CN102234244A

CN102234244A - D-半胱氨酸盐酸盐一水合物的制备方法

Info

Publication number: CN102234244A
Application number: CN2010101589547A
Authority: CN
Inventors: 薛亮; 吴金河; 王春艳; 刘长宝; 王宏禹
Original assignee: Siping City Fine Chemicals Product Co Ltd
Current assignee: Siping City Fine Chemicals Product Co Ltd
Priority date: 2010-04-22
Filing date: 2010-04-22
Publication date: 2011-11-09

Abstract

本发明公开了一种用于合成第三代头孢抗生素头孢米诺钠的中间体—D-半胱氨酸盐酸盐一水合物制备方法。它是：以L-半胱氨酸、丙酮及L-酒石酸为原料，在丙酮，乙酸(或丙酸)介质中反应，并采用不对称转化剂水杨醛进行不对称转化形成D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸盐。复盐经过水解，结晶，过滤、干燥制得D-半胱氨酸。D-半胱氨酸经过与含量为16～31％盐酸反应生成盐酸盐，再经过溶解、脱色、蒸馏、重结晶制得D-半胱氨酸盐酸盐一水合物产品；本发明采用的工艺过程简捷，产品收率高，化学纯度、光学纯度高。投入的溶剂和未反应原料回收重复利用，有利于工业化生产。

Description

D-半胱氨酸盐酸盐一水合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种合成第三代头孢抗生素头孢米诺钠的中间体的制备方法，更具体地说，它涉及一种D-半胱氨酸盐酸盐一水合物的制备方法。

背景技术

D-半胱氨酸盐酸盐一水合物是合成第三代头孢抗生素头孢米诺钠的中间体。头孢米诺钠具有独特的双重作用，抗菌谱广，迅速强力杀菌，疗效显著，可用于呼吸道感染、泌尿系统感染、盆腔感染、败血症等感染。D-半胱氨酸盐酸盐一水合物作为其不可缺少的中间体，已有的制备D-半胱氨酸盐酸盐一水合物有如下方法：

1、甲醛法：以L-半胱氨酸为原料，与甲醛反应制备D-4-四氢噻唑-4-羧酸，然后再与羟胺反应得到D-半胱氨酸的方法。该方法中，D-4-四氢噻唑-4-羧酸开环比较困难，同时还会发生消旋化。产品收率不高，只有30％左右，光学纯度也不好。其原理如下：

2、D-扁桃酸拆分法：以D.L-半胱氨酸为原料，D-扁桃酸为拆分剂制备D-半胱氨酸盐酸盐一水合物一水合物，由于扁桃酸在水中溶解度较小，水用量过多，成盐后非对映体盐不易析出，这样就造成其单次拆分收率只有25％左右。产品光学纯度也只有90％左右。其原理如下：

3、L-酒石酸拆分法：以D，L-半胱氨酸为原料，与丙酮反应，L-酒石酸为拆分剂制备D-半胱氨酸，虽然拆分理论收率为50％，实际只能达到40％左右，但是产品光学及化学纯度很好，一次合格率高，工艺简单易行，产品完全可以满足药用要求，是国内、外普遍采用的工艺方法，也是国内、外先进的生产工艺。其原理如下：

发明内容

本发明的目的是克服已有制备D-半胱氨酸盐酸盐一水合物技术存在的不足，在制备工艺中通过对反应溶剂，温度，反应时间及有效提纯重结晶技术，使合成总收率高于72％，产品化学纯度达到99％以上，光学纯度在-5.5~-7.0的范围内。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明采用的是：L-半胱氨酸不对称转化法：本发明以L-半胱氨酸为起始原料，与丙酮、L-酒石酸反应，通过不对称转化剂的选择，通过对反应溶剂，温度，反应时间及重结晶溶剂的选择优化，使合成总收率高于72％，产品一次结晶化学纯度达到99％以上，光学纯度在-5.5~-7.0的范围内。原理：

1、该方法包括如下步骤：

(1)以L-半胱氨酸、丙酮及L-酒石酸为原料，在丙酮，乙酸(或丙酸)介质中，先采用水杨醛进行不对称转化形成D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸复盐；

(2)复盐经过水解，得到溶解在一定比例混合溶剂中的D-半胱氨酸；

(3)上述D-半胱氨酸反应液中加入16~31％盐酸反应，经过脱色、蒸馏后结晶、过滤、干燥制得D-半胱氨酸盐酸盐一水合物，白色晶体。

2、产品结构式和分子式：

产品结构式：

产品分子式

C₃H₇NSO₂.HCL.H₂O

3、合成路线

本发明优选的技术方案为：

步骤(1)所述丙酮用量为L-半胱氨酸用量的10～15倍.

步骤(1)所述不对称转化剂用量为L-半胱氨酸用量的0.02～0.1倍。

步骤(2)所述混合溶剂中乙醇所占比例为50～80％；

步骤(3)所述16～31％盐酸用量为中间产品D-半胱氨酸重量1.0～3.0倍，在酸化过程中控制溶液温度在50～90℃之间。

本发明的积极效果是：

(1)产品化学纯度高，达到99％以上；光学纯度在-5.5～-7.0的范围内。

(2)产品干燥时间短、温度低，耗能少；

(3)产品白色晶体、稳定性好，产品收率高；

(4)溶剂可以回收循环使用。

具体实施方式

以下结合实施例进一步详细描述本发明的制备方法。

实施例1：

(1)、D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸复盐的制备：

在反应瓶中加入L-半胱氨酸384g，L-酒石酸480g，丙酮1600ml乙酸1200ml，搅拌溶解加热至回流，回流0.5h，后加入26ml水杨醛，回流反应20h，用冰水浴降温至0℃，过滤，滤饼用滤液洗涤两次，再用丙酮洗至无色，干燥得D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸复盐728g。

(2)、D-半胱氨酸的制备：

将728gD-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸复盐溶于4050ml水中，加热回流1.5h，后将反应液浓缩至400ml左右，用275ml三乙胺调节体系PH＝3.6，再加入2100ml乙醇，搅拌10分钟降温至20℃过滤，干燥，得到D-半胱氨酸401g。

(3)、D-半胱氨酸盐酸盐一水合物一水合物的合成：

将D-半胱氨酸401g溶于800ml水和400ml浓盐酸组成的混合液中，在80℃下搅拌反应30分钟后，加入25g活性炭，继续搅拌10分钟，过滤除去活性炭，减压蒸馏除去水后剩余约400ml，静置降温至-5℃左右，将析出的白色的晶体过滤，冰丙酮洗，干燥得D-半胱氨酸盐酸盐一水合物约401.5g。化学纯度99.23％，收率72.08％。

实施例2

(1)、按照实施例1中(1)制备D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸复盐728g，溶于4050ml水中，加热回流1.5h，加入35g活性炭，搅拌15分钟，过滤除去活性炭，反应液浓缩至400ml左右，用275ml三乙胺调节体系PH＝3.6，再加入2100ml乙醇，搅拌10分钟降温至20℃过滤，干燥，得到D-半胱氨酸405.2g。

(2)、D-半胱氨酸盐酸盐一水合物的制备：

将制备的D-半胱氨酸405.2g加入400ml浓盐酸组成的混合液中，在40℃下搅拌反应30分钟后，静置降温至-5℃左右，将析出的白色的晶体过滤，冰丙酮洗，干燥得D-半胱氨酸盐酸盐一水合物约406.2g。化学纯度99.23％，收率72.93％。

实施例3：

(1)、D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸复盐的制备：

在反应瓶中加入L-半胱氨酸384g，L-酒石酸480g，丙酮1600ml丙酸1800ml，搅拌溶解加热至回流，回流0.5h，后加入26ml水杨醛，回流反应20h，用冰水浴降温至0℃，过滤，滤饼用滤液洗涤两次，再用丙酮洗至无色，干燥得D-DMTL-TA776g。

(2)、D-半胱氨酸盐酸盐一水合物的制备：

按照实例1中(2)(3)步骤，将776gD-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸复盐制备得到D-半胱氨酸盐酸盐一水合物434.6g，化学纯度99.19％，收率78.03％。

Claims

1.一种D-半胱氨酸盐酸盐一水合物制备方法，包括下述三个过程：

(1)、以L-半胱氨酸、丙酮及L-酒石酸为原料，在丙酮，乙酸或丙酸介质中，采用水杨醛进行不对称转化形成D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸复盐；

(2)、复盐经过水解，得到溶解在一定比例混合溶剂中的D-半胱氨酸，经过过滤、干燥制得D-半胱氨酸；

(3)、将上述D-半胱氨酸中加入到16～31％盐酸中酸化，经过脱色、蒸馏后结晶、过滤、干燥制得D-半胱氨酸盐酸盐一水合物白色晶体。

2.根据权利要求1所述的一种D-半胱氨酸盐酸盐一水合物的制备方法，其特征在于：所述合成路线是：

3.根据权利要求1所述的一种D-半胱氨酸盐酸盐一水合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)制得的D-半胱氨酸纯品，在步骤(3)加入16～31％盐酸酸化，经过脱色、蒸馏后结晶、过滤、干燥制得纯度≥99％，比旋度在-5.5～-7.0的D-半胱氨酸盐酸盐一水合物。