包含氨基和羧基的：阿拉普利、γ-氨基丁酸、贝那普利、坎地沙坦、卡莫西洛、西洛普利(Caronapril)、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、沙拉新、螺普利、替莫普利、群多普利和缬沙坦。
包含氨基和羟基的：醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、倍他索洛尔、比索洛尔、波生坦、布新洛尔、丁苯碘胺、布尼洛尔、布拉洛尔、丁非洛尔、卡屈嗪、塞利洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、塞他洛尔、卡维地洛、依泮洛尔、茚诺洛尔、纳多洛尔、地来洛尔、非诺多泮、胍诺沙苄、拉贝洛尔、氯沙坦、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、奈必洛尔、奥美沙坦、氧烯洛尔、喷布洛尔、酚妥拉明、匹尔屈嗪、吲哚洛尔、普萘洛尔、瑞西美托、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、噻吗洛尔和曲马唑嗪。
包含氨基、羟基和羧基的：甲基多巴和山帕曲拉。
抗生素：
Merck Index.第13版和其他药物数据库integrity、ensemble和iddb等中所列的所有已知包含氨基、羟基和羧基的抗生素，例如阿莫西林、氨苄西林、橄榄酸(Olivanic acid)和甲硝哒唑等。这些抗生素可与诸如克拉维酸和青霉烷砜等β-内酰胺酶抑制剂联合使用。为清楚起见，给出抗细菌剂和抗真菌剂的以下列表。
抗细菌剂：
包含氨基的：醋氨苯砜、磺胺苯砜钠(Acetosulfone sodium)、安巴腙、巴氨西林、苄磺胺、溴莫普林、头孢卡品匹酯、头孢泊肟普昔酯、氯胺B、氯胺T、卷曲霉素、氯法齐明、氰乙酰肼、环丝氨酸、氨苯砜、乙硫异烟胺、呋唑氯铵、N2-甲酰磺胺异二甲嘧啶、呋烟腙、异烟肼、仑氨西林、利奈烷酮(Linezolide)、磺胺米隆、乌利龙(4′-(Methylsulfamoyl)sulfanilanilide)、吗啉米特、硝呋拉定、硝基呋喃妥因、培那西林、喷沙西林氢碘酸盐、培西加南、匹氨西林、特头孢氨苄(Pivcefalexin)、哌氯定、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、苯丙砜、舒巴硫腙、氨苯亚砜(4，4′-Sulfinyldianiline)、阿地砜钠、4′-磺胺酰磺胺、磺烟腙、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯哒嗪、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺胍诺、磺胺林、磺胺甲嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧哒嗪、磺胺甲噻唑、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、对磺胺酰基苄胺、磺胺酰脲、N-磺胺酰-3，4-丙谷酰胺、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡嗪、磺胺异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺索嘧啶、磺胺异噁唑、舒他西林、磺胺托拉米、酞氨西林、牛磺罗定、四氧普林、噻唑砜、硫醋腙、硫卡利特和甲氧苄啶。
包含羟基的：阿奇毒素、氯二甲酚、氯喹那多(Chlorquinadol)、克林霉素、氯福克酚、氯羟喹(Cloxyquin)、地百里砜、多西环素、葡糖砜钠、硝呋吡醇、硝呋妥因醇、硝羟喹啉、罗沙胂、罗红霉素、占托西林和希波酚。卡波霉素、克拉霉素、红霉素、所有的红霉素酯衍生物、竹桃霉素和泰利霉素。
包含羧基的(包括包含硫酸根、磷酸根和膦酸根的)：氮卓西林、西诺沙星、二氟沙星、磷霉素和副大风子油酸(Hydnocarpic acid)。氟罗沙星、氟甲喹、米洛沙星、萘啶酸、氧氟沙星、奥索利酸、培氟沙星、吡咯米酸、普卢利沙星、罗索沙星和芦氟沙星。
包含氨基和羧基的(包括包含硫酸根、磺酸、磷酸根和膦酸根的)：醋地砜、安福霉素、氨苄西林、阿度西林、阿洛西林、氨曲南、杆菌肽、巴洛沙星、倍他米隆、羧苄西林、卡茚西林、卡芦莫南、头孢克洛、头孢西酮、头孢唑啉、头孢克定、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢地秦、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹罗、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、头孢乙腈钠、头孢氨苄、头孢来星、头孢噻啶、头孢菌素C、头孢噻吩、头孢匹林钠、头孢拉定、西司他汀、环丙沙星(Ciproflaxacin)、克林沙星、氯甲西林、环己西林、双氯西林、依诺沙星、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、氯碳头孢、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、Noprysulfamide、奥匹烟肼、苯唑西林、青霉素、青哌环素、非奈西林、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、哌拉西林、丙匹西林、喹那西林、琥珀酰磺胺噻唑、琥珀氨苯砜、磺苄西林、磺胺柯定、磺胺酸、替莫西林、替卡西林和替吉莫南。加雷沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、帕珠沙星、吡哌酸、西他沙星、司帕沙星、托氟沙星和曲伐沙星。
包含氨基和羟基的：阿米卡星、对氨基水杨酸酰肼、阿贝卡星、叠氮氯霉素、班贝霉素、5-溴水杨基羟肟酸、布替罗星、克林霉素、氯莫环素、氯霉素、氯唑西林、粘菌素、地美环素、脱氧双氢链霉素、地贝卡星、双氢链霉素、地红霉素、多西环素、恩维霉素、乙胺丁醇、福提霉素(Forimicins)、庆大霉素、葡烟腙、N4-β-D-葡萄糖基磺胺、短杆菌肽、异帕米星、卡那霉素、林可霉素、甲氯环素、美他环素、小诺米星、新霉素、奈替米星、新生霉素、巴龙霉素、氨基水杨酸苯酯、匹哌环素、多粘菌素、普利霉素、雷莫拉宁、核糖霉素、利福布汀、利福拉齐、利福米特、利福霉素SV、利福平、利福喷汀、利福昔明、瑞斯托菌素、水杨烟肼、山环素、西索米星、利迪链菌素、链霉素、链霉素异烟肼、2-对氨基苯磺酰苯胺乙醇(2-sulfanilylanilinoethanol)、甲砜霉素、硫链丝菌肽、妥布霉素、结核放线菌素、紫霉素和维吉霉素。金霉素、达福普汀、胍甲环素、米卡霉素、米诺环素、土霉素、普那霉素、奎奴普丁、罗利环素、大观霉素和丙大观霉素。
包含羟基和羧基的(包括包含硫酸根、磷酸根和膦酸根的)：夫罗培南、那氟沙星、比阿培南、夫西地酸和汞溴红。
包含氨基、羟基和羧基的(包括包含硫酸根、磷酸根和膦酸根的)：对氨基水杨酸、阿哌环素、阿莫西林、阿帕西林、阿扑西林、苯酰胺水杨酸(Benzoylpas)、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲秦、头孢拉宗、头孢地尼、头孢米诺、头孢尼西、头孢哌酮、头孢噻利、头孢匹胺、头孢丙烯、厄他培南、氟氧头孢、亚胺培南、赖甲环素、美罗培南、拉氧头孢、负霉素、帕尼培南、立替培南、柳氮磺嘧啶、磺胺洛西酸、4-磺胺水杨酸、替考拉宁、短杆菌酪肽和万古霉素。
抗真菌剂：
包含氨基的：氯登妥因、依沙酰胺、氟胞嘧啶、氯氟卡班。
包含羟基的：氯苯甘醚、环吡酮、制皮菌素、非律平、氟康唑、制霉色基素、培西洛星、泊沙康唑、雷夫康唑、红藜芦碱、西卡宁、2，4，6-三溴间甲酚和伏立康唑。
包含羧基的：十一烯酸(10-十一碳烯酸)和丙酸。
包含氨基和羧基的：氮丝氨酸(Azaserine)。
包含氨基和羟基的：水杨苯胺、吖啶琐辛(9-氨基吖啶与4-己雷琐辛(1∶1)复合)、阿尼芬净、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、卡泊芬净、米卡芬净和杀结核菌素。
包含氨基、羧基和羟基的：纳他霉素、两性霉素B、鲁斯霉素和制霉菌素。
抗病毒药：
包含羟基的：依度尿苷、氟尿苷、碘苷、凯托沙、鬼臼毒素、索立夫定、司他夫定、曲氟尿苷和齐多夫定。
包含氨基的：金刚烷胺(Amantadine)、脒霉素、阿替韦啶、卡普韦林、地拉韦啶、依法韦仑、泛昔洛韦、咪喹莫特、拉米夫定、美替沙腙、吗啉胍、奈韦拉平、奥赛米韦、金刚乙胺、司他霉素、金刚胺(mantadine)和伐昔洛韦。
包含氨基和羟基的：阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、安泼那韦、阿扎那韦、西多福韦、去羟肌苷、双脱氧腺苷、恩曲他滨、恩替卡韦、茚地那韦、拉米夫定、洛匹那韦、5-(甲氨基)-2-脱氧尿苷(MADU)、那非那韦、喷昔洛韦、瑞喹莫德、利巴韦林、利托那韦、沙奎那韦、替诺福韦、替拉那韦、缬更昔洛韦、阿糖腺苷和扎西他滨。
包含羧基和羟基的：膦甲酸钠和更昔洛韦。
包含氨基、羧基和羟基的：扎那米韦。
抗疟药：
包含氨基的：氯胍、氯喹、氯丙胍、环氯胍、帕马喹、普拉莫西(Plasmocid)、伯氨喹、喹西特和他非诺喹。
包含羟基的：青蒿素醇(Artemisinin alcohol)、比比林、辛可尼丁、辛可宁、二氢青蒿素、卤泛群、本芴醇、奎宁和鹰爪甲素。
包含羧基的：阿替福林和青蒿琥酯。
包含氨基和羟基的：阿莫地喹(Amodiaquin)、羟氯喹、甲氟喹和咯萘啶。
抗肿瘤药物：
包含羟基的：阿克拉霉素、阿佐昔芬、巴马司他、溴尿苷、卡普睾酮、卡培他滨、CC-1065、色霉素、己烯雌酚、多西他赛、去氧氟尿苷、屈洛昔芬、屈他雄酮、依诺他滨、环硫雄醇、雌莫司汀、依他硝唑、依托泊苷、芬维A胺、夫拉平度、福美坦、磷雌酚、氟维司群、吉西他滨、伊立替康、美仑孕酮、美诺立尔、米替福新、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、莫哌达醇、二胺硝吖啶(Nitracrine)、诺加霉素、去甲二氢愈创木酸、橄榄霉素、紫杉醇和其他已知的紫杉醇类似物、普卡霉素、鬼臼毒素、维甲酸(包括所有反式维甲酸)、罗喹美克、卢比替康、西奥骨化醇、替莫泊芬、替尼泊苷、细交链孢菌酮酸、托泊替康、戊柔比星、长春碱、长春新碱和唑喹达(Zosuquidar)。
包含氨基(包括酰胺-NH和磺胺-NH、氨基甲酸酯-NH、氨基磺酸盐/酯-NH和磷酰胺-NH)的：9-氨基喜树碱、氨基酮戊酸、安吖啶、比生群、放线菌素C、卡巴醌、卡莫氟、卡莫司汀、环磷酰胺、达卡巴嗪、放线菌素D、地美可辛、地吖醌、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(DON)、依达曲沙、乙丙昔罗、依氟鸟氨酸、恩尿嘧啶、厄洛替尼、氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨、戈舍瑞林、组胺、异环磷酰胺、伊马替尼、英丙舒凡、兰瑞肽、亮丙瑞林、利阿唑、洛铂、顺铂、卡铂、洛莫司汀、洛那法尼、甘露莫司汀、美法仑、氨甲蝶呤、氨基酮戊酸甲酯、米帕、米托胍腙、米托蒽醌、尼鲁米特、尼莫司汀、诺拉曲塞、奥沙利铂、培美曲塞、蛋氨氮芥、吡曲克辛、丙卡巴肼、雷替曲塞、Tariquidar、替莫唑胺、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、替吡法尼、替拉扎明、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(3-AP)/3-氨基吡啶-4-甲基-2-甲醛缩氨基硫脲(3-AMP/Triapine/OCX-191/OCX-0191)、三甲曲沙、乌拉莫司汀、乌瑞替派([双(1-氮杂环丙基)膦酰基]氨基甲酸乙酯)、氨基甲酸乙酯和美妥替哌。
包含羟基和氨基(包括酰胺-NH和磺胺-NH、氨基甲酸酯-NH、氨基磺酸盐/酯-NH和磷酰胺-NH)的：安西他滨、安曲霉素、阿扎胞苷、博来霉素、溴匹立明、布舍瑞林、卡柔比星、吡葡亚硝脲、克拉屈滨、阿糖胞苷、柔红霉素、地西他滨、地磷酰胺、多西他赛、多柔比星、海鞘素、表柔比星、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、马立马司他、6-巯基嘌呤、喷司他汀、培洛霉素、培磷酰胺、吡柔比星、普啉司他、嘌呤霉素、雷莫司汀、链黑菌素、链佐星、噻唑呋林、曲沙他滨、长春地辛和佐柔比星。
包含羧基的：丁酸。
抗青光眼剂：
包含氨基的：乙酰唑胺、溴莫尼定和毛果芸香碱。
包含氨基和羟基：比马前列素和噻吗洛尔。
包含羟基的：拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素。
苯二氮
Figure BPA00001388273800311
安定药和催眠药(Hypnotics)：
地西泮、三唑仑和阿普唑仑等。
抗溃疡剂：
包含氨基(包括酰胺NH和磺胺NH和磷酰胺NH等)的：尿囊素铝、贝奈克酯盐酸盐、西咪替丁、乙溴替丁、依卡派特、艾沙拉唑、艾美拉唑、法莫替丁、伊索拉定、拉呋替丁、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、哌仑西平、聚普瑞锌、雷贝拉唑、雷尼替丁、罗沙替丁和曲昔派特。
包含羟基的：恩前列素、米索前列醇、奥诺前列素、普劳诺托、利奥前列素、曲莫前列素和谷维素A。
包含羧基的：甘草次酸醋酸盐/酯(acetoxolone)、甘珀酸、瑞巴派特和索法酮。
包含氨基(或羟基)和羧基的：西曲酸酯、依卡倍特、S-甲基蛋氨酸、罗沙前列醇和罗曲酸(Rotraxate)。
抗惊厥药：
包含氨基(包括酰胺NH和磺胺NH和磷酰胺NH等)的：乙酰苯丁脲、阿布妥因、N-苯甲基-3-氯丙酰胺、卡马西平、桂溴胺、氯硝西泮、癸氧酰胺、二甲双酮、去氧苯妥英、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨脂、磷苯妥英、拉莫三嗪、左乙拉西坦、美芬妥英、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、硝西泮、奥卡西平、Oxicarbamazepine、苯乙酰脲、非沙比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯甲比妥、苯妥英、苯噻妥英钠、扑米酮、卤加比、瑞马西胺、卢非酰胺、琥氯非尼、舒噻美、他仑帕奈、替群妥英、托吡酯、丙戊酰胺、唑尼沙胺、5-甲基-5-(3-菲基)乙内酰脲和3-甲基-5-苯基乙内酰脲。
包含羟基的：加奈索酮。
包含羟基和氨基(包括酰胺NH和磺胺NH和磷酰胺NH)的：4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺和布拉氨酯(Buramate)。
包含羧基和氨基(包括酰胺NH和磺胺NH和磷酰胺NH)的：加巴喷丁、普加巴林和氨己烯酸。
包含羧基的：噻加宾和丙戊酸。
抗帕金森药
左旋多巴和卡比多巴。
抗抑郁药：
包含氨基(包括酰胺NH和磺胺NH和磷酰胺NH等)的：阿莫沙平、卡罗沙酮、地美替林、地昔帕明、度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、吲达品、茚洛秦盐酸盐、异丙氯肼、异丙烟肼(Iproniazid)、异卡波肼、左法哌酯、马普替林、美他帕明、米那普仑、米那普林、吗氯贝胺、尼亚拉胺、诺米芬新、去甲替林、奥他莫辛、奥昔哌汀、帕罗西汀、普罗替林、瑞波西汀、咯利普兰、舍曲林、托芬那辛、反苯环丙胺、维洛沙秦、苯莫辛和罗利普令。
包含羟基的：贝氟沙通、安非他酮、芬戊二醇、金丝桃素、奥匹哌醇、吡啶琥醇(Pyrisuccideanol)、托洛沙酮和文拉法辛。
包含羟基和氨基(包括酰胺NH和磺胺NH和磷酰胺NH)的：S-腺苷蛋氨酸、5-羟基色氨酸和罗克吲哚。
包含羧基和氨基(包括酰胺NH和磺胺NH和磷酰胺NH)的：阿米庚酸和噻奈普汀。
抗组胺药
包含氨基(包括酰胺NH和磺胺NH和磷酰胺NH等)的：安他唑林、阿司咪唑、氯苯西泮、地氯雷他定、依匹斯汀、密特隆S、咪唑斯汀和曲托喹啉。
包含羟基的：特非那定和氯化N-羟乙异丙嗪。
包含羟基和氨基(包括酰胺NH和磺胺NH和磷酰胺NH等)的：西托肟。
包含羧基的：阿伐斯汀、贝他斯汀、西替利嗪和左卡巴斯汀。
包含羧基和羟基的：非索非那定。
抗癌剂、抗氧化剂、抗炎剂和心肌保护剂：
反式白藜芦醇((E)-3，4′，5-三羟基芪)。
抗糖尿病药：
二甲双胍和那格列奈/格列吡嗪/格列本脲(优降糖)。
局部麻醉药
包含氨基的：苯佐卡因、氯普鲁卡因、丙美卡因、丁卡因、可卡因、丙氧卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丁卡因、阿替卡因、布比卡因、卡铁卡因、辛可卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因。
应当理解的是，虽然上文中包括了不同种类的药物名称的列表，但该列表只是以对本发明中满足条件的药物的结构特征进行说明的方式进行展示，因此所列药物的数量和种类不必限制于此。原则上，无论其治疗学分类和作用机理如何，在例如Merck Index、prous science′s ensemble、integrity和iddb等药物数据库中列出的任何含有氨基和/或羧基和/或羰基和/或羟基的药物(包括已知药物和在研药物)总体而言均涵盖于本发明真正的精神和范围内。为清楚起见，除上述药物列表之外，任何含有氨基和/或羧基和/或羰基和/或羟基的下述治疗学领域的药物(包括已知药物和在研药物)均得以不加任何限制地覆盖：
中枢神经系统：
镇静药、催眠药、抗抑郁药、抗精神病药和抗躁狂药、镇痛药和解热药、抗偏头痛剂、抗惊厥药、用于帕金森症和运动障碍的药物、用于痴呆症的药物、止吐药、用于眩晕的药物、CNS刺激剂和CNS活化剂、喹硫平、帕潘立酮(利培酮的活性代谢产物)、氟奋乃静。
眼：
抗感染的眼用制剂、抗炎抗过敏的制剂、抗青光眼药物以及用于治愈眼部疾病的其他制剂。
耳、鼻和口咽：
耳用制剂、鼻用制剂和口咽用制剂的药物。
心血管系统：
抗心律失常药物、抗高血压药(包括α/β-阻断剂、通道阻断剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、利尿药等)、抗心绞痛药(包括硝酸盐/酯、钙离子通道阻断剂等)、用于心力衰竭和休克的药物、血管扩张剂、助凝血药、抗凝血药、溶栓药和抗血小板药物。
呼吸系统：
呼吸刺激剂、止咳药、祛痰药、粘液溶解药和解充血药、抗组胺剂和平喘药。
胃肠道：
抗溃疡药物和抗胃酸分泌药物(包括H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、前列腺素类似物等)、抗酸剂、解痉药和改善肠蠕动的药物、抗腹泻药(包括抗蠕动药物和抗微生物药物)和作用于胆囊的药物。
生殖泌尿系统：
抗尿路感染药、利尿药、尿路止痛药和尿路解痉药、作用于尿道和阴道的抗感染药物、作用于子宫的药物、用于前列腺肥大的药物(包括α阻断剂和抗雄激素)、用于勃起功能障碍的药物以及杀精子避孕药和非激素类避孕药。
皮肤：
角质层分离药、局部抗感染药、局部抗真菌药、局部杀寄生虫药、局部类固醇、用于寻常性痤疮的局部药物、用于牛皮癣的药物、用于色素沉着紊乱的药物和抗皮脂溢药。
肌肉-骨骼紊乱：
包括COX-2抑制剂在内的非类固醇抗炎药(NSAIDs)、抗关节炎剂、免疫抑制药、局部镇痛药、肌肉松弛药和神经肌肉药物。
感染和侵染：
青霉素类抗菌素、头孢菌素类抗菌素、喹诺酮类抗菌素和氟喹诺酮类抗菌素、大环内脂类抗菌素、氯霉素、四环素类抗菌素、磺胺、诸如甲硝哒唑的抗厌氧菌药、抗结核药物、抗麻风病药物、抗真菌药、抗原虫药、驱虫药物和抗感染药物、抗疟药和抗病毒药。
内分泌系统：
促蛋白合成类固醇和雄激素类固醇、皮质类固醇、雌激素、孕激素和激素避孕药、致育剂、促激素和相关药物、甲状腺药物和抗甲状腺药物、抗糖尿病药和高血糖药。
新陈代谢：
降血脂药(包括脂肪酸衍生物、他汀类((即HMG辅酶A还原酶抑制剂)、烟酸基团等)、用于痛风的药物和影响骨新陈代谢的药物(包括二膦酸盐/酯)。
肿瘤性疾病：
抗癌药，例如烷基化剂；细胞毒性抗生素；抗代谢药，例如阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤等；长春花生物碱和依托泊苷；紫杉烷；拓扑异构酶1抑制剂；细胞毒性免疫抑制药；免疫刺激药；细胞保护药，例如氨磷汀；雌激素；孕激素；激素拮抗剂；以及其他抗肿瘤药物。
过敏和免疫学：
抗过敏药，例如非镇静抗组胺药(例如、西替利嗪、地氯雷他定、特非那定、非索非那定等)、镇静组胺和组胺受体阻断剂。
麻醉药和手术用药：
局部麻醉药、静脉内麻醉药、吸入麻醉药和肌肉松弛药。
除上述药物列表之外，本发明同时不加任何限制地涵盖：具有上述活性官能团的新药，列于Merck index(第14版)以及诸如Prous Science′sensemble和integrity等其他药物数据库中；以及列于诸如iddb、ensemble和integrity等数据库中的在研药物。
优选生物活性试剂包括氟喹诺酮抗生素、局部麻醉药以及丙戊酸。优选的氟喹诺酮抗生素包括：阿拉曲沙星、巴洛沙星、环丙沙星、克林沙星、达氟沙星、delafloxacin、右氧氟沙星(dextrofloxacin)、二氟沙星、依诺沙星、恩氟沙星、加雷沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、培氟沙星、西他沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、托磺沙星和曲伐沙星。更优选的为：danafloxacin、右氧氟沙星、二氟沙星、恩氟沙星、马波沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星。进一步优选的为左氧氟沙星和右氧氟沙星。最优选的为左氧氟沙星和右氧氟沙星。优选的局部麻醉药为苯佐卡因和普鲁卡因，最优选的为苯佐卡因。
可用于本发明的优选的生物活性部分为含有一个或多个官能团的部分，所述官能团例如羧酸根、羟基、氨基、硫醇、磷酸根或硫酸根。
可用于本发明的优选的生物活性部分的实例为左氧氟沙星和丙戊酸。
本发明所述的生物活性部分能够以等于或高于所述聚合物主链生物降解速率的速率释放。通过提供具有此类性质的生物可降解聚合物，可在药物释放时保持所述聚合物主链的结构完整性(并由此保持所提供的聚合物的外形(例如形状和大小等))。
所述生物活性部分“以等于或高于所述聚合物主链生物降解速率的速率释放”指的是所述生物可降解聚合物以下述方式构建：在给定的生理条件下或在给定的生物环境中，处于其生物学活性形式的释放后的生物活性部分的可测量浓度等于或大于作为所述聚合物来源的相应单体-生物活性部分缀合物(例如式(II))的可测量浓度。所述浓度的测定可由本领域技术人员容易地实施，例如通过利用HPLC或GC分析技术。
在一个实施方式中，所述的生物活性部分能够以高于所述聚合物主链生物降解速率的速率释放。在该情况下，所述生物可降解聚合物以下述方式构建：在给定的生理条件下或在给定的生物环境中，处于其生物学活性形式的释放后的生物活性部分的可测量浓度大于作为所述聚合物来源的相应单体-生物活性部分缀合物(例如式(II))的可测量浓度。
在另一实施方式中，相比于作为所述聚合物来源的相应单体-生物活性部分缀合物(例如式(II))的可测量浓度，处于其生物学活性形式的释放后的生物活性部分的可测量浓度至少大5％、至少大10％、至少大20％、至少大40％、至少大50％、至少大1倍、至少大2倍、至少大5倍。
在使所述生物可降解聚合物具有适当的结构从而促进所希望的生物活性部分释放速率方面，本领域技术人员将会明了的是，例如酯部分的水解通常将比酰胺部分或氨基甲酸酯部分的水解更容易发生。因而，为促进所述生物活性部分从所述聚合物主链释放的速率(例如高于所述聚合物主链生物降解速率的速率)，可以以下述方式构建缀合物：所述聚合物主链只包含酰胺生物可降解部分和/或氨基甲酸酯生物可降解部分，并且所述生物活性部分通过酯部分共价偶联至所述主链。
本领域技术人员还将明了的是，给定的生物可降解部分附近的诸如空间拥挤和电子效应的因素可改变其受到水解切断作用的倾向。所述聚合物主链和所述悬垂的生物活性部分均可成为该效应的根源。例如，相对于α位和/或β位具有氢取代基的相同的生物可降解部分，α位和/或β位具有非氢取代基(例如烷基、芳基、烷基芳基、碳环基)的生物可降解部分通常会更不易受到水解切断作用。因此，给定的生物可降解部分附近的空间拥挤可用于影响所述生物活性部分的释放速率和/或所述聚合物主链的生物降解速率。
本领域的熟练技术人员基于空间位阻(steric constraints)、相化学和表面化学的评价，能够选择适当的间隔部分。例如，较大的生物活性部分可通过选择更长的间隔部分有利地与所述单体隔开。
本领域的熟练技术人员在合成所述生物可降解聚合物时也能够选择适当的连接化学(linkage chemistry)，从而使所述生物活性部分的释放速率等于或高于所述聚合物降解的速率。
通常，水解切断速率的顺序如下：酸酐部分、酯部分(包括羧酸酯、硫酸酯和磷酸酯)＞氨基甲酸酯＞酰胺。
通过至少对所述生物活性部分从所述聚合物主链释放的速率进行定制(tailoring)，本发明所述的聚合物-生物活性部分缀合物可有利地起到持续的生物活性部分输送系统的作用。
就最低限度而言，所述生物活性部分必须可从所述聚合物缀合物本身释放。然而，所述聚合物也可在体内或体外发生生物降解至聚合物主链变为片段的程度，所述部分保持拴连(tethered)于该片段。尽管这样，在该情况下，所述部分将仍然能够从所述片段上释放或切断。话虽如此，正本文定义，所述生物活性部分仍然必须以等于或高于所述聚合物主链生物降解速率的速率释放。
在一个实施方式中，所述的生物活性部分是可释放的，而所述聚合物主链在释放时间框架期间不发生实质上的生物降解。
生物活性部分的释放速率更高的结果在于避免了以下情况：长链聚合物(例如聚酸酐)发生统计意义上的水解，可能以片段形式产生所述生物活性部分的低聚物，因而可在作为活性组分释放以前作为低聚物排出人体。
本文所使用的术语“构成性单体”是指出现在所述聚合物主链中的单体的残基。
本发明所述的生物可降解聚合物可具有如下文流程图1所示的结构。所述生物活性部分会通过不稳定的连接部(linkage)与所述聚合物相连，所述不稳定的连接部使得所述生物活性部分在给药后释放。此外，所述聚合物主链也会包含使得聚合物在给药后发生降解的生物可降解部分。
将会对所述生物可降解聚合物加以设计，从而使得所述生物活性部分的释放以高于或等于所述聚合物降解速率的速率进行。
因而，参照图6，连接部L2的断裂速率高于或等于(优选高于)连接部L1的断裂速率。不稳定的连接部L2其特征可在于所述生物活性部分和所述聚合物主链之间的共价键。或者，该不稳定的连接部其特征可在于所述生物活性部分和所述聚合物主链之间存在间隔部分。
所述聚合物主链中的连接部L1其特征可在于含有一个或多个单体的主链片段之间存在共价键，和/或其特征可在于含有两个或多个单体的主链片段之间的间隔部分。进一步而言，含有侧链的聚合物主链其特征可在于侧链中不稳定的连接部。
将会明了的是，所述不稳定的连接部是所述生物活性部分通过其进行释放并且所述聚合物主链通过其发生生物降解的连接部。因此，所述不稳定的连接部或接头也可称为生物可降解部分。
令所述生物活性部分具有相对于所述聚合物主链的生物降解速率所不同的释放速率，使得在所述聚合物主链发生显著的降解之前，释放实质上全部的所述生物活性部分。
本发明所述的生物可降解聚合物可适应高的生物活性部分负载，将输送一定剂量的生物活性部分所需材料的量最小化。相对于所述生物可降解聚合物的总重量，生物活性部分负载可达到至少10wt％、优选至少20wt％、更优选至少30wt％。
所述生物活性部分负载也可按照其相对于形成聚合物的单体的总摩尔数的mol％表示。通常，相对于形成聚合物的单体的总摩尔数，所述聚合物-生物活性部分缀合物将包含至少10mol％、至少25mol％、至少35mol％、至少45mol％或直至50mol％的生物活性部分。
在某些实施方式中，相对于形成聚合物的单体的总摩尔数，所述聚合物-生物活性部分缀合物将包含直至60mol％、直至70mol％、直至80mol％、直至90mol％甚至直至100mol％的生物活性部分。然而，在该情况下将会明了的是，缀合的生物活性部分大于50mol％的量必然来源于除通式(I)所示的-X-R(ZD)-Y-型部分以外的部分。例如，与本发明所述的单体-生物活性部分缀合物(式(II))进行聚合的其他单体也可包含缀合的生物活性部分。
如图7所示，所述生物可降解聚合物可含有多于一种类型的生物活性部分。
如图8所示，所述生物可降解聚合物可含有多于一种类型的接头或生物可降解部分。
如上所述，改变接头部分的不稳定性可以控制所述生物活性部分的释放曲线。多于一种类型的接头部分可用于将多于一种类型的生物活性部分进行结合，从而提供将多种生物活性部分进行顺序控释的方法。
在多种生物活性部分的情况下，本发明所述的生物可降解聚合物提供了如下优点：(a)能够控制所述生物活性部分的相对比例；(b)能够控制所述生物活性部分附着于聚合物主链的相对位置；(c)能够控制所述生物活性部分的分散程度(例如它们可只与所述聚合物的某些链段(segments)连接)。
不稳定的连接部L2的断裂速率可被外界刺激影响，从而可从外部调节所述生物活性部分的释放。
就所使用的生物活性部分而言，所述生物可降解聚合物可为均相的或非均相的。
优选对所述生物可降解聚合物进行设计，使所述生物活性部分不受过量分子片段阻碍地释放。换句话说，所述生物活性部分在释放时，不包含源自所述聚合物主链或间隔部分的残基。此处指的是所述生物活性部分以其实质上原本的形式(即在缀合前)释放，并且本质上没有例如源自所述聚合物主链的聚合物片段或低聚物片段。这在避免以下情形方面是高度需要的：由于将例如立体上要求严格的生物活性部分/低聚物部分运输穿过生理屏障的作用差，会发生由药理学效果损失所导致的生物活性部分效能的损失，造成有活性的生物活性部分被从靶位点上洗脱。
本发明所述的生物可降解聚合物采用的聚合物主链(如式(I)中的A和B所示)优选选自或包含聚氨酯，任选包含一种或多种扩链剂(例如聚酯)、聚酸酐、聚碳酸酯、聚脲、聚酰胺、聚酰亚胺和聚酯(例如PLGA(乳酸-乙醇酸共聚物)、PLA(聚乳酸)、PGA(聚乙醇酸)、PHB(聚羟基丁酸)、PCL(聚己内酯))以及它们的共聚物。更优选地，所述聚合物主链选自于或包含：聚氨酯、聚酯、聚酰胺以及它们的共聚物。
假设所述聚合物主链是生物可降解的，其也可包含扩链剂、星形化合物及树状大分子(dendrimer)，以在所述聚合物中的链段之间引入分枝和间隔。所述聚合物主链可为直链的、实质上直链的、支化的、超支化的、星形聚合物、嵌段聚合物或共聚物。所述共聚物可有利地将多于一个的生物活性部分合并至成品聚合物的已知相对位置。
同时希望所述生物可降解聚合物是实质上无定形的，因而含有较少的晶状链段。该聚合物可使所述生物活性部分的释放速率可预测性更强，并可协助生产更具柔性的、可对涂层的生产进行协助的材料，还可有助于聚合物降解的速率。
诸如共聚单体的选择和生产聚合物的手段这些另外的可变因素也可协助生产高度非晶态和/或柔性的聚合物。例如，利用诸如己内酯或聚酯多元醇(例如聚己内酯二醇)这些单体可减少所得聚合物的结晶性，并且提高所得聚合物的柔性。
对于聚氨酯而言，限制硬链段(使用硬链段的常规定义——扩链剂+二异氰酸酯)的含量非常重要。典型种类的扩链剂的一个实例是低分子量的二醇。该扩链剂的实例包括乙二醇、丙烷二醇、丙二醇、丁烷二醇等。且不说该扩链剂的潜在毒性，限制聚氨酯中的硬链段也为降低上述低分子量二醇的含量提供了理由。
本发明所述生物可降解聚合物的聚合物主链具有约250道尔顿至约2MM道尔顿的分子量、优选500道尔顿至500,000道尔顿的分子量。
在一个实施方式中，本发明所述的生物可降解聚合物包含多个通式(I)所述部分作为其聚合物主链的一部分：
Figure BPA00001388273800421
A和B可相同或不同，表示所述生物可降解聚合物主链的其余部分。按照以上关于所述聚合物主链的讨论，A和B可选自于或包含聚氨酯，任选地包含一种或多种扩链剂(例如聚酯)、聚酸酐、聚碳酸酯、聚脲、聚酰胺、聚酰亚胺和聚酯(例如PLGA(乳酸乙醇酸共聚物)、PLA(聚乳酸)、PGA(聚乙醇酸)、PHB(聚羟基丁酸)、PCL(聚己内酯))以及它们共聚物。在某些实施方式中，A和B选自于或包含：聚酸酐、聚氨酯、聚酯、聚酰胺以及它们的共聚物。A和/或B也将包含一个或多个共价偶联至所述聚合物主链的生物活性部分。
根据预期的应用，可就其生物相容的性质和/或其生物可降解的性质对A和B进行选择。本领域技术人员可容易地选择聚合物以提供该性质。
本文所使用的“生物相容的聚合物”是指满足以下条件的聚合物：无论处于其完整状态(即合成后的状态)还是其分解状态(即其降解产物)，均与活体组织相容，对活体组织没有毒性或至少是只具有最低限度的毒性；对活体组织不造成损伤，或至少是只造成最低限度且可修复的损伤；和/或不引起活体组织中的免疫反应，或至少是只最低限度和/或可控地引起活体组织中的免疫反应。
式(I)和式(II)中的部分“R”表示直链或支链的、任选被取代的烃。在某些实施方式中，所述烃可包含1-12个碳原子，例如1-6个碳原子或是2或3个碳原子。所述烃可部分或完全地为饱和的或不饱和的(包括芳香部分)。R的具体实例包括具有下列结构之一的部分：
Figure BPA00001388273800422
所述生物活性部分可缀合至形成所述生物可降解聚合物的所有单体，或仅缀合至具有特定特征的单体(例如多元醇)或一定比例的单体。
缀合有一个生物活性部分的单体可与缀合有另一个不同的生物活性部分的单体进行聚合。
在一个实施方式中，可用于制备所述生物可降解聚合物的单体-生物活性部分缀合物具有通式(II)：
Figure BPA00001388273800431
其中，X′、Y′、R、Z和D如本文所定义。
在某些实施方式中，所述单体-生物活性部分缀合物可具有如式(III)、式(IV)、式(V)或式(Va)所示的更具体的结构：
Figure BPA00001388273800432
其中，D、X′和Y′如本文所定义，p在1-18之间。
与所述单体-生物活性部分缀合物聚合形成本发明所述生物可降解聚合物的单体将不仅包含相容的化学官能团，以与所述单体-生物活性部分缀合物发生反应，而且该反应当然将产生生物可降解部分。
“相容的化学官能团”这一表述是指能够与所述单体-生物活性部分缀合物发生反应以形成所述聚合物的化学官能团。例如，式(II)的单体包含至少两个末端反应性官能团X′和Y′。这些官能团将与一个或多个单体的相容的官能团发生反应，以形成所述聚合物并产生生物可降解部分。因此，当X′和Y′均为羟基时，本领域技术人员将明了它们会与多种官能团反应，例如：与异氰酸酯官能团反应，形成氨基甲酸酯连接部或氨酯连接部；与羧酸官能团反应，产生酯连接部；与酰卤官能团反应，产生酯连接部；与酯官能团反应，产生经酯交换的(trans-esterified)酯连接部；与酸酐官能团(包括环酸酐基团)反应，产生酯连接部。因此，“相容的化学官能团”这一表述是指下述官能团或基团，例如异氰酸酯、羧酸、酰卤、酯和酸酐(包括环酸酐基团)基团。
因此，当X′和Y′均为羟基时，本文所使用的表述“至少一种包含相容的化学官能团的其他单体”通常是指包含一个或多个相容的化学官能团的单体，所述相容的化学官能团选自异氰酸酯、羧酸、酰卤、酯、酸酐(包括环酸酐基团)基团以及它们的组合。该单体的实例为多异氰酸酯和多元酸。所述单体通常为二异氰酸酯或二酸。
在某些实施方式中，所述至少一种其他单体除含有一个本身不容与式(II)的单体(其中X′和Y′均为羟基)进行聚合的基团(例如氨基、硫代或羟基)之外，可含有一个相容的化学官能团(如本文所定义)。该单体的实例为羟基酸和氨基酸。对于羟基酸的情况，所述羧酸能够与式(II)的单体的羟基发生反应，产生羟基末端化合物。
同样地，对于氨基酸的情况，该羧酸能够与式(II)的单体(其中X′和Y′均为羟基)反应，产生氨基末端化合物。同样地，对于硫代酸的情况，所述羧酸可与式(II)的单体(其中X′和Y′均为羟基)反应，产生硫代末端化合物。这些羟基/氨基/硫代末端的化合物可随后与另一个带有羧酸、异氰酸酯等基团的单体发生反应，从而使所述聚合物主链可包含一个或多个酯、酰胺、硫酯、脲、氨酯、硫代氨基甲酸酯的官能团。
例如，X′和Y′均为羟基的式(II)与二异氰酸酯聚合产生聚氨酯。该聚氨酯通常会包含50mol％二醇残基和50mol％二异氰酸酯残基。当每个式(II)的二醇单体均包含一个生物活性部分时，所述聚合物-生物活性部分缀合物中的生物活性部分的“负载”可指定为50％。
X′和Y′均为羟基的式(II)与二酸聚合产生聚酯。该聚酯通常会包含50mol％二醇残基和50mol％二酸残基。当每个式(II)的二醇单体均包含一个生物活性部分时，相对于形成所述聚合物的单体，所述聚合物-生物活性部分缀合物中的生物活性部分的“负载”在本文中指定为50mol％。
本领域技术人员还将认识到，X′和Y′均为羟基的式(II)与多异氰酸酯、多元酸或聚酯的聚合也可在一种或多种其他类型的多元醇(例如聚酯多元醇)的存在下进行。这些一种或多种其他类型多元醇的结构可包含或可不包含一个或多个生物活性部分。该第二类型多元醇的实例为1，6-己二醇。如此形成的聚合物-生物活性部分缀合物可具有或可不具有少于50mol％的生物活性部分负载。例如，当式(II)(其中X′和Y′均为羟基)在等摩尔量的1，6-己二醇和2摩尔当量的二异氰酸酯的存在下进行聚合时，如此形成的聚氨酯通常会以1∶1∶2的比值包含上述三种组分的残基。本发明考虑了这些缀合物。这些聚合物体系可提供对所述聚合物缀合物的物理性质进行改变的有用手段。
类似评述也适用于X′和/或Y′表示不同的(即除羟基以外)官能团的情况。例如，X′和Y′可各自独立地选自羟基、胺、羧酸、异氰酸酯和酰卤。
本领域技术人员将能够选择适当的X′和Y′用于与具有相容的化学官能团的一种或多种单体进行反应，得到本发明所述的生物可降解聚合物。当X′为可与Y′相容的化学官能团(例如羟基和羧酸)时，本领域技术人员将会明了的是，所述单体-生物活性部分缀合物可与其自身进行聚合(例如对于所述单体-生物活性部分缀合物为羟基酸的情况)。
一方面，本发明提供了一种制备本发明所述生物可降解聚合物的方法，所述方法包括将式(II)的单体-生物活性部分缀合物与至少一种包含相容的化学官能团的单体进行聚合的步骤：
Figure BPA00001388273800451
其中：X′、Y′、R、Z和D如本文所定义。
另一方面，本发明提供一种制备本发明所述生物可降解聚合物的方法：提供至少一种第一单体，所述第一单体包含至少一个可释放的生物活性部分和至少一个可聚合的部分；任选提供至少一种第二单体，所述第二单体包含至少一个可与所述第一单体的至少一个可聚合部分发生反应的可聚合部分；在实质上不干扰所述生物活性部分的治疗效能的条件下，任选在一种或多种包含两个或多个官能团的间隔部分的存在下，将所述第一单体和任选的所述第二单体进行聚合。
在本领域中公知的技术、设备和试剂可有利地用于制备本发明所述的聚合物-生物活性部分缀合物。
例如，聚氨酯可通过如下步骤分批制备：将所有组分混合在一起，等待至发生放热，再将所得混合物浇铸入容器之内。所得混合物可随后被加热以驱动反应进行。采用这种方法时，可将要混合的组分在混合前首先制成两个部分：部分1(Part-1)可包含通式(II)的化合物(其中X′和Y′均为羟基)，并包含多元醇(例如聚酯多元醇)、扩链剂、发泡剂(例如水)、催化剂和表面活性剂等之中的一种或多种；部分2(Part-2)通常会包含多异氰酸酯。部分1或部分2也可含有诸如填充剂、色素等其他添加剂。
所述聚氨酯也可作为随后与扩链剂发生反应的预聚物制备。例如，通过适当地调整的摩尔比，异氰酸酯末端的预聚物可通过将部分1和部分2按上文进行混合而制备。然后，所述异氰酸酯末端的聚合物可与扩链剂/支化分子、例如短链的二醇(如1，4-丁二醇)或多元醇(如三醇)发生反应。或者，通过适当地调整摩尔比，可制成羟基末端的预聚合物。然后，这种羟基末端的预聚物可与多异氰酸酯发生反应，生产所需要的聚氨酯。
聚氨酯形成反应可在包括批式釜(batch kettle)、静态混合器、反应性注射成型机或挤出机在内的不同的设备中进行。
在反应过程之前或在反应期间加热试剂，可有利地提高试剂的溶解度或增强试剂的反应性。所述反应过程也可在溶剂中实施。
可用于制备所述聚合物-生物活性部分缀合物的合适的多异氰酸酯包括脂肪族多异氰酸酯、芳香族多异氰酸酯和脂环族多异氰酸酯以及它们的组合。具体的多异氰酸酯包括但不限于：二异氰酸酯，例如间苯二异氰酸酯、对苯二异氰酸酯、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯、1，6-六亚甲基二异氰酸酯、1，4-六亚甲基二异氰酸酯、1，3-环己烷二异氰酸酯、1，4-环己烷二异氰酸酯、六氢甲苯二异氰酸酯及其异构体、异氟尔酮二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、1，5-萘二异氰酸酯、4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、2，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、4，4′-联苯二异氰酸酯、3，3′-二甲氧基-4，4′-联苯二异氰酸酯以及3，3′-二甲基二苯基丙烷-4，4′-二异氰酸酯；三异氰酸酯，例如2，4，6-甲苯三异氰酸酯；更高级的异氰酸酯，例如4，4′-二甲基二苯基甲烷-2，2′，5，5′-四异氰酸酯、多亚甲基多苯基多异氰酸酯以及赖氨酸二异氰酸酯的烷基酯(例如赖氨酸二异氰酸酯的乙基酯——ELDI)；以及它们的组合。将会明了的是，使用包含多于两个异氰酸酯部分的多异氰酸酯为支化结构作了准备。
通过混合所有组分，同时加热并继续搅拌，可分批制备所述聚酯。该反应的缩合产物例如水或低分子量醇(取决于是将酸还是酯用作共聚单体)可通过蒸馏除去。为了促进进一步反应以生产更高分子量的聚酯，可提高温度并使用真空。
可将本领域技术人员公知的缩聚作用催化剂包含于所述反应混合物中，以提高聚合的速率。
所述反应也可在适当的溶剂中实施，以帮助提高聚合的速率。通常会对溶剂进行选择，使其对所述缩合产物(例如水或低分子量醇)只具有最低限度的溶解度。例如所述反应可在甲苯中进行，不断地蒸出甲苯/缩合产物混合物，在Dean-Stark分水器中分离出所述缩合产物。
为进一步提高聚酯的分子量，可采用在刮膜式反应器(wiped filmreactor)或者固态反应器中进行的第二阶段反应。是否需要使用该反应器取决于目标分子量以及聚合物对于进一步反应的适应性。
可用于制备所述聚合物-生物活性部分缀合物的合适的多元酸包括脂肪族多元酸、芳香族多元酸和脂肪族多元酸以及它们的组合。具体的多元酸包括但不限于以下物质：草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、十二碳烷二酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、十二碳烷基琥珀酸、萘-2，6-二羧酸、萘-2，7-二羧酸、环己烷二羧酸、富马酸、衣康酸、丙二酸、甲基延胡索酸。上述二酸的酯、二酯以及酸酐也适用于本发明的方法。
在利用酰卤单体制备聚酯的情况下，本领域技术人员将会明了的是，所述缩合反应通过除去HX(其中X为卤素)得以驱动。例如，如果二酰氯共聚单体与式(II)的单体-生物活性部分缀合物(其中X′和Y′均为羟基)反应，将从反应中释出HCl。为了驱动所述反应，该反应可在溶液中升温进行。也可加入适当的碱，与所释出的酸性卤化物成盐。例如，反应混合物中可包含过量的三乙胺，所述反应混合物含有摩尔比为1∶1的二酰氯共聚单体和通式(II)的单体-生物活性部分缀合物(其中X′和Y′均为羟基)。该反应将形成所期望的聚合物-生物活性部分缀合物和三乙胺盐酸盐。
对于所有这类缩聚反应而言，在某种程度上都可以通过调整用于该反应的单体的摩尔比和官能团，从而控制所产生的聚酯的分子量、支化度(通过控制单体的官能团)以及端基官能团。
例如，在某些情况下，希望制得更低分子量的聚酯，所述聚酯可用作聚合物-生物活性部分缀合物聚酯多元醇，并且可能希望制得用于生产聚酯-氨酯的试剂。
另外，可通过在反应混合物中包含偶联剂/支化剂，来提高聚酯的分子量和/或支化度。这类偶联剂/支化剂的实例包括：聚环氧化物、多异氰酸酯、聚噁唑啉。术语“聚/多”用于表示两个或多个反应性官能团(例如两个或多个环氧基)。具有两个反应性官能团将会趋向于产生更高分子量的聚合物，并且仍然具有类似聚酯的显著特征。具有多于两个反应性官能团的试剂将会产生支化聚合物，并且仍然具有类似聚酯的显著特征。
正如下文实施例章节中更为详细论述的那样，所述单体-生物活性部分缀合物的合成通常需要优化反应条件并且改变已知的纯化方法学。单体-生物活性部分缀合物所期望的水解不稳定性限制了若干传统纯化方法学的使用，使得必须要开发替代的途径。
所述单体-生物活性部分缀合物中任何杂质的存在也可影响成品聚合物的分子量和结构以及所述生物活性部分从所述聚合物缀合物上的释放速率。
此外，在某些情况下将所述单体-生物活性部分缀合物用于形成所述聚合物，需要开发特定的聚合方法学，以使所述单体-生物活性部分缀合物得以高效地结合进入所述聚合物。这包括选择适当的溶剂/加热/混合/催化剂/单体加入顺序等，以使所述单体-生物活性部分缀合物得以结合，并且将所述生物活性部分发生降解的量或提前释放的量最小化。
为了生产具有适当的生物活性部分负载的聚合物缀合物，同时具有机械性质、生物活性部分释放速率、可成型性等，还需要为给定的单体-生物活性部分缀合物认真地选择共聚单体/反应条件等。
另外，为了对所述生物活性部分从所述聚合物缀合物上的释放速率进行控制，开发了从所述聚合物生物活性部分缀合物中去除杂质的方法。
不论制备所述生物可降解聚合物-生物活性部分缀合物的方式如何，如上所述，组成所述聚合物主链的所有重复单元将会通过生物可降解部分进行偶联。因此，用于制备所述缀合物的任何单体或大分子单体不应含有通过不能生物降解的部分(例如醚)偶联的重复单元。
聚醚链段的使用可在柔性方面提供所希望的改进，并且在某些情况下可改进所希望的生物活性部分释放速率，分子量低于1000g/mol的聚醚的释放会造成降解产物的毒性增大。
大多数情况下，聚酯多元醇例如聚己内酯二醇的使用也可在聚合物的柔性方面提供所希望的增加，同时改进生物活性试剂的释放。然而，所述聚酯多元醇可有利地降解为更良性的单体组分。
此外，诸如DLLA(DL丙交酯)或PLGA(乳酸乙醇酸共聚物)的聚酯多元醇的使用，可提高所述聚合物的降解速率，并使得药物通过所释放的酸性组分的自催化作用得以释放。
所述生物可降解聚合物可作为液体/蜡进行成型和输送，所述液体/蜡可进行注入、聚合、固化(cured)、固着(set)或原位固体化(solidifiedin situ)。
在一个实施方式中，本发明所述的方法可以形成满足下述条件的生物可降解部分：具有多个生物活性部分；具有已知的负载；具有均匀分布在聚合物链中的生物活性部分；具有预定的相对比例；以及具有预定的相对位置。
流程图1表示丙戊酸-聚氨酯缀合物的合成方法。
Figure BPA00001388273800501
流程图1：丙戊酸-聚氨酯缀合物
流程图2表示环丙沙星-聚氨酯缀合物的合成方法。
Figure BPA00001388273800502
流程图2：环丙沙星-聚氨酯缀合物
流程图3和流程图4分别表示环丙沙星-聚酯缀合物和丙戊酸-聚酯缀合物的合成方法。
Figure BPA00001388273800511
流程图3：环丙沙星-聚酯缀合物
流程图4：丙戊酸-聚酯缀合物
优选改变所述聚合物的组成以并入其他单体，从而提供适应特定应用的适当的聚合物性质(例如生物活性部分的疏水性、结构强度、释放速率)。
其他的优点在于：以侧链和末端官能团将生物活性部分连接至所述聚合物(通过控制单体结构)，可控制所述聚合物的机械性质和其他性质。从这种意义上讲，该聚合物治疗剂可被视为并用作支架。
另一方面，控制机械性质在于与未连接有生物活性部分的情况相比，连接至所述聚合物的生物活性部分在处于生物活性部分连接状态时可具有不同的机械性质/表面性质，也就是说：(i)随着所述生物活性部分的释放，所述聚合物可在性质方面发生改变；(ii)相比于未被生物活性部分官能化的类似聚合物，由被生物活性部分官能化的单体形成聚合物可具有不同的(更希望的)性质(即，生物活性部分官能化破坏了结晶性，以产生更具柔性的聚合物)。
最终材料的物理性质可通过改变聚合物主链的组成而发生变化。
本发明所述的生物可降解聚合物可与一种或多种其他聚合物(通常为生物可降解聚合物)混合。
本发明还提供了一种单体，所述单体包括：(a)一个或多个可释放的生物活性部分；(b)一个或多个可聚合的部分；其中所述的一个或多个可释放的生物活性部分能够在不干扰所述生物活性部分的疗效的条件下，在聚合前或聚合后从所述单体中释放。
熟练的技术人员将能够选择适合的化学作用，从而在聚合期间或聚合后，在生物活性部分连接至间隔部分或单体期间，对所述生物活性部分上的其他官能团进行保护。
对于本发明所述的聚合物-生物活性部分缀合物的保护/脱保护以及断裂，下面是可能的流程图5和流程图6。以连接至聚氨酯或聚酯的环丙沙星作为实例进行表示。
Figure BPA00001388273800531
流程图5：由二醇和二异氰酸酯反应形成聚氨酯的实例，其中所述生物活性分子(例如环丙沙星)连接至所述单体(在此图中连接至二醇单体)。
Figure BPA00001388273800541
流程图6：由二醇和二酸反应形成聚酯的实例，其中所述生物活性分子(例如环丙沙星)连接至所述单体(在此图中连接至二醇单体)。
在一个实施方式中，本发明所述的生物可降解聚合物可在适合的催化剂的存在下，由羟基官能化的丙戊酸酯和二异氰酸酯进行聚合而制备。
本发明所述的生物可降解聚合物也可在适合的催化剂的存在下，由二羟基官能化的丙戊酸酯(2-丙基戊酸2，3-二羟基丙酯)与六亚甲基二异氰酸酯进行聚合制备。
另一方面，本发明提供了经官能化的生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物包含多个悬垂于且化学键合于聚合物主链的、不稳定的生物活性部分，其中所述生物活性部分从所述聚合物主链释放的速率等于或高于聚合物主链断裂的速率，并且其中所述聚合物主链为实质上可降解的。
本发明所述的生物可降解聚合物可通过多种方式被并入或制成涂层和支架，所述涂层和支架用于体外应用和体内应用的目标。
例如，本发明所述的生物可降解聚合物可用于制造缝合线、牙科装置、矫形固定装置、透皮贴剂、结扎夹、血管植入物、管腔架和组织工程支架。所述聚合物可施用于需要治疗的受试者的体外或体内。
含有所述生物可降解聚合物的涂层可优选利用本领域公知的技术直接生产，所述技术包括：溶液浇铸、喷涂、熔压(melt pressing)、传递模塑(transfer moulding)、层合、在含有所述缀合物的预制薄膜上模塑、滚塑(rotomoulding)、旋涂、挤出涂布、电纺丝等。
在后续应用中用作涂层的预制薄膜也可优选利用本领域公知的技术生产，所述技术包括：薄膜挤出、薄膜吹塑、拉幅(tentering)等。
所述预制薄膜可通过下述作用作为涂层使用：熔压、真空成型、热成型、转移层压、粘合(adhesive bonding)等。
可包含涂层作为：薄膜；多层薄膜；非均一涂层或渐变涂层，根据掩模(mask)或模板的某些形式作为点、图案或结构。
含有所述聚合物-生物活性部分缀合物的三维支架也可由许多手段形成，所述三维支架包括：
●基于纤维的结构，进而经过针织、机织、纺粘(spun bonded)或形成非机织垫等。另外，纤维结构可与粘合剂树脂形成复合结构。所述纤维可通过熔体挤出、湿法纺丝成型；或者可通过双组分纤维挤出、浸渍或喷涂等方式，将所述生物活性缀合物进行覆盖涂布或分散在纤维中。
●模制结构，可通过注射模塑、吹塑、反应性注射模塑、浇铸或用后续加工进行模塑等方式生产。
●多孔结构，可在致孔剂的存在下通过模塑/挤出制成。另外，多孔三维结构可在可萃取材料的存在下，通过模塑或聚合进行生产。例如，可通过在足够含量的聚苯乙烯珠的周围进行浇铸，形成含有单体-生物活性部分缀合物或聚合物-生物活性部分缀合物的聚氨酯。所述聚苯乙烯珠可用适当的溶剂通过提取作用除去。
在本申请文件中，“任选被取代”指的是基团可被一个、两个、三个或多个有机基团和无机基团(即任选的取代基)取代或稠合(从而形成稠合多环基团)，或是可不被上述有机基团和无机基团取代或稠合；所述有机基团或无机基团包括选自下述基团的基团：烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、酰基、芳烷基、烷芳基、烷杂环基、烷杂芳基、烷碳环基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代碳环基、卤代杂环基、卤代杂芳基、卤代酰基、卤代芳烷基、羟基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基碳环基、羟基芳基、羟基杂环基、羟基杂芳基、羟基酰基、羟基芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烷氧基碳环基、烷氧基芳基、烷氧基杂环基、烷氧基杂芳基、烷氧基酰基、烷氧基芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、碳环氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、卤代芳氧基、卤代碳环氧基、卤代芳烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环氧基、卤代酰氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、硝基杂芳基、硝基碳环基、硝基酰基、硝基芳烷基、氨基(NH2)、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基烷基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基、酰基氨基、二酰基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、羧基、羧基酯、酰胺基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、硫代、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、碳环基硫基、杂环基硫基、杂芳基硫基、酰基硫基、亚砜、磺酰基、磺酰胺、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、氨基碳环基、氨基芳基、氨基杂环基、氨基杂芳基、氨基酰基、氨基芳烷基、硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、硫代碳环基、硫代芳基、硫代杂环基、硫代杂芳基、硫代酰基、硫代芳烷基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基碳环基、羧基芳基、羧基杂环基、羧基杂芳基、羧基酰基、羧基芳烷基、羧基酯烷基、羧基酯烯基、羧基酯炔基、羧基酯碳环基、羧基酯芳基、羧基酯杂环基、羧基酯杂芳基、羧基酯酰基、羧基酯芳烷基、酰胺基烷基、酰胺基烯基、酰胺基炔基、酰胺基碳环基、酰胺基芳基、酰胺基杂环基、酰胺基杂芳基、酰胺基酰基、酰胺基芳烷基、甲酰基烷基、甲酰基烯基、甲酰基炔基、甲酰基碳环基、甲酰基芳基、甲酰基杂环基、甲酰基杂芳基、甲酰基酰基、甲酰基芳烷基、酰基烷基、酰基烯基、酰基炔基、酰基碳环基、酰基芳基、酰基杂环基、酰基杂芳基、酰基酰基、酰基芳烷基、亚砜烷基、亚砜烯基、亚砜炔基、亚砜碳环基、亚砜芳基、亚砜杂环基、亚砜杂芳基、亚砜酰基、亚砜芳烷基、磺酰基烷基、磺酰基烯基、磺酰基炔基、磺酰基碳环基、磺酰基芳基、磺酰基杂环基、磺酰基杂芳基、磺酰基酰基、磺酰基芳烷基、磺酰胺基烷基、磺酰胺基烯基、磺酰胺基炔基、磺酰胺基碳环基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基杂环基、磺酰胺基杂芳基、磺酰胺基酰基、磺酰胺基芳烷基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基碳环基、硝基芳基、硝基杂环基、硝基杂芳基、硝基酰基、硝基芳烷基、氰基、硫酸根和磷酸根基团。
在某些实施方式中，希望基团(例如R基团)被聚合物链任选取代。该聚合物链的实例包括聚酯、聚氨酯或其共聚物。所述聚合物链可具有或不具有附于其上的一个或多个生物活性部分。例如，本文公开的通式的基团R可被聚合物链取代。本领域技术人员将会认识到，基团R因而可代表本发明所述的聚合物-生物活性部分缀合物中的聚合物主链的支化点(point of branching)。如果R被聚合物链取代，那么聚合物链也应是生物可降解的，并且不含有与本文所述的不可生物降解的部分偶联的任何重复单元。
优选的任选取代基包括上述反应性的官能团或部分、聚合物链以及烷基(例如C1-6烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基烷基(例如羟甲基、羟乙基、羟丙基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、烷氧基(例如C1-6烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基)、卤素、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、羟基、苯基(其本身可被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6的烷基和氨基进一步取代)、苄基(其中苄基自身可被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基进一步取代)、苯氧基(其中苯基自身可被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基进一步取代)、苄氧基(其中苄基自身可被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基进一步取代)、氨基、烷基氨基(例如C1-6烷基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等)、二烷基氨基(例如C1-6烷基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基)、酰基氨基(例如NHC(O)CH3)、苯基氨基(其中苯基自身可被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基进一步取代)、硝基、甲酰基、-C(O)-烷基(例如C1-6烷基，如乙酰基)、O-C(O)-烷基(例如C1-6烷基，如乙酰氧基)、苯甲酰基(其中苯基自身可被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基进一步取代)、用C＝O置换亚甲基、CO2H、CO2烷基(例如C1-6的烷基，如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯)、CO2苯基(其中苯基自身可被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基进一步取代)、CONH2、CONH苯基(其中苯基自身可被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基进一步取代)、CONH苄基(其中苄基自身可被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基进一步取代)、CONH烷基(例如C1-6烷基，如甲基酰胺、乙基酰胺、丙基酰胺、丁基酰胺)、CONH二烷基(例如C1-6烷基)氨基烷基(例如，HN C1-6烷基-、C1-6烷基HN-C1-6烷基-和(C1-6烷基)2N-C1-6烷基-)、硫代烷基(例如HS C1-6烷基-)、羧基烷基(例如HO2CC1-6烷基-)、羧基酯烷基(例如C1-6O2CC1-6烷基-)、酰胺基烷基(例如，H2N(O)CC1-6烷基-、H(C1-6烷基)N(O)CC1-6烷基-)、甲酰基烷基(例如OHCC1-6烷基-)、酰基烷基(例如C1-6烷基(O)CC1-6烷基-)、硝基烷基(例如O2NC1-6烷基-)、亚砜烷基(例如R3(O)SC1-6烷基，如C1-6烷基(O)SC1-6烷基-)、磺酰基烷基(例如R3(O)2SC1-6烷基-，如C1-6烷基(O)2SC1-6烷基-)、磺酰胺基烷基(例如2HRN(O)SC1-6烷基、H(C1-6烷基)N(O)SC1-6烷基-)。
在本文中单独使用或者在复合词中使用的术语“烷基”表示直链烷基、支链烷基或环烷基，例如C1-40烷基、C1-20烷基或C1-10烷基。直链烷基和支链烷基的实例包括：甲基；乙基；正丙基、异丙基；正丁基、仲丁基、叔丁基；正戊基、1，2-二甲丙基、1，1-二甲基-丙基；己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基；庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基-戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基；辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，1，3，3-四甲基丁基；壬基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-甲基辛基，1-、2-、3-、4-或5-乙基庚基，1-、2-或3-丙基己基；癸基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基壬基，1-、2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基，1-、2-、3-或4-丙基庚基；十一碳烷基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-甲基癸基，1-、2、3-、4-、5-、6-或7-乙基壬基，1-、2-、3-、4-或5-丙基辛基，1-、2-或3-丁基庚基，1-戊基己基；十二碳烷基，1-、2-、3-、4-、5、6-、7-、8-、9-或10-甲基十一碳烷基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-乙基癸基、1-、2-、3-、4-、5-或6-丙基壬基，1-、2-、3-或4-丁基辛基，1-或2-戊基庚基；十三碳烷基；十四碳烷基；十五碳烷基；十六碳烷基；十七碳烷基；十八碳烷基；十九碳烷基；以及二十碳烷基等。环烷基的实例包括单环烷基或多环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。对于在总体上将烷基称作“丙基”、“丁基”等的情况，将会理解的是，这在适当时可指直链的、支链的和环状的任何异构体。烷基可任选由如本文定义的一种或多种任选取代基进行取代。
本文所使用的术语“烯基”表示由含有至少一个碳碳双键的直链烃残基、支链烃残基或环烃残基形成的基团，包括如此前定义的烯属单不饱和的、烯属二不饱和的或烯属多不饱和的烷基或环烷基，例如C2-40烯基、或C2-20烯基或C2-10烯基。因此，烯基意在包括下述具有一个或多个碳碳双键的烃基：丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基和1，3，5，7-环辛四烯基。烯基基团可任选由本文所定义的一种或多种任选取代基进行取代。
本文所使用的术语“炔基”表示由含有至少一个碳碳三键的直链烃残基、支链烃残基或环烃残基形成的基团，包括此前定义的烯属单不饱和的、烯属二不饱和的或烯属多不饱和的烷基或环烷基，例如C2-40烯基或C2-20烯基或C2-10烯基。因此炔基意在包括下述具有一个或多个碳碳三键的烃基：丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、十三碳炔基、十四碳炔基、十五碳炔基、十六碳炔基、十七碳炔基、十八碳炔基、十九碳炔基、二十碳炔基。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和丁炔基异构体以及戊炔基异构体。炔基基团可任选由本文所定义的一种或多种任选取代基进行取代。
烯基基团可包含碳碳三键，炔基基团可包含碳碳双键(即所谓的烯-炔基团或炔-烯基团)。
本文所使用的术语“芳基”(或“碳芳基”)表示芳香烃环系的任何单个残基、多核残基、共轭残基和稠合残基。芳基的实例包括苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、芴基、芘基、茚基(idenyl)、薁基、
Figure BPA00001388273800601
基。优选的芳基包括苯基和萘基。芳基基团可任选由本文所定义的一种或多种任选取代基进行取代。
本文所使用的术语“亚烷基”、“亚烯基”和“亚芳基”分别意在表示本文所定义的“烷基”、“烯基”和“芳基”的二价形式。
术语“卤素”(“卤代”)表示氟、氯、溴或碘(氟代、氯代、溴代或碘代)。优选的卤素为氯、溴或碘。
术语“碳环基”包括任何单环非芳香烃残基、多环非芳香烃残基、稠合非芳香烃残基或共轭非芳香烃残基，优选C3-20(例如C3-10或C3-8)。这些环可为饱和的(例如环烷基)，或可具有一个或多个双键(环烯基)和/或一个或多个三键(环炔基)。特别优选的环烷基部分为5-6元环系或9-10元环系。适合的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环戊烯基、环己烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环辛四烯基、茚满基、十氢萘基(decalinyl)和茚基。
单独使用或在复合词中使用的术语“杂环基”包括任何单环烃残基、多环烃残基、稠合烃残基或共轭烃残基，优选C3-20(例如C3-10或C3-8)，其中一个或多个碳原子被杂原子替换，从而得到非芳香残基。适合的杂原子包括O、N、S、P和Se，优选O、N和S。对于两个或多个碳原子被替换的情况，可被两种或多种同样的杂原子或不同的杂原子替换。所述的杂环基可为饱和的或部分不饱和的，即具有一个或多个双键。特别优选的杂环基为5-6元杂环基和9-10元杂环基。杂环基的适合的实例可包括氮杂环丙基(azridinyl)、氧杂环丙基(oxiranyl)、硫杂环丙基(thiiranyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、2H-吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、硫代吗啉基、二噁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、吡唑啉基、二氧戊环基(dioxalanyl)、噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吡喃基、噁嗪基、噻嗪基、硫代吗啉基、氧硫杂环己基(oxathianyl)、二硫杂环己基(dithianyl)、三氧杂环己基(trioxanyl)、噻二嗪基、二噻嗪基、三硫代环己基(trithianyl)、氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、硫杂环庚三烯基(thiepinyl)、茚基、茚满基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、4H-喹嗪基(4H-quinolazinyl)、色烯基(chromenyl)、色满基(chromanyl)、异色满基、吡喃基和二氢吡喃基。
术语“杂芳基”包括任何单环烃残基、多环烃残基、稠合烃残基或共轭烃残基，其中一个或多个碳原子被杂原子取代，从而得到芳香族残基。优选的杂芳基具有3-20个、例如3-10个环原子。特别优选的杂芳基为5-6元双环环系和9-10元双环环系。适合的杂原子包括O、N、S、P和Se，特别是O、N和S。对于两个或多个碳原子被替换的情况，可被两种或多种同样的杂原子或不同的杂原子替换。杂芳基的适合的实例可包括吡啶基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、1，5-萘啶基、喹噁啉基(quinozalinyl)、喹唑啉基、喹啉基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基(oxadialzolyl)、噁三唑基、三嗪基和呋吖基(furazanyl)。
单独使用或者或在复合词中使用的术语“酰基”表示含有C＝O的基团(且不为羧酸、酯或酰胺)。优选的酰基包括C(O)-Rx，其中Rx为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基或者杂环基的残基。酰基的实例包括：甲酰基；直链或支链的烷酰基(例如C1-20)，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一碳酰基、十二碳酰基、十三碳酰基、十四碳酰基、十五碳酰基、十六碳酰基、十七碳酰基、十八碳酰基、十九碳酰基和二十碳酰基；环烷基酰基，例如环丙基酰基、环丁基酰基、环戊基酰基和环己基酰基；芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯甲酰基和萘甲酰基；芳烷酰基，例如苯基烷酰基(如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基和苯基己酰基)和萘基烷酰基(如萘基乙酰基、萘基丙酰基和萘基丁酰基)；芳烯酰基，例如苯基烯酰基(如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基异丁烯酰基、苯基戊烯酰基和苯基己烯酰基)和萘基烯酰基(如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基和萘基戊烯酰基)；芳氧基烷酰基，例如苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基；芳基硫代氨甲酰基，例如苯基硫代氨甲酰基；芳基乙醛酰基(arylglyoxyloyl)，例如苯基乙醛酰基和萘基乙醛酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基和萘基磺酰基；杂环羰基；杂环烷酰基，例如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁酰基、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基和四唑基乙酰基；杂环烯酰基，例如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基和杂环己烯酰基；以及杂环乙醛酰基，例如噻唑基乙醛酰基和噻吩基乙醛酰基。Rx残基可任选如本文所述进行取代。
单独使用或在复合词中使用的术语“亚砜”是指-S(O)Ry基团，其中Ry选自于氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基和芳烷基。优选的Ry的实例包括C1-20烷基、苯基和苄基。
单独使用或在复合词中使用的术语“磺酰基”是指S(O)2-Ry基团，其中Ry选自于氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基和芳烷基。优选的Ry的实例包括C1-20烷基、苯基和苄基。
单独使用或在复合词中使用的术语“磺酰胺”是指S(O)NRyRy基团，其中每个Ry独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基和芳烷基。优选的Ry的实例包括C1-20烷基、苯基和苄基。在优选的实施方式中，至少一个Ry为氢。在另一形式中，两个Ry均为氢。
术语“氨基”在本文以本领域中理解的最广含义进行使用，其包括式NRARB的基团，其中RA和RB可以是独立地选自下述基团的任何基团：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳烷基和酰基。RA和RB也可与它们所连接的氮一起形成单环环系或多环环系，例如3-10元环、特别是5-6元环和9-10元环。“氨基”的实例包括NH2、NH烷基(例如C1-20烷基)、NH芳基(例如NH苯基)、NH芳烷基(例如NH苄基)、NH酰基(例如NHC(O)C1-20烷基、NHC(O)苯基)、N烷基烷基(其中诸如C1-20的每个烷基可相同或不同)以及5元环或6元环，并任选含有一个或多个相同的杂原子或不同的杂原子(例如O、N和S)。
术语“酰胺基”在本文以本领域中理解的最广含义进行使用，其包括化学式C(O)NRARB所示的基团，其中RA和RB如上文所定义。酰胺基的实例包括C(O)NH2、C(O)NH烷基(例如C1-20烷基)、C(O)NH芳基(例如C(O)NH苯基)、C(O)NH芳烷基(例如C(O)NH苄基)、C(O)NH酰基(例如C(O)NHC(O)C1-20烷基、C(O)NHC(O)苯基)、C(O)N烷基烷基(其中诸如C1-20的每个烷基可相同或不同)以及5元环或6元环，并任选含有一个或多个相同的杂原子或不同的杂原子(例如O、N和S)。
术语“羧基酯”在本文以本领域中理解的最广含义进行使用，其包括式CO2Rz的基团，其中Rz可选自包括烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳烷基和酰基在内的基团。羧基酯的实例包括CO2C1-20烷基、CO2芳基(例如CO2苯基)、CO2芳烷基(例如CO2苄基)。
在本文中以最广含义使用的术语“杂原子”或“杂”是可为环状有机基团成员的除碳原子以外的任何原子。杂原子特别的实例包括氮、氧、硫、磷、硼、硅、硒和碲，特别是氮、氧和硫。
可以理解的是，本发明所述的化合物(包括单体和聚合物)可以一种或多种立体异构形式(例如对映异构体、非对映异构体)存在。在本发明的范围内，其包括分离形式(例如对映异构体分离)或组合形式(包括外消旋混合物)的全部这些立体异构形式。
下列实施例意在举例说明本发明的范围，并且意在使其可进行重现和对比。下述实施例不以任何方式限制所公开的范围。
实施例
总体情况
在Bruker AV400波谱仪和Bruker AV200波谱仪上得到NMR谱，分别在400MHz和200MHz下进行操作。除非具体指定，全部的谱均在23℃得到。相对于7.26ppm(1H)处的氯仿峰，在δ级以百万分之一(ppm)对化学位移进行记述。在所进行的全部反应中，在非活性气氛(干燥的氮气或者氩气)下使用经烘干的玻璃器皿。除非另有说明，全部起始材料以及试剂均商购得到。“在低压下”除去溶剂是指通过旋转蒸发(低真空泵)、再施用至少30分钟的高真空泵(油泵)，从而除去大量溶剂的过程。分析型薄层色谱(TLC)在具有塑料背板的Merck Kieselgel KG60F254硅胶板上进行，并利用短波紫外光、高锰酸钾浸渍或磷钼酸盐浸渍使其显谱(visualised)。快速色谱使用230-400目的Merk Silica Gel 60按照已建立的指导原则在正压下进行。四氢呋喃和二氯甲烷在非活性气氛下由溶剂分配系统(solvent dispensing system)获得。其他全部试剂和溶剂均购买后直接使用。
聚合物的分子量通过凝胶渗透色谱法(GPC)进行表征，使用WatersGPC仪器在1.0mL/min的四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)、25℃下进行，该仪器装有Waters 2414折光率检测器、四根PolymerLaboratories PLGel柱的系列(3×5μm Mixed-C和1×3μm Mixed-E)以及Empower Pro软件。用多分散性窄的聚苯乙烯标准物(PolymerLaboratories EasiCal，分子量为264至256000)对GPC进行校准，并且以聚苯乙烯当量对分子量进行记述。
酸数(acid number)和羟基数(hydroxy number)使用下文概述的方法进行
生物可降解聚合物的酸值(Acid Value)测定
参考文献
ASTM D 1980-87(vol 6.03).Standard Test Method for Acid Value ofFatty Acids and Polymerised Fatty Acids-superseded by ASTM D1980-87(1998)(vol 6.03).
Membranes of Polyurethanes Containing Crystalline Soft Segments：Oxygen Permeability and Morphology，Oh，H.-J.；Kim，W.-Y.；Jeong，Y.-S.；Lee，Y.-S.，Bull.Korean Chem.Soc.，2001，22(2)，194-8.
方法
本测试方法测定在所存在的聚合物和任何游离酸基团中存在的残留酸基团的总量，以酸值进行记述(mg KOH/g聚合物)。
试剂
氯仿和甲醇，分析纯。
KOH小粒，分析纯。
酚酞指示剂(1％，在MeOH中)。
邻苯二甲酸氢钾(KHC8H4O4)，使用前在120℃干燥2小时。
**注意：所有玻璃器皿使用之前应保持洁净并进行烘干**0.1M KOH溶液的制备和标定(三组平行实验)
将5.61g的KOH溶于甲醇中，制得1L溶液。(2/4/06)-将33g的KOH溶于不含二氧化碳的水中，然后过滤。加入71mL水和900mL甲醇。
在锥形瓶中近似但精确地称取0.74g干燥的KHC8H4O4。加入100mL不含二氧化碳的水和3滴酚酞指示剂，然后混合均匀。
用0.1M氢氧化钾溶液滴定。
M = m / 204.23 v
M＝氢氧化钾甲醇溶液的体积摩尔浓度(mol/L)
m＝所用KHC8H4O4的质量(g)
204.23＝KHC8H4O4的分子量(g/mol)
v＝滴定度(L)
步骤(三组平行实验)
在100mL圆底烧瓶中近似但精确地称取0.5g至1g的样品。
在高真空下(≤0.5mmHg)脱气1小时。
将样品溶于50-100mL经中和的氯仿中*。为达到完全溶解，可有必要将该混合物进行几分钟的磁力搅拌。
*为三组平行实验使用相同体积的溶剂。如果样品不溶于氯仿则可使用甲醇，即使样品稍显酸性。在溶解样品前，通过加入5滴指示剂溶液、再加入稀KOH溶液(1份0.1M的KOH溶液使用10份甲醇)至酚酞终点，将氯仿中和。对于甲醇采用相同步骤，只是加入0.5mL指示剂而非5滴，因为其变色更难以观察。
向样品混合物中加入0.5mL的酚酞指示剂溶液，然后立即用0.1M的KOH溶液滴定至首次出现持续30秒的粉色。
计算
Figure BPA00001388273800671
v＝样品滴定度(mL)
M＝KOH溶液的体积摩尔浓度(mol/L)
56.1＝KOH的分子量(g/mol)
W＝所用样品的重量(g)
Figure BPA00001388273800672
n＝聚合物的官能度(线形为2，星形为4等)
生物可降解聚合物的羟基值(Hydroxyl Value)测定
参考文献
N-Methylimidazole as a Catalyst for Acetylation of HydroxylTerminated Polymers，Dee，L.A.，Biggers，G.L.，Fiske，M.E.，Anal.Chem.，1980，52，572-3.
ASTM D2849-69(第31-39节).Standard Methods of Testing：UrethaneFoam Polyol Raw Materials.Method A-Acetic Anhydride Pressure BottleSection.——标准在1987年作废，未作替换
ASTM E200-97(第74-79节).Standard Practice for Preparation，Standardisation and Storage of Standard and Reagent Solutions for ChemicalAnalysis——被ASTM E200-97(2001)e1(vol 15.05)取代
Hydroxy-Terminated Poly(e-Caprolactone-co-Valerolactone)Oligomers：Synthesis，Characterisation and Polyurethane Network Formation，Storey，R.F.，Herring，K.R.，Hoffman，D.C.，J.Polymer Science(Part A：PolymerChemistry)，1991，29，1759-77.
方法
本测试方法测定聚合物样品中存在的端羟基的总量，以羟基值进行记述(mg KOH/g聚合物)。
使用N-甲基咪唑作为催化剂，在1，2-二氯乙烷中于100℃用乙酸酐将OH基团乙酰化。用水将过量的乙酸酐水解，然后用标准KOH溶液返滴所产生的乙酸总量。由空白和样品的滴定度之间的差异计算羟基含量。
如果样品含有游离酸，在返滴期间也被KOH滴定。因此，如果样品含有大量的酸性基团或碱性基团，必须进行酸度测定或碱度测定来校正。试剂
乙酸酐(AA)，分析纯。
1，2-二氯乙烷(DCE)，蒸馏(沸点83.4℃，760mmHg)并在室温下储存。
N-甲基咪唑(NMIM)，用KOH过夜干燥，减压蒸馏(沸点197-198℃，760mmHg)，在氮气下储存，保持冷藏。
氯仿和甲醇，分析纯。
百里酚蓝指示剂(10％，在甲醇中)。
0.5M的KOH，在甲醇中。
苯甲酸，磨碎并且使用前在80℃干燥至少2小时。
**注意：所有玻璃器皿在使用前应保持洁净并烘干。**0.5M KOH甲醇溶液的制备和标定(三组平行实验)
将28.05g的分析纯KOH溶于甲醇中，制得1L溶液。可尝试此种方法：将66g KOH溶于60ml水中，然后过滤，得到79ml溶液。加入200ml水，然后加入2.5L甲醇。
在锥形瓶中精确称取0.735-0.745g干燥的苯甲酸。加入1mL脱气水、7mL MeOH、1mL NMIM、50mL CHCl3，然后混合均匀。
加入3滴百里酚蓝指示剂，然后用0.5M KOH溶液滴定至终点(颜色从黄色变至蓝紫色)。
M = m / 122.12 v
M＝KOH甲醇溶液的体积摩尔浓度(mol/L)
m＝所用苯甲酸的质量(g)
122.12＝苯甲酸的分子量(g/mol)
v＝滴定度(L)
样品乙酰化/过程
在DCE中制备AA的原液(stock solution，SS)(1∶6的体积比)，在深色瓶中贮存。每次进行该过程时必须新制溶液。
样品(三次平行实验)：
将3-4毫当量的聚合物*置于250mL圆底烧瓶中。
将样品于高压下(≤0.5mmHg)脱气1小时。
加入20mL的DCE，然后加入4mL的SS以及4mL的NMIM。
连接冷凝器和干燥管，在110℃油浴(已经提前预热至少1小时)中将混合物加热，搅拌15分钟。
在冰浴中将混合物冷却，加入3mL蒸馏水以水解过量的乙酸酐，然后如上所述再次将混合物加热5分钟。
在冰浴中将混合物冷却，然后用160mL氯仿冲洗冷凝器，向反应容器中加入35mL甲醇。
加入5滴百里酚蓝指示剂溶液，用0.5M KOH溶液滴定至最终的终点(颜色从橙色变为蓝绿色至亮蓝色)。
Figure BPA00001388273800691
= 3 × 10 - 3 mol × Mn n
Mn＝由GPC曲线得到的样品分子量
n＝聚合物的OH官能度(二羟基为2，四羟基为4等)
空白(每份原液做一次)：
如上所述，省略步骤1-2。空白混合物应在步骤4期间转变为黄绿色。
计算
Figure BPA00001388273800701
A＝样品滴定度(mL)
B＝空白滴定度(mL)
M＝KOH溶液的体积摩尔浓度(mol/L)
W＝所用样品的重量(g)
n＝聚合物的官能度(线形为2，星形为4等)
丙戊酸(2-丙基戊酸)
实施例1：丙戊酸甘油单酯(VA-MG)——比较例
(a)2-丙基戊酸2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲酯
在氩气气氛下，将2-丙基戊酸(10.00g；0.07mol)溶于二氯甲烷(无水)(500mL)。加入2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(丙酮缩甘油，solketal)(11.00g；0.08mol；1.2当量)以及对二甲氨基吡啶(1.02g；8.30mmol；0.12当量)。将所得溶液冷却至0℃，在30分钟内滴加1，3-二环己基碳二亚胺(17.17g；0.08mol；1.20当量)的二氯甲烷(无水)(100mL)溶液。滴加期间有白色沉淀形成。将反应混合物加热至环境温度，然后在环境温度搅拌16小时。将所得反应混合物在干冰/丙酮浴(-78℃)中冷却，然后过滤除去尿素沉淀。在真空中除去溶剂，得到无色透明油状粗产物(23.29g)，然后经柱层析纯化(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚40-60)得到无色油状物(14.40g，80％)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ[ppm]＝4.30(quintet，1H，J＝5.8Hz)；4.03-4.17(m，3H)；3.74(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝8.3Hz)；2.34-2.47(m，1H)；1.19-1.69(m，14H)；0.89(t，6H，J＝7.1Hz)
(b)2-丙基戊酸2，3-二羟基丙酯(VA-MG)
Figure BPA00001388273800711
将2-丙基戊酸2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲酯溶于95％(v/v)含水乙醇(200mL)。加入Amberlyst 15(湿型)离子交换树脂(磺酸)(6.40g)以及防暴沸颗粒。将所得反应混合物不加搅拌地回流5小时。将所得反应混合物冷却至室温，然后过滤，真空除去溶剂，得到浅棕色油状物(12.89g)，经柱层析纯化(硅胶，50％乙酸乙酯/石油醚40-60)得到无色油状物(10.40g，86％)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ[ppm]＝4.27-4.11(m，2H)；3.80-4.01(m，1H)；3.52-3.76(m，2H)；2.52(d，1H，J＝5.0Hz)；2.34-2.49(m，1H)；2.09(t，1H，J＝6.0Hz)；1.20-1.70(m，8H)；0.90(t，6H，J＝6.9Hz)
实施例2：2-丙基戊酸3-(1，3-二羟基丙烷-2-基氧基)-3-氧代丙酯
(a)2-丙基戊酸3-羟基丙酯
将2-丙基戊酸(10.0g，69.3mmol)与丙烷-1，3-二醇(42.1g，555.0mmol)和甲基-磺酸(5滴)在甲苯(200mL)中混合，将该混合物使用Dean Stark分水器加热回流12h。其后，减压除去甲苯，然后将粗混合物溶于二氯甲烷(200mL)，并用水(pH 5，3×200mL)进行萃取。将合并后的有机层用硫酸钠干燥，减压除去挥发物得到透明的油状物(14.0g，60.0mmol，99％)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ[ppm]＝4.24(tr，2H，J＝6.1Hz)，3.68(tr，2H，J＝6.1Hz)，2.37-2.31(m，1H)，1.93-1.77(m，2H)，1.69-1.16(m，8H)，0.89(tr，6H，6.9Hz)
(b)3-(2-丙基戊酰氧基)丙酸
Figure BPA00001388273800721
将2-丙基戊酸3-羟基丙酯(2.08g，10.3mmol)溶于120mL丙酮。加入3.1mL的琼斯试剂溶液(将26.72g的三氧化铬溶于23mL浓硫酸中，然后用水将该混合物稀释至100mL而制得)。向反应混合物中加入丙-2-醇(5mL)，然后经硅藻土垫(a pad of celite)过滤。滤液用0.01M HCl溶液洗涤(3×50mL)，用硫酸钠干燥，再进行过滤和减压浓缩。所得粗产品(2.05g，9.5mmol，92％)未经任何进一步纯化即用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ[ppm]＝4.35(tr，2H，J＝6.3Hz)，2.70(tr，2H，J＝6.3Hz)，2.47-2.28(m，1H)，1.70-1.15(m，8H)，0.88(tr，6H，J＝6.9Hz)
(c)2-丙基戊酸3-氧代-3-(2-苯基-1，3-二噁烷-5-基氧基)丙酯
Figure BPA00001388273800722
在氩气下将3-(2-丙基戊酰氧基)丙酸(2.05g，9.5mmol)溶于无水CH2Cl2(200mL)。依次加入1，3-O-苯亚甲基甘油(2.50g，13.67mmol)、三乙胺(4.04g，40.0mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(4.2g，11.0mmol)。将所得反应混合物在氩气下搅拌72小时。将所得反应混合物依次用饱和NaHCO3溶液(1×90mL)、水(1×90mL)进行洗涤，然后用Na2SO4干燥。减压除去有机溶剂，得到浅粉色固体(2.99g，7.9mmol，83％)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ[ppm]＝7.63-7.29(m，5H)，5.55(m，5H)，4.75-4.66(m，1H)，4.42-4.06(m，4H)，3.01-2.78(m，2H)，2.74-2.24(m，3H)，2.07-1.18(m，8H)，0.92(tr，6H，J＝6.9Hz)
(d)2-丙基戊酸3-(1，3-二羟基丙烷-2-基氧基)-3-氧代丙酯
Figure BPA00001388273800731
在氩气下，将2-丙基戊酸3-氧代-3-(2-苯基-1，3-二噁烷-5-基氧基)丙酯(2.99g，7.9mmol)溶于乙醇(90mL)。加入钯催化剂(10wt％Pd/C)(300mg)，将烧瓶抽真空(evacuated)，然后于室温下在1atm的氢气中搅拌16小时。通过玻璃砂漏斗(sintered funnel)上的玻璃微纤维，将粗反应混合物过滤。减压除去挥发物，得到2.01g(6.95mmol，88％)透明油状物。产物未经任何进一步纯化而直接使用。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝4.99-4.90(m，1H)，3.86-3.80(m，4H)，2.80-2.70(m，2H)，2.48-2.37(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.68-1.54(m，2H)，1.50-1.22(m，6H)，0.91(tr，6H，J＝7.2Hz)
实施例3：2-丙基戊酸1，2-二羟-5，14-二氧代-4，15-二氧杂-6，13-二氮杂十九碳烷-19-基酯以及2-丙基戊酸1-羟基-2-(羟基甲基)-4，13-二氧代-3，14-二氧杂-5，12-二氮杂十八碳烷-18-基酯的混合物的制备
(a)2-丙基戊酸4-羟基丁酯
Figure BPA00001388273800732
将2-丙基戊酸(40.16g，278.5mmol)与丁烷-1，4-二醇(114.65g，1272.2mmol)和甲基-磺酸(5滴)在甲苯(3500mL)中混合，用Dean Stark分水器将该混合物加热回流12h。其后，减压除去甲苯，将粗混合物溶于氯仿(200mL)，然后用水(pH 5，3×200mL)萃取。将合并后的有机层用硫酸钠干燥，减压除去挥发物，得到透明油状物(99％)。
产物经NMR分析，为VA-BDO。
(b)2-丙基戊酸4-(6-异氰酰己基氨甲酰氧基)丁酯
Figure BPA00001388273800741
溶液A：将2-丙基戊酸4-羟基丁酯(VA-BDO)(10.4518g，48.3mmol)在真空下干燥，然后置于装有搅拌磁子并用subaseal密封的干燥烧瓶中。该烧瓶还装有干氮气吹洗管线。将大约100mL经过分子筛干燥的氯仿引入烧瓶中。
溶液B：将经过真空蒸馏的六亚甲基二异氰酸酯(HDI)(7.9001g，47.0mmol)置于装有搅拌磁子并用subaseal密封的圆底烧瓶中。该烧瓶还装有干氮气吹洗管线。将大约120mL经过分子筛干燥的氯仿引入烧瓶中。另外向烧瓶中加入5滴2-乙基己酸锡作为催化剂。
在搅拌下，于15分钟内将溶液A的内含物缓慢加入至溶液B中。
在干燥的氮气下，将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物/溶剂＝溶液C。
移出10mL的子样品，通过旋转蒸发在真空下除去氯仿。在CDCl3中通过NMR对该化合物进行分析，发现其包含高比例的2-丙基戊酸4-(6-异氰酰己基氨甲酰氧基)丁酯(VA-BDO-HDI)。
(c)2-丙基戊酸1，2-二羟基-5，14-二氧代-4，15-二氧杂-6，13-二氮杂十九碳烷-19-基酯以及2-丙基戊酸1-羟基-2-(羟基甲基)-4，13-二氧代-3，14-二氧杂-5，12-二氮杂十八碳烷-18-基酯的混合物
将余量溶液C在15分钟内缓慢加入到溶液D中——溶液D由甘油(4.4499g，48.3mmol，在110℃真空干燥过夜)和100mL经干燥的氯仿组成。
调整溶液D中甘油的量，得到摩尔比为1∶1的VA-BDO-HDI和甘油，甘油略微过量。
所得溶液在氮气吹洗下于90℃搅拌24小时。在各个时间点取出4mL样品，旋转蒸发除去氯仿，通过NMR对所得产物进行分析。
一旦通过NMR确定了高的转化率，即冷却该溶液，加入更多的氯仿至200mL，然后用水(pH 5，3×200mL)萃取。将合并后的有机层用硫酸钠干燥，减压除去挥发物得到白色固体。
将子样品溶于d-DMSO中通过NMR进行分析。样品似乎是VA-BDO-HDI被SN1偶联至甘油与被SN2偶联至甘油的混合物。
将产物进行干燥，并在氮气下贮存供生产聚合物使用。
环丙沙星(1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4′-N-((叔丁氧基)羰基)哌嗪-1-基)喹啉-3-羧酸)
实施例4：环丙沙星甘油单酯(1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸2，3-二羟基丙酯)
(a)7-(4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4二氢喹啉-3-羧酸
Figure BPA00001388273800751
将环丙沙星(1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-哌嗪-1-基)-1，4-喹啉-3-羧酸(0.33g，1.0mmol)放入2N NaOH溶液(10mL)中，冷却至0℃(冰/水浴)。滴加苄氧羰基氯(0.40mL，0.48g，2.8mmol)。将所得反应混合物在0℃搅拌1小时，然后逐渐加热至室温并再搅拌16小时。然后，通过滴加2N HCl溶液，使所得反应混合物pH为5。将所得反应混合物用CHCl3萃取(3×50mL)。将合并后的有机层用Na2SO4干燥，然后减压除去溶剂。所得粗产物用乙腈重结晶进行纯化，得到无色固体(0.23g，0.49mmol，49％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝8.78(s，1H，H-2)；8.10-8.00(m，1H，H-5)；7.44-7.28(m，6H，1H of H-8+5H of ArH)；5.17(s，2H，ArCH 2 )；3.81-3.63(m，4H，哌嗪的2xCH2)；3.56-3.46(m，环丙烷的1H)；3.38-3.23(m，4H，哌嗪的2xCH2)；1.44-1.33(m，2H，环丙烷的CH2)；1.24-1.13(m，2H，环丙烷的CH2)
(b)7-(4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯
Figure BPA00001388273800761
在氩气下，将7-(4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(0.47g，1.0mmol)溶于无水CH2Cl2(47mL)中。依次加入2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(0.20g，1.5mmol)、三乙胺(0.40g，4.0mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.42g，1.1mmol)。在氩气下，将所得反应混合物搅拌72小时。该反应混合物依次用饱和NaHCO3溶液(1×50mL)、水(1×50mL)进行洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去有机溶剂，得到浅粉色固体(0.54g，0.93mmol，93％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝8.56(s，1H，H-2)；8.10-7.97(m，1H，H-5)；7.42-7.13(m，6H，5xArH+H-8的1H)；5.16(s，2H，ArCH2O)；4.52-4.40(m，1H，CH)；4.40-4.30(m，2H，CH2O的1H+CH2O的1H)；4.08-3.96(m，1H，CH2O的1H)；3.86-3.81(m，1H，CH2O的1H)；3.62-3.51(m，4H，哌嗪的2xCH2)；3.37-3.33(m，1H，环丙烷的CH)；3.31-3.14(m，4H，哌嗪的2xCH2)；1.44(s，3H，CH3)；1.36(s，3H，CH3)；1.34-1.26(m，环丙烷的CH2)；1.26-1.03(m，环丙烷的CH2)
MS(MeCN)580[M+1]602[M+23]
(c)7-(4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸2，3-二羟基丙酯
将7-(4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯(2.85g，4.9mmol)溶于95％含水乙醇中(100mL)。在加入amberlyst 15(湿型)离子交换树脂和防暴沸颗粒后，将反应混合物回流5小时。将离子交换树脂和防暴沸颗粒通过过滤除去，然后减压除去溶剂，得到黄色固体粗产物。粗产物通过柱层析(Al2O31％MeOH，在CHCl3中)纯化，得到浅黄色固体纯产物(1.66g，63％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝8.52(s，1H，H-2)；7.97-7.77(m，1H，H-5)；7.67-7.51(m，1H，H-8)；7.51-7.26(m，5H，ArH)；5.17(s，2H，ArCH2)；4.52-4.16(m，2H，CH2O的1H+CH2O的1H)；3.97-3.82(m，1H，CHO)；3.82-3.43(m，6H，哌嗪2xCH2的4H+CH2O的1H+环丙烷CH的1H)；3.19-2.98(m，4H，哌嗪2xCH2)；1.53-1.00(m，4H，环丙烷2xCH2)
MS(MeCN)540[M+1]562[M+23]
(d)1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸2，3-二羟基丙酯
Figure BPA00001388273800772
将7-(4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸2，3-二羟基丙酯(1.66g，3.1mmol)溶于乙醇(100mL)。在Thales NanoH-Cube氢化器中氢化(10％Pd/C cartridge，11bar)，再将有机溶剂蒸发，得到黄色固体粗产物。用丙酮重结晶，得到无色固体粗产物(0.71g，57％)。
1H-NMR(d6-丙酮)，500MHz)：δ[ppm]＝8.72(s，1H，H-2)；7.91-7.80(m，1H，H-5)；7.55-7.43(m，1H，H-8)；4.42-4.20(m，2H，CH2O的1H+CH2O的1H)；4.00-3.90(m，1H，CH)；3.82-3.75(m，1H，CH2O的1H)；3.70-3.5(m，6H，哌嗪2xCH2的4H+CH2O的1H+环丙烷CH的1H)；3.15-3.02(m，4H，哌嗪的2xCH2)；1.48-1.30(m，2H，环丙烷的CH2)；1.25-1.10(m，2H，环丙烷的CH2)
MS(MeCN)406[M+1]428[M+23]
实施例6：1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸2，3-二羟基丙酯
(a)1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure BPA00001388273800781
将1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(5.00g，15.10mmol)放入二氧六环/水(1∶1，100mL)中。加入1-碘丙烷(3.08g，18.10mmol)和碳酸氢钠(3.81g，45.30mmol)，在80℃加热16小时。将粗反应混合物冷却至室温，用1M HCl酸化至pH 6。用氯仿(3×100mL)萃取反应混合物，将合并后的有机层用硫酸钠干燥，再减压除去挥发物，得到3.87g(69％)的纯产物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝8.77(s，1H，H-2)；8.07-7.97(m，1H，H-5)；7.41-7.30(m，1H，H-8)；3.57-3.46(m，环丙烷环的CH)；3.41-3.24(m，4H，哌嗪的2xCH2)；2.74-2.58(m，哌嗪的2xCH2)；2.44-2.33(m，2H，CH2N)；1.65-1.45(m，2H，CH2)；1.45-1.28(m，2H，环丙烷环的CH2)；1.28-1.12(m，2H，环丙烷环的CH2)；0.94(t，3H，CH3)
MS(CH2Cl2)374[M+1]747[2M+1]
(b)1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯
Figure BPA00001388273800791
在氩气下，将1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(8.86g，23.70mmol)溶于无水二氯甲烷(370mL)。加入2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(4.71g，35.60mmol)、三乙胺(9.59g，94.80mmol)和HBTU(9.90g，26.10mmol)，将反应混合物在室温下搅拌三天(避光)。将反应混合物依次用饱和NaHCO3溶液(500mL)、盐酸水溶液(pH 5)(500mL)和水(500mL)进行洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到10.28g(89％)黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝8.53(s，1H，H-2)；8.09-7.95(m，1H，H-5)；7.32-7.17(m，H-8)；4.51-4.41(m，1H，CH)；4.41-4.31(m，2H，CH2O的1H+CH2O的1H)；4.19-4.09(m，1H，CH2O)；3.98-3.86(m，1H，CH2O)；3.50-3.36(m，环丙烷环的1H)；3.36-3.15(m，4H，哌嗪的2xCH2)；2.76-2.61(m，4H，哌嗪的2xCH2)；2.49-2.31(m，2H，CH2N)；1.72-1.48(m，2H，CH2 CH 2 CH3)；1.44(s，3H，CH3)，1.36(s，3H，CH3)；1.33-1.25(m，2H，环丙烷的CH2)；1.16-1.03(m，2H，环丙烷的CH2)；0.93(t，3H，CH3)
(c)1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸2，3-二羟基丙酯
Figure BPA00001388273800792
在氩气下，将1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯(2.45g，5.03mmol)溶于无水二氯甲烷(245mL)。滴加三氯化硼的1M二氯甲烷溶液(6.3mL，6.30mmol)，所得反应混合物室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入甲醇(25mL)，减压除去挥发物。所得粗产物通过快速柱层析(5％MeOH，在CHCl3中)纯化，得到黄色油状物(1.58g，3.53mmol，70％)。
MS(MeOH)：448.3[M+1]
左氧氟沙星(9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
实施例7：9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸2，3-二羟基丙酯
(a)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯
在氩气下，将(9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(10.00g，27.7mmol)溶于CH2Cl2(500mL)。依次加入2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(5.49g，41.5mmol)、三乙胺(11.21g，110.8mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(11.56g，30.5mmol)。在氩气下，将所得反应混合物搅拌72小时。将反应混合物依次用饱和NaHCO3溶液(1×500mL)、水(1×50mL)洗涤，再用Na2SO4干燥。减压除去有机溶剂，得到白色固体。将所得粗产物用乙腈重结晶得到产物，产率44％(5.81g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝8.29(s，1H，H-5)；7.65(m，1H，H-8)；4.53-4.41(m，1H，CH)；4.41-4.25(m，5H，CH2O的1H，CH2O的1H，CH2O的2H，CHN的1H)；4.21-4.09(m，1H，CH2O的1HO)；3.96-3.85(m，CH2O的1H)；3.43-3.23(m，4H，哌嗪2xCH2)；2.65-2.45(m，4H，哌嗪2xCH2)；2.36(s，3H，NCH3)；1.58(d，3H，CH3)；1.44(s，3H，CH3)，1.37(s，3H，CH3).
MS(EtOH)475[M+1].
(b)4-(6-((2，3-二羟基丙氧基)羰基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-10-基)-1-甲基哌嗪-1-
Figure BPA00001388273800802
2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BPA00001388273800811
在氩气下，将9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯(1.00g，2.1mmol)溶于CH2Cl2(42mL)，然后冷却至0℃。加入三氟乙酸(2.00mL，2.96g，26.0mmol)，将所得反应混合物在0℃搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物通过Al2O3塞快速冲洗(10％MeOH，在氯仿中)(2x)。然后，收集有机溶剂并减压除去，得到黄色胶状物(0.24g，104％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝8.76(s，H-5)；7.63-7.50(m，H-8)；4.74-4.61(m，1H，苯并噁嗪环的H-3)；4.61-4.50(m，1H，NHCHCH 2 O)；4.50-4.33(m，2H，NHCHCH 2 O的1H+CH2OCO的1H)；4.33-4.24(m，1H，CH2OCO)；4.03-3.93(m，1H，CHOH)；3.73-3.53(m，6H，哌嗪2xCH2+CH 2 OH)；3.43-3.22(m，4H，哌嗪2xCH2)；3.01(s，3H，+NHCH 3 )；1.55(d，3H，CH3).
MS(MeOH)436[M+1]；458[M+23]
(c)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸2，3-二羟基丙酯
Figure BPA00001388273800812
在氩气下，将4-(6-((2，3-二羟基丙氧基)羰基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-10-基)-1-甲基哌嗪-1-
Figure BPA00001388273800813
2，2，2三氟乙酸盐(0.50g，0.91mmol)溶于甲醇，然后冷却至0℃(冰/盐浴)。缓慢加入溶于甲醇(25mL)的1当量NaOH，直至溶液达到pH7-pH8。将反应混合物通过Al2O3塞快速冲洗(10％MeOH，在氯仿中)。减压除去有机溶剂，得到黄色固体(0.35g，88％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝8.67(s，H-5)；7.56-7.40(m，H-8)；4.71-4.56(m，1H，苯并噁嗪环的H-3)；4.56-4.33(m，3H，NHCHCH 2 O的2H+CH2OCO的1H)；4.33-4.21(m，1H，CH2OCO)；4.02-3.91(m，1H，CHOH)；3.57-3.52(m，2H，CH 2 OH)；3.52-3.34(m，4H，哌嗪2xCH2)；2.85-2.56(m，4H，哌嗪2xCH2)；2.43(s，3H，NHCH 3 )；1.52(d，3H，CH3).
MS(MeOH)436[M+1]458[M+23]
实施例8：(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸1，3-二羟基-2-丙酯
(a)(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸2-苯基-1，3-二噁烷-5-基酯
在氩气下，将(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(4.18g，11.56mmol)溶于无水二氯甲烷(210mL)。依次加入1，3-O-苯亚甲基甘油(2.50g，13.67mmol)、三乙胺(4.68g，46.24mmol)和HBTU(4.38g，11.56mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌(避光)3天。将反应混合物依次用饱和NaHCO3溶液(500mL)、盐酸水溶液(pH 5)(500mL)和水(500mL)进行洗涤。将有机层通过硫酸钠进行干燥，减压除去溶剂。所得粗产物通过快速柱层析(SiO2/10％MeOH，在氯仿中)纯化，得到4.32g(71％)黄色晶状固体。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝8.22(s，1H，H-5)；7.64-7.52(m，1H，H-8)；7.46-7.31(m，4H，ArH)；7.10(d，1H，ArH)；5.65(s，1H，CHOCO)；4.91(s，1H，ArCH)；4.64-4.01(m，7H，CHN的1H+CH2O的2H+2xCH2O的4H)；3.38-3.22(m，哌嗪环的2xCH2)；2.62-2.43(m，4H，哌嗪环的2xCH2)；2.36(s，NCH3)；0.95(d，3H，CHCH3)
MS(MeOH)524[M+1]546[M+23]
(b)(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸1，3-二羟基丙烷-2-基酯
Figure BPA00001388273800831
在氩气下，将(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸2-苯基-1，3-二噁烷-5-基酯(0.50g，9.55mmol)溶于二氯甲烷/甲醇的混合物(2∶1.5，87.5mL)中。加入钯催化剂(10wt％Pd/C)(180mg)，将烧瓶抽真空，在室温下于1atm氢气中搅拌16小时。将所得粗反应混合物通过玻璃砂漏斗上的玻璃微纤维。减压除去挥发物，得到370mg(88％)黄色胶状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝8.72(s，1H)，7.57(dd，1H，J1＝12.6Hz，J2＝1.8Hz)，4.67-4.60(m，1H)，4.55-4.49(m，1H)，4.41-4.35(m，2H)，4.31-4.25(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.69-3.63(m，2H)，3.46-3.33(m，4H)，2.71-2.60(m，4H)，2.40(s，3H)，1.53(d，3H，J＝6.8Hz)
苯佐卡因(4-氨基苯甲酸乙酯)
实施例9：4-((1，3-二羟基丙基-2-氧基)羰基氨基)苯甲酸乙酯
(a)氯甲酸2-苯基-1，3-二噁烷-5-基酯
在氩气保护下，将三光气(碳酸双三氯甲酯)(13.35g，45.0mmol)在室温中加入到1，3-O-苯亚甲基甘油(18.02g，100.0mmol)的无水CH2Cl2(300mL)溶液中。将所得反应混合物冷却至-40℃，一边搅拌一边在35min内加入吡啶溶液(10.9mL，135.0mmol)。加完后，将所得反应混合物在-40℃搅拌30分钟。然后，在60分钟内加热至0℃，再一边搅拌一边在3.5h内加热至室温。所得反应产物未经任何进一步纯化，直接用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝7.42-7.33(m，2H)，7.31-7.21(m，3H)，5.50(s，1H)，4.72-4.70(m，1H)，4.34-4.28(m，2H)，4.18-4.09(m，2H)
(b)4-((2-苯基-1，3-二噁烷-5-基氧基)羰基氨基)苯甲酸乙酯
Figure BPA00001388273800841
在氩气下，将4-氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)(16.53g，0.10mol)溶于干的CH2Cl2(160mL)中。将所得反应混合物冷却至0℃，加入三乙胺(16.7mL，0.12mol)。在40分钟内，逐渐加入氯甲酸2-苯基-1，3-二噁烷-5-基酯(224.27g，0.10mol)(作为300mL的二氯甲烷溶液——在前一反应步骤中得到)。将所得反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加热至室温，搅拌过夜。将所得粗反应混合物依次用1M HCl水溶液(2×300mL)、饱和NaHCO3溶液(2×300mL)和水(2×300mL)洗涤。将有机层通过Na2SO4干燥，再减压除去溶剂。所得粗产物通过快速柱层析(SiO2/CHCl3)纯化，得到(25.9g，70.0mmol，71％)的无色晶状固体。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝8.00(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55-7.50(m，2H)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，7.41-7.36(m，3H)，7.11(s，1H)，5.62(s，1H)，4.41-4.33(m，4H)，4.25-4.22(m，2H)，1.38(tr，3H，J＝7.1Hz)
(c)4-((1，3-二羟基丙烷-2-基氧基)羰基氨基)苯甲酸乙酯
在氩气下，将4-((2-苯基-1，3-二噁烷-5-基氧基)羰基氨基)苯甲酸乙酯(4.70g，12.7mmol)溶于乙醇(500mL)中，加入Pd/C(2.48g，2.3mmol)。将烧瓶用氢气冲洗，然后在1atm H2下于室温搅拌16小时。将所得粗反应混合物通过硅藻土塞，再减压除去溶剂，得到产物(3.14g，11.2mmol，88％)。所得反应产物未经任何进一步纯化即行使用。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝8.00(d，2H，J＝8.8Hz)，7.46(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(s，1H)，4.97-4.93(m，1H)，4.35(quart，J＝7.1Hz)，3.99-3.86(m，4H)，2.62-2.11(br，2H)，1.38(tr，3H，J＝7.1Hz)薄荷醇((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇)
实施例10：2，3-二羟基丙酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯
(a)(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸钠
Figure BPA00001388273800851
将(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸甲酯(1.00g，6.2mmol)溶于80％的1，4-二氧六环水溶液。加入1.2M NaOH水溶液(5.2mL)，再将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。然后，减压除去溶剂，得到无色固体(1.03g，6.1mmol，98％)。所得产物未经进一步纯化，立即用于下一个反应步骤。
(b)(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸
Figure BPA00001388273800852
将(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸钠(1.03g，6.1mmol)溶于水(1.2mL)和乙酸乙酯(1.2mL)的混合物，然后冷却至0℃。加入2M的H3PO4水溶液(7mL)直至反应混合物达到pH2。然后，将所得反应混合物用NaCl饱和，再用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层通过Na2SO4干燥，减压除去溶剂。所得产物(0.73g，4.9mmol，81％)未经任何进一步纯化，即用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝8.99-8.13(br，1H)，4.64-4.61(m，1H)，4.32-4.25(m，1H)，4.22-4.17(m，1H)，1.52(s，3H)，1.41(s，3H)
(c)2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯
Figure BPA00001388273800861
在氩气下，将(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸(2.86g，19.6mmol)溶于无水CH2Cl2(120mL)。依次加入薄荷醇((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇)(3.67g，23.5mmol)、三乙胺(7.93g，78.4mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(8.18g，21.6mmol)。在氩气下，将所得反应混合物搅拌72小时。将所得反应混合物依次用饱和NaHCO3溶液(3×50mL)、HCl溶液(pH 5)(3×50mL)和水(3×50mL)洗涤，再用硫酸钠干燥。减压除去有机溶剂，得到黄色油状物(0.54g，0.93mmol，93％)。所得粗产品通过快速柱层析(SiO2/15％-25％的乙酸乙酯梯度，在己烷中)进行纯化，得到3.16g(11.2mmol，57％)黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝4.82-4.69(m，1H)，4.59-4.50(m，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.10-4.01(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)，1.89-1.77(m，1H)，1.70-1.62(m，2H)，1.55-1.35(m，8H)，1.09-0.95(m，2H)，0.92-0.79(m，7H)，0.74(d，J＝7.0Hz)
(d)2，3-二羟基丙酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯
Figure BPA00001388273800862
将2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯(1.00g，35.2mmol)溶于98％的含水乙醇(10mL)。加入Amberlyst15(湿型)离子交换树脂(0.30g)和防暴沸颗粒。将所得反应混合物不加搅拌地回流4小时(在氩气下)。然后，将反应恢复至室温，除去树脂和防暴沸颗粒，再减压除去溶剂。以定量产率得到产物(0.94g)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝4.86-4.74(m，1H)，4.26-4.19(m，1H)，3.92-3.87(m，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.25-3.14(m，1H)，2.22-2.08(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.93-1.79(m，1H)，1.74-1.65(m，2H)，1.56-
实施例11：(2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基膦酸1，3-二羟基丙烷-2-基酯
(a)二氯((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基氧基)膦
Figure BPA00001388273800871
在氩气下，将三氯化磷(56.0mL，87.89g，0.640mol)加入二氯甲烷(无水)中得到溶液。将所得溶液冷却至-30℃，在10min内分批加入(-)-薄荷醇(1R，2S，5R)(10.00g，0.0640mol)。将所得溶液升温至室温，并在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，得到无色油状物(16.46g)。所得粗产物在后续步骤中直接使用。
(b)膦酸(2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯2-苯基-1，3-二噁烷-5-基酯
Figure BPA00001388273800872
在氩气下，将二氯(2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基氧基膦(8.23g，0.0320mol)溶于二氯甲烷(无水)(100mL)。再冷却至0℃。在30分钟内，滴加顺式-1，3-苯亚甲基甘油(7.21g，0.0400mol)和叔丁醇(2.97g，0.040mol)(1∶1)在二氯甲烷中的溶液。然后，滴加三乙胺(8.9mL，6.47g，0.0640mol)。在0℃搅拌10分钟。然后，逐渐升温至室温。真空除去溶剂，得到无色晶状固体(26.67g)。
在硅胶上使用EtOc/pet spirit 60-80将所得粗产物进行柱层析，得到无色油状物的洗脱组分(1.29g)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝7.93-7.92(m，0.5H，P-H)，7.58-7.29(m，5H)，6.17-6.16(m，0.5H，P-H)，5.56(s，1H)，4.53-3.98(m，6H)，2.31-1.89(m，3H)，1.88-0.57(m，15H)
(c)膦酸1，3-二羟基丙烷-2-基酯(2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯
Figure BPA00001388273800881
将膦酸(2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯2-苯基-1，3-二噁烷-5-基酯(0.97g；2.54mmol)溶于80％(v/v)乙酸水溶液(10mL)中，在70℃搅拌3小时。真空除去溶剂，然后抽至高真空得到油状物(0.69g，2.37mmol)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝7.89-7.87(m，0.5H，P-H)，6.01-5.89(m，0.5H，P-H)，4.42-3.28(m，8H)，2.29-0.51(m，18H)苯酚
实施例12：琥珀酸1，3-二羟基丙烷-2-基酯苯酯
(a)4-氧代-4-苯氧基丁酸
Figure BPA00001388273800882
将苯酚(1.88g，20.0mmol)溶于碳酸钠(无水)(1.06g，10.0mmol)的水(20mL)溶液中，然后冷却至0℃。加入琥珀酸酐(2.00g，20.0mmol)，将所得悬浮液在0℃搅拌1小时。将反应混合物逐渐升温至室温，然后搅拌过夜。将所得透明溶液冷却至0℃，再酸化至pH0(加入1M HCl水溶液)。将所得反应混合物用氯仿(3×25mL)萃取，再用硫酸钠干燥，过滤，然后减压除去溶剂，得到白色固体(1.63g，8.4mmol，42％)。所得产物未经任何进一步纯化即行使用。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ[ppm]＝7.44-7.03(m，5H)，2.95-2.77(m，4H)
(b)琥珀酸苯酯2-苯基-1，3-二噁烷-5-基酯
Figure BPA00001388273800883
在氩气下，将4-氧代-4-苯氧基丁酸(1.00g，5.15mmol)溶于无水CH2Cl2(55mL)。依次加入薄荷醇1，3-O-苯亚甲基甘油(1.11g，6.18mmol)、三乙胺(2.09g，20.6mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(2.15g，5.67mmol)。在氩握下，将所得反应混合物搅拌72小时。将反应混合物依次用饱和NaHCO3溶液(3×50mL)、HCl水溶液(pH 5)(3×50mL)和水(3×50mL)进行洗涤，再用Na2SO4干燥。减压除去有机溶剂，得到黄色油状物(0.54g，0.93mmol，93％)。所得粗产物通过快速柱层析(SiO2/10％MeOH，在氯仿中)进行纯化，得到0.98g(2.58mmol，50％)黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝7.54-7.48(m，2H)，7.41-7.31(m，5H)，7.23-7.19(m，1H)，7.13-7.06(m，2H)，5.57(s，1H)，4.78(m，1H)，4.33-4.29(m，2H)，4.20-4.16(m，2H)，2.97-2.86(m，4H)
(c)琥珀酸1，3-二羟基丙烷-2-基酯苯酯
Figure BPA00001388273800891
在氩气下，将琥珀酸苯酯2-苯基-1，3-二噁烷-5-基酯(0.11g，0.3mmol)溶于乙醇(20mL)中，再加入Pd/C(0.09g，0.1mmol)。将烧瓶用氢气冲洗，然后在1atm H2下于室温搅拌16小时。将所得粗反应混合物通过硅藻土塞，然后减压除去溶剂，得到产物(0.9g，0.26mmol，89％)。所得产物未经任何进一步纯化即行使用。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ[ppm]＝7.43-7.33(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，7.12-7.05(m，2H)，4.97(quint，1H，J＝4.4Hz)，3.88-3.80(m，4H)，2.95-2.91(m，2H)，2.82-2.75(m，2H)，2.58-1.60(br，2H)
(6)受保护的甘油单酯-接头-构建区块的合成
(a)具有二酸接头的受保护的甘油单酯的合成
Figure BPA00001388273800892
将1，3-苯亚甲基甘油和丙酮缩甘油((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲醇)各自分别溶于有机溶剂，然后各自与二酸(琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸)在适当的条件下发生反应。
(b)具有ω羟基酸接头的受保护的甘油单酯的合成
将1，3-苯亚甲基甘油和丙酮缩甘油各自分别溶于有机溶剂，然后各自与ω羟基酸在适当的条件下发生反应。
(c)具有氯甲酸酯接头的受保护的甘油单酯的合成
Figure BPA00001388273800902
将1，3-苯亚甲基甘油和丙酮缩甘油各自分别溶于有机溶剂，然后各自与ω羟基酸在适当的条件下发生反应。将这一转化作用的产物与三光气发生反应，得到具有氯甲酸酯接头的受保护的甘油单酯。
(d)氯甲酸酯官能化的受保护的甘油单酯的合成
Figure BPA00001388273800903
将1，3-苯亚甲基甘油和丙酮缩甘油各自分别溶于有机溶剂，然后各自与三光气在适当的条件下发生反应。
(7)甘油单酯-接头-生物活性试剂-缀合物的合成
(a)含有羟基的生物活性试剂与具有二酸接头的受保护的甘油单酯的偶联
Figure BPA00001388273800911
将含有羟基的生物活性试剂——例如可待因、氟康唑、拉坦前列素或地塞米松——(通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后)与具有二酸接头的受保护的甘油单酯进行反应。在适当的条件下除去甘油单酯保护基团，得到甘油单酯官能化的(在甘油酯的伯醇或仲醇的位置)生物活性试剂单体。
(b)含有羧酸的生物活性试剂与具有ω羟基酸接头的受保护的甘油单酯的偶联
Figure BPA00001388273800912
将含有羧酸的生物活性试剂——例如环丙沙星、左氧氟沙星或丙戊酸——(通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后)与具有ω羟基酸接头的受保护的甘油单酯进行反应。在适当的条件下除去甘油单酯保护基团，得到甘油单酯官能化的(在甘油酯的伯醇或仲醇的位置)生物活性试剂单体。
(c)含有胺的生物活性试剂与具有氯甲酸酯接头的受保护的甘油单酯的偶联
Figure BPA00001388273800921
将含有胺的生物活性试剂——例如苯佐卡因——(通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后)与具有氯甲酸酯接头的受保护的甘油单酯进行反应。在适当的条件下除去甘油单酯保护基团，得到甘油单酯官能化的(在甘油酯的伯醇或仲醇的位置)生物活性试剂单体。
(d)含有胺的生物活性试剂与氯甲酸酯官能化的受保护的甘油单酯的偶联
Figure BPA00001388273800922
将含有胺的生物活性试剂——例如苯佐卡因——(通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后)与氯甲酸酯官能化的受保护的甘油单酯进行反应。在适当的条件下除去甘油单酯保护基团，得到甘油单酯官能化的(在甘油酯的伯醇或仲醇的位置)生物活性试剂单体。
(e)含有胺的生物活性试剂与羧酸官能化的受保护的甘油单酯的偶联
Figure BPA00001388273800923
将含有胺的生物活性试剂——例如苯佐卡因——(通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后)转化为相应的异氰酸酯。所得的异氰酸酯与羧酸官能化的受保护的甘油单酯发生反应，(通过释放CO2)制得相应的酰胺衍生物，随后将所得酰胺衍生物脱保护。
(f)含有胺的生物活性试剂转化为含有芳香族氨基甲酸酯的、经官能化的受保护的甘油单酯
将含有胺的生物活性试剂——通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后——转化为相应的含有芳香族氨基甲酸酯的、经官能化的受保护的甘油单酯。
(8)生物活性试剂-接头缀合物的合成
(a)二酸-生物活性试剂缀合物的合成
Figure BPA00001388273800932
将含有羟基的生物活性试剂——例如可待因、氟康唑、拉坦前列素或地塞米松——(通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后)与二酸或二酸衍生物进行反应。
(b)酸/ω羟基-生物活性试剂缀合物的合成
Figure BPA00001388273800933
将含有羧酸的生物活性试剂——例如环丙沙星、左氧氟沙星或丙戊酸——(通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后)与酸/ω羟基接头或其衍生物进行反应。
(c)酸/氯甲酸酯-生物活性试剂缀合物的合成
Figure BPA00001388273800941
将含有胺的生物活性试剂——例如苯佐卡因——(通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后)与酸/氯甲酸酯接头或其衍生物进行反应。
(d)含有羧酸的生物活性试剂转化为含有间隔基团的经官能化的受保护的甘油单酯。
Figure BPA00001388273800942
将含有羧酸的生物活性试剂——通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后——转化为相应的具有间隔基团的、经官能化的受保护的甘油单酯，可对所述甘油单酯进行修饰，以满足所需的聚合物性质和释放动力学。
(e)含有醇的生物活性试剂转化为含有间隔基团的经官能化的受保护的甘油单酯。
Figure BPA00001388273800951
将含有醇的生物活性试剂——通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后——转化为相应的具有间隔基团的、经官能化的受保护的甘油单酯，可对所述甘油单酯进行修饰，以满足所需的聚合物性质和释放动力学。
(9)甘油单酯-接头-生物活性试剂-缀合物的合成
(a)二酸-生物活性试剂缀合物与受保护的甘油单酯的偶联
Figure BPA00001388273800952
将含有生物活性试剂——例如可待因、氟康唑、拉坦前列素或地塞米松——的二酸-生物活性试剂缀合物(通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后)与受保护的甘油单酯进行反应。在适当的条件下除去甘油单酯保护基团，得到甘油单酯官能化的(在甘油酯的伯醇或仲醇的位置)生物活性试剂单体。
(b)ω羟基酸-生物活性试剂缀合物与受保护的甘油单酯的偶联
将含有生物活性试剂——例如环丙沙星、左氧氟沙星或丙戊酸——的ω羟基酸-生物活性试剂缀合物(通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后)与受保护的甘油单酯进行反应。在适当的条件下除去甘油单酯保护基团，得到甘油单酯官能化的(在甘油酯的伯醇或仲醇的位置)生物活性试剂单体。
(c)酸/氯甲酸酯-生物活性试剂缀合物与受保护的甘油单酯的偶联
Figure BPA00001388273800962
将含有生物活性试剂——例如苯佐卡因——的酸/氯甲酸酯-生物活性试剂缀合物(通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后)与受保护的甘油单酯进行反应。在适当的条件下除去甘油单酯保护基团，得到甘油单酯官能化的(在甘油酯的伯醇或仲醇的位置)生物活性试剂单体。
含有磷酸根的生物活性试剂转化为具有和/或不具有间隔基团的经功能化的受保护的甘油单酯
X＝如前文所述的间隔基团，R＝保护基团
Figure BPA00001388273800971
将含有磷酸根的生物活性试剂——通过用适当的可被生物侵蚀的保护基团对另外的官能团进行保护，从而转化成前药以后——转化为相应的具有或不具有间隔基团的、经官能化的受保护的甘油单酯(作为磷酸酯)，可对所述甘油单酯进行修饰，以满足所需的聚合物性质和释放动力学。
聚合物生产
本节描述经官能化的生物活性物质-单体缀合物如何共价连接至聚合物主链，并且形成生物活性物质-聚合物缀合物的一部分，所述缀合物含有为选定的生物活性物质作为悬垂连接物。所悬垂连接的生物活性物质能够通过共价键断裂而释放，所述共价键断裂通过连接至所述聚合物的生物活性物质的水解和降解来进行。
多元醇的合成
(a)DLLA 1000
DLLA 1000通过88％的DL乳酸溶液(Fluka)的缩聚反应制得，所述缩聚反应使用1，4-丁烷二醇(Aldrich)作为引发剂，使用2-乙基己酸盐(Aldrich)作为催化剂。所述缩聚反应在不锈钢容器(Buchi BEP280反应器)中进行。将试剂(1，4-BDO，167.5g；DL-乳酸溶液，2418g；2-乙基己酸盐，0.12％，2.4g)加入到反应器中，将得到的混合物以350rpm进行搅拌，同时将氮气鼓泡通过溶液(3mL/min)。在反应器出口处接上试管，以收集反应产生的水。
进行加热(加热套油温145℃)，并将混合物搅拌两天。由所得反应混合物收集到大约280mL的水。
进行取样，利用前文所述的方法通过滴定测定酸数。所得到低的酸度(0.09mg/KOH/g)用以指示反应完成。将所得混合物冷却，进行子样品的取样，利用前文所述的方法进行GPC分析、NMR分析和羟基数的分析。
(b)PLGA(50∶50)1000
将Purasorb DL丙交酯(1000g)和Purasorb乙交酯(805.5g)加入到3L不锈钢Buchi反应器中。在氮气覆盖下，不加搅拌地将反应器加热至加热套油温达到145℃。开始搅拌，将加热套温度调至120℃。
向搅拌后的反应混合物中加入156.3g 1，4-BDO和2.2g的2-乙基己酸盐。随着反应温度在8分钟内升至143℃，观察到放热。在氮气覆盖下，以300rpm的搅拌速度将混合物加热40小时，
进行取样，利用前文所述的方法通过滴定测定酸数。
聚氨酯和聚酯-氨酯的配制
在使用前，聚乳酸(分子量为1000g/mol)和聚己内酯二醇(分子量为1000g/mol)都在75℃、高真空下干燥过夜。在使用前，对六甲基二异氰酸酯(HDI)和乙基-赖氨酸二异氰酸酯(ELDI)进行蒸馏。
聚氨酯的整块合成法(Bulk Synthesis)
称量所需量的DLLA、PLGA或PCLD(ERA Chemicals Pty Ltd)，在烧杯中称取聚酯多元醇，在预加热的氮气吹洗的烘箱中保温。将所需量的生物活性物质-单体缀合物首先在真空下以缓和地加热进行干燥，然后混合加入到含有DLLA、PLGA或PCLD组分的反应烧杯中，放回烘箱中保持平衡。
在用以加入其他组分的注射器中称取所需量的二异氰酸酯HDI。首先，向所述生物活性物质-单体缀合物和多元醇混合物中加入三滴二月桂酸二丁基锡(DBTDL)或2-乙基己酸盐(Sn2EH)催化剂。在用注射器加入HDI或ELDI之前，将所述单体和催化剂混合均匀。将整个混合物混合，并用刮勺(spatula)剧烈搅拌，直至所述混合物显著稠化，再将混合物倒入烤盘中。然后，将所述烤盘放入烘箱中，在80℃过夜以使所述聚合物固化。
通过改变HDI或ELDI的指标，实现了分子量的最优化。所述聚合物的分子量可使用THF或DMF作为溶剂，通过凝胶渗透色谱法(GPC)进行表征。反应的完成以及结构完整性可通过1H NMR予以确认。
聚氨酯的溶液合成法
将生物活性物质-单体缀合物在真空下以温和地加热进行干燥，然后加入到到小圆底烧瓶中的DMF(通常＞1g)中。加入两滴DBTDL或Sn2EH，在85℃的油浴中加热所得混合物，再注入略微过量的HDI或ELDI。在85℃搅拌过夜后，通常发现所得混合物显著稠化。除去DMF溶剂，然后对所得材料进行分析或进一步纯化。
聚氨酯的沉淀纯化法
将所得到的PU进行干燥，以除去任何存在的DMF。然后，将所述聚合物溶于最少量的DMSO中，再将溶液倾入乙腈中沉淀出所述聚合物。任何未反应的生物活性物质-单体缀合物在DMF/乙腈溶液中保持处于溶解。
含有丙戊酸甘油单酯(VA-MG)的脂肪族聚氨酯
比较例1：含有50mol％VA-MG的PU聚合物生物活性物质-缀合物
根据聚氨酯的整块合成法，通过摩尔比1∶1的VA-MG和HDI发生反应，形成含有50mol％VA-MG的聚合物-生物活性物质缀合物。将上述实施例1中合成的VA-MG在真空下干燥。将VA-MG(1.005g，4.6mmol)加入到干燥的150mL聚丙烯(PP)烧杯中。向烧杯中加入DBTDL(二月桂酸二丁基锡)催化剂(0.0041g)。在烧杯中将所得混合物在70℃搅拌并加热5分钟。然后，在搅拌下用注射器加入HDI(1.003g 5.9mmol)。再将所得混合物倒入涂覆有Teflon的盘中，在70℃的烘箱中固化4小时。使用熔压套件(melt press set)在90℃对聚合物薄膜进行压制。使用涂覆有Teflon的金属压板。利用200微米的垫板(shim plate)控制厚度。将样品在90℃压制5分钟，然后用自来水(流经压制图案)冷却至室温。
发现所得高分子膜透明、具有柔性且强韧。所得聚合物中丙戊酸的额定负载为大约30wt％。
实施例13：含有33mol％VA-MG的柔性PU聚合物生物活性物质-缀合物
按照聚氨酯的整块合成法，分别以34mol％、15mol％和51mol％的比例，通过VA-MG、PCLD1000和HDI的反应，形成含有33mol％VA-MG的聚合物-生物活性物质缀合物。将PCLD 1000(2.508g，2.524mmol)和VA-MG(1.185g，5.428mmol)加入到干燥的玻璃烧杯中，再用刮勺充分混合。然后，向所得的多元醇混合物中加入三滴DBTDL(二月桂酸二丁基锡)。用注射器加入HDI(1.393g，8.281mmol)，进行剧烈混合。然后，所得的热混合物倒在涂覆有Teflon的盘上，放入85℃的烘箱中固化过夜。通过异氰酸酯指标的最优化，由该配方合成了高分子量和高强度的聚氨酯。通过上述方法制得的250微米厚的薄膜是透明的且具有韧性。此配方实现的VA-MG负载为大约23.3wt％。
含有左氧氟沙星甘油单酯(LVX-MG)的脂肪族聚氨酯
实施例20：含有＞50wt％LVX-MG的聚氨酯生物活性物质-聚合物缀合物
将LVFX-MG(0.20g，0.457mmol)溶于2.5mL干燥的DMF溶剂。向所得溶液中加入两滴DBTDL催化剂，在橡胶密封的小圆底烧瓶中加热到65℃。用微型注射器加入HDI(0.078g，0.464mmol)，并反应过夜。在除去DMF后，制得片状的脆性固体。在乙腈溶剂中沉淀后，收集到发白的物质。
实施例22：含有13wt％结合的LVX(作为LVX-MG)的聚氨酯生物活性物质-聚合物缀合物。
将DLLA(1.35g，1.20mmol)、PCLD(0.38g，0.384mmol)和3滴DBTDL在烧杯中混合，在65℃的油浴中加热。将LVFX-MG(0.65g，1.04mmol)溶于3mL干燥的DMF溶剂。然后，将所得的两种混合物合并，再注入HDI(0.52g，3.09mmol)。经过几个小时后，混合物的粘度显著增加。将所得物质转移到坩埚中，在80℃的烘箱中加热过夜。在除去溶剂后，制得粘稠的蜡状物质。
Figure BPA00001388273801021
Figure BPA00001388273801031
Figure BPA00001388273801041
实施例36：含有＞50wt％LVX-MG的经沉淀的PU生物活性物质-聚合物缀合物与无定形PU的混合物。
发现通过选择性沉淀制得的聚合物太脆而不能进行熔压。决定将这些物质与无定形PU熔融混合，得到初期的左氧氟沙星/无定形PU混合物。
已经制得LVX-MG生物活性物质聚合物缀合物(实施例15)与无定形PU的熔融混合物的薄膜样品，其含有10wt％的LVX。
聚酯
VA-MG与二酸或酸酐的反应
在用以进行反应的烧瓶中，将VA-MG于室温在高真空下干燥，同时进行磁力搅拌。在缩合催化剂(DBTDL)的存在下，在装有搅拌磁子、10mL容量的Dean and Stark分水器和回流冷凝管的50mL圆底烧瓶中于110℃进行反应。所述装置用氮气覆盖以防止水气进入。
用由钠蒸馏的甲苯作为反应溶剂。用干燥的分子筛(4A)填充Deanand Stark分水器的收集臂，以进一步促进从反应混合物中除水。
反应的后处理包括通过旋转蒸发和高真空除去甲苯。所有样品先用0.1M HCl再用水进行洗涤，然后在高真空下干燥。反应的完成和结构完整性通过1H NMR予以确认，并通过GPC测定分子量。
VA-MG与酰氯的反应
在用以进行反应的烧瓶中，将VA-MG于室温在高真空下进行干燥，同时进行磁力搅拌。
将酰氯进行真空蒸馏，使用前在氮气下储藏于冷冻器中。使用溶剂输送系统(SDS)，通过分子筛对DCM进行干燥。在装有的搅拌磁子和回流冷凝管的50mL圆底烧瓶中，在DCM中进行反应。所述烧瓶用氮气覆盖，以防止水气进入。
在反应烧瓶中加入过量20％的三乙胺(TEA)，从而通过促进酰氯盐的形成来驱动反应进行。在氮气覆盖下，将TEA通过氢化钙蒸馏进行干燥。
反应的后处理包括依次用0.1M HCl和水洗去TEA-HCl盐，用无水硫酸钠干燥有机层，然后进行过滤，通过旋转蒸发除去DCM。所有样品先用0.1M HCl再用水进行洗涤，然后在高真空下干燥。反应的完成和结构完整性通过1H NMR予以确认，分子量通过GPC进行测定。
Figure BPA00001388273801071
Figure BPA00001388273801081
实施例49：聚合物侵蚀
聚合物侵蚀的程度由重量分析测定。在每次侵蚀实验之前和结束时对样品称重。将样品在等渗的磷酸盐缓冲液(IPB)中培养；所述缓冲液用正磷酸调节至pH7.4，并且含有0.01％叠氮化钠作为防腐剂；所述培养在37℃进行，并且在所希望的培养时间段内连续地搅拌。在培养时间段结束时，将样品用蒸馏水洗涤并干燥至恒重。
药物释放
按照国际标准化组织9推荐的体外释放指导原则，将涂布有聚合物的圆盘或是圆柱形试样悬浮于铁丝筐中，浸入等渗磷酸盐缓冲液(IPB)，然后在37℃连续搅拌进行培养；所述缓冲液用正磷酸调节至pH7.4，并且含有0.01％的叠氮化钠作为防腐剂。在预定的时间点，取出受体溶液的等份进行分析，直至从聚合物中的释放不再增加。
在各个时间点处，通过反相高效液相色谱(HPLC)，使用UV吸光度检测器(左氧氟沙星)和折射率(丙戊酸)对从涂布有聚合物的圆盘释放的药物的量进行定量分析，并且在C18柱上分离药物。利用脱气的流动相对左氧氟沙星和丙戊酸进行等度洗脱。
抗微生物活性的体外评价
利用基于临床和实验室标准协会10推荐的方案，使用纸片扩散测试对涂布有聚合物的圆盘的抗微生物活性进行评价。将选自金黄色葡萄球菌ATCC菌株29213的过夜培养物的菌落以1.5×108CFU/mL的密度悬浮于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。然后，将所得悬浮液接种至Mueller-Hinton琼脂板的表面。将仅单面涂布的圆盘以涂布面向下的方式置于新接种的琼脂板上，将该琼脂板于37℃在空气中培养18小时。第二天在外观上检查生长抑制作用。然后，每天将圆盘转移至新接种的琼脂板，直至不再发生生长抑制。
实施例50：左氧氟沙星的释放
下列图表说明左氧氟沙星从实施例20、25、26、28、27和36所描述的聚合物体系中释放的情况。以图表中给出的时间间隔，如前文所述通过HPLC对左氧氟沙星的量进行测定。图2表明了左氧氟沙星(LVX)和并入有左氧氟沙星的单体、左氧氟沙星甘油单酯(LVX-MG)从实施例20描述的聚合物中释放的情况。数据表明，左氧氟沙星作为游离的活性药物从所述聚合物中释放，几乎没有作为非活性的左氧氟沙星-甘油单酯进行释放的情况。图3表明左氧氟沙星从实施例25、26、27和28所描述的若干种不同的聚合物中释放的情况。数据表明，左氧氟沙星从实施例25、26、27和28所描述的每一个聚合物中均得以释放。图4表明由实施例20和实施例36描述的聚合物进行抗微生物活性的体外评价。两种聚合物的抗微生物活性均有说明。
实施例51：丙戊酸的释放
下列图表说明丙戊酸从实施例CE1、14、16和17所描述的聚合物中释放的情况。以图表中给出的时间间隔，如前文所述通过HPLC对丙戊酸的量进行测定。图5表明了丙戊酸从实施例CE1、14、16、17所描述的聚合物中释放的情况。数据表明，丙戊酸从聚合物14、16和17中释放，而不从聚合物CE1中释放。使用直接连接至并入的二醇甘油，由丙戊酸甘油单酯和HDI两种单体以1∶1的比例制得实施例CE1的聚合物。实施例16和实施例17的聚合物使用接头将丙戊酸与聚合物主链隔开。实施例13描述的聚合物用另外的聚酯多元醇组分PCL制得。
比较例2：丙戊酸的不释放
在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，将实施例47描述的聚合物在37℃培养120小时。丙戊酸和丙戊酸甘油单酯均通过GC-MS进行测定。120小时后，可检出VA-MG的释放，然而却没有发现VA的曲线。实施例47描述的聚合物由丙戊酸甘油单酯和己二酸以1∶1的摩尔比制得。当VA-MG从聚合物中释放的量大于VA从聚合物中释放的量时，这类聚合物处于本专利的权利要求所保护的范围之外，但可作为本发明所要求保护的聚合物的对比物。
在整个申请文件以及下面的权利要求书中，除非上下文另外要求，“包含”一词及其变体例如“包括”和“含有”将被理解为意味着纳入所陈述的整体或步骤或是整体或步骤的组，而并不排除任何其他整体或步骤或是整体或步骤的组。
本申请文件中引用的任何在先出版物(或来源于其中的信息)或引用的任何已知事项，并非且不应视为是对于“在先出版物(或来源于其中的信息)或已知事项形成为本专利所涉及的领域中公知常识的一部分”的认可或承认或任何形式的建议。

Claims (32)

1.一种生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物包含多个可释放的生物活性部分，所述可释放的生物活性部分悬垂于且共价键合于所述生物可降解聚合物的主链，其中，所述生物可降解聚合物的主链由单体单元形成，所述单体单元各自通过生物可降解部分偶联；并且其中，所述生物活性部分能够以等于或高于所述聚合物主链生物降解速率的速率释放。
2.如权利要求1所述的生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物具有通式(I)：
其中：
A和B相同或者不同，表示所述聚合物主链的其余部分，并且：(i)包含一个或多个式(I)中所示的-X-R(ZD)-Y-；以及(ii)各自由通过生物可降解部分偶联的单体单元形成；其中，在所述的生物可降解聚合物给定的-X-R(ZD)-Y-部分中，各个X、Y、R、Z和D相同或者不同；
X和Y各自独立地为生物可降解部分；
R表示直链或支链的、任选被取代的烃；
Z为间隔部分；并且
D为可释放的生物活性部分；
其中所述生物活性部分(D)能够以等于或高于所述聚合物主链生物降解速率的速率释放。
3.如权利要求2所述的生物可降解聚合物，其中，各个-X-R(ZD)-Y-部分中的X和Y各自独立地为酯部分或氨基甲酸酯部分。
4.如权利要求1-3中的任一项所述的生物可降解聚合物，相对于聚合后的二醇残基的总摩尔数，所述的生物可降解聚合物包含少于25mol％的来源于C2-10二醇的聚合后残基。
5.如权利要求1-3中的任一项所述的生物可降解聚合物，相对于聚合形成所述聚合物的单体的总摩尔数，所述的生物可降解聚合物包含至少30mol％的可释放的生物活性试剂(D)。
6.如权利要求1或2所述的生物可降解聚合物，其中，形成所述聚合物主链的单体单元与生物可降解部分偶联，所述生物可降解部分选自酰胺、氨基甲酸酯、酯、酸酐和脲。
7.如权利要求2所述的生物可降解聚合物，其中，D通过酯、酰胺、硫醇、酸酐、酰亚胺、碳酸酯、过氧化物、过氧化酯、磷酸酯、硫酯、硫酸酯、氨基甲酸酯、偶氮或硼酸酯的部分经由Z偶联至R。
8.如权利要求7所述的生物可降解聚合物，其中，D通过酯、酰亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯或磷酸酯的部分经由Z偶联至R。
9.如权利要求2、7和8中的任一项所述的生物可降解聚合物，其中，Z选自-O-；-C(O)-；以及任选被取代的：-OC(O)-C1-18亚烷基-C(O)-；-C(O)O-C1-18亚烷基-C(O)-；-NRaC(O)-C1-18亚烷基-C(O)-；-C(O)O-C1-18亚烷基-O-；-O-C1-18亚烷基-O-；-O-C1-18亚烷基-NRa-；-OC(O)-C1-18亚烷基-NRa-；-C(O)-C1-18亚烷基-NRa-；-OC(O)-C1-18亚烷基-O-；-C(O)-C1-18亚烷基-O-；以及-C(O)NRa-C1-18亚烷基-NRa-；其中Ra选自氢、C1-18烷基、C1-18烯基、C1-18炔基、C6-18芳基、C3-18碳环基、C3-18杂芳基、C3-18杂环基以及C7-18芳基烷基。
10.如权利要求2和7-9中的任一项所述的生物可降解聚合物，其中，R为具有1-12个碳原子的、直链或支链的、任选被取代的烃。
11.如在先权利要求中的任一项所述的生物可降解聚合物，其中，所述生物活性部分(D)选自：5-α-还原酶抑制剂、杀阿米巴药、氨基水杨酸盐/酯、麻醉药(全身麻醉和局部麻醉)、镇痛药、血管紧张素抑制剂、减食欲药、抗酸剂、抗血管生成剂、抗心绞痛剂、抗心律失常剂、抗关节炎剂、抗生素、抗细菌剂、抗体、抗凝血药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗癫痫剂、抗真菌药、驱虫药、抗组胺药、抗高血压药、抗高血脂剂、抗感染药、抗炎药、止吐药、抗疟药、抗代谢药、抗偏头痛药、抗有丝分裂药、抗寄生虫剂、抗帕金森剂、抗精神病药、抗原虫药、止咳药、抗溃疡剂、抗病毒药、抗焦虑药、支气管扩张剂、解充血药和祛痰药、癌症治疗药和相关药剂、心血管药剂、中枢神经系统药剂、苯二氮
Figure FPA00001388273700031
类、β-肾上腺素能阻断剂、双膦酸盐/酯、钙通道阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、香豆素类和茚满二酮类、cox-2抑制剂、避孕药、细胞毒素、利尿药、糖尿病治疗药、生长激素、致育药剂、补血药、葡萄糖改性剂、生长促进剂、H2拮抗剂、肝素和肝素拮抗剂、激素替代治疗药、止血药、免疫抑制药、免疫刺激药、变力剂、干扰素、激素及其类似物、壮阳剂、激酶抑制剂、轻泻药、白三烯调节剂、大环内酯、肥大细胞稳定剂、肌肉松弛药/肌肉刺激药、散瞳药、神经肌肉阻断剂、肥胖治疗剂、眼科药剂、骨质疏松症药物、疼痛治疗剂、肽和多肽、外周血管扩张剂、血小板抑制剂/血小板刺激剂、催乳激素抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白治疗剂、质子泵抑制剂、放射性药物、呼吸系统药物、镇静药、杀精子药、类固醇、戒烟剂、他汀类、刺激药和安定药、磺胺类、甲状腺药物、尿路酸化剂/尿路碱化剂以及血管扩张剂。
12.如在先权利要求中的任一项所述的生物可降解聚合物，其中，所述生物活性部分(D)选自：阿拉曲沙星、巴洛沙星、环丙沙星、克林沙星、达氟沙星、delafloxacin、右氧氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩氟沙星、加雷沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、培氟沙星、西他沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、托磺沙星、曲伐沙星、丙戊酸、苯佐卡因和普鲁卡因。
13.如在先权利要求中的任一项所述的生物可降解聚合物，其中，所述生物活性部分(D)选自于右氧氟沙星、左氧氟沙星、苯佐卡因和普鲁卡因。
14.如在先权利要求中的任一项所述的生物可降解聚合物，其中所述生物活性部分(D)能够以高于所述聚合物主链生物降解速率的速率释放。
15.如权利要求2所述的生物可降解聚合物，其中，相比于将形成所述聚合物主链的单体单元偶联的生物可降解部分，D通过更易受到水解切断作用的生物可降解部分经由Z偶联至R。
16.如权利要求15所述的生物可降解聚合物，其中，以易于受到水解切断作用的递减次序排列，所述生物可降解部分选自：酸酐部分＞酯部分＞氨基甲酸酯＞酰胺。
17.将生物活性部分输送至受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予权利要求1-16中的任一项所述的生物可降解聚合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述生物可降解聚合物的给予方式选自：植入方式、口服方式、胃肠外方式、吸入方式、口腔方式、肺部方式、耳部方式、眼部方式、鼻腔方式、局部方式、直肠方式、阴道方式及上述方式的组合。
19.持续的生物活性部分输送系统，所述系统包含权利要求1-16中的任一项所述的生物可降解聚合物。
20.权利要求1-16中的任一项所述的生物可降解聚合物的制备方法，所述方法包括将式(II)的单体-生物活性部分缀合物与至少一种包含相容的化学官能团的单体进行聚合的步骤：
Figure FPA00001388273700041
其中：
X′和Y′各自独立地为满足下述条件的官能团：(a)能够与具有相容的化学官能团的单体进行聚合；并且(b)与所述相容的化学官能团反应产生生物可降解部分；并且
R、Z和D如在先权利要求中的任一项所定义。
21.如权利要求20所述的方法，其中，X′和Y′各自独立地选自羟基、胺、羧酸、异氰酸酯和酰卤。
22.如权利要求20所述的方法，其中，X′和Y′均为羟基，并且单体-生物活性试剂缀合物与选自多异氰酸酯、多元酸及其组合的单体进行聚合。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述多异氰酸酯选自：间苯二异氰酸酯、对苯二异氰酸酯、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯、1，6-六亚甲基二异氰酸酯、1，4-六亚甲基二异氰酸酯、1，3-环己烷二异氰酸酯、1，4-环己烷二异氰酸酯、六氢甲苯二异氰酸酯及其异构体、异氟尔酮二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、1，5-萘二异氰酸酯、4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、2，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、4，4′-联苯二异氰酸酯、3，3′-二甲氧基-4，4′-联苯二异氰酸酯、3，3′-二甲基二苯基丙烷-4，4′-二异氰酸酯、2，4，6-甲苯三异氰酸酯以及4，4′-二甲基二苯基甲烷-2，2′，5，5′-四异氰酸酯。
24.如权利要求22所述的方法，其中，所述的多元酸选自：草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、十二碳烷二酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、十二碳烷基琥珀酸、萘-2，6-二羧酸、萘-2，7-二羧酸、环己烷二羧酸、衣康酸、丙二酸以及甲基延胡索酸。
25.如权利要求20所述的方法，其中，选择所述的单体-生物活性部分缀合物，从而使得所述生物活性部分(D)能够以高于所形成聚合物主链的生物降解速率的速率释放。
26.如权利要求20所述的方法，其中，相比于通过X′和Y′与包含相容的化学官能团的单体发生反应而形成的生物可降解部分，D通过更易于受到水解切断作用的生物可降解部分经由Z偶联至R。
27.如权利要求26所述的方法，其中，以易于受到水解切断作用的递减次序排列，所述生物可降解部分选自：酸酐部分＞酯部分＞氨基甲酸酯＞酰胺。
28.包含权利要求1-16中的任一项所述的生物可降解聚合物的缝合线、牙科装置、矫形固定装置、透皮贴剂、结扎夹、血管植入物、眼部植入物、管腔架、装置的涂层或组织工程支架。
29.适用于制备生物可降解聚合物的单体-生物活性部分缀合物，所述单体-生物活性部分缀合物具有通式(II)的结构：
Figure FPA00001388273700061
其中：
X′和Y′各自独立地为满足下述条件的官能团：(a)能够与具有相容的化学官能团的单体进行聚合，从而形成生物可降解聚合物；并且(b)与所述相容的化学官能团反应产生生物可降解部分；
R表示直链或支链的、任选被取代的烃；
Z为间隔部分；并且
D为可释放的生物活性部分。
30.如权利要求29所述的单体-生物活性部分缀合物，其中，X′和Y′各自独立地选自羟基、胺、羧酸、异氰酸酯和酰卤。
31.如权利要求29或30所述的单体-生物活性试剂缀合物，其中，D通过酯、酰亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯或磷酸酯的部分经由Z偶联至R。
32.如权利要求29、30或31所述的单体-生物活性部分缀合物，其中，所述生物活性试剂(D)选自：阿拉曲沙星、巴洛沙星、环丙沙星、克林沙星、达氟沙星、delafloxacin、右氧氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩氟沙星、加雷沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、培氟沙星、西他沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、托磺沙星、曲伐沙星、丙戊酸、苯佐卡因和普鲁卡因。
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