CN102228446B - 前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法，属于药品技术领域。前列地尔脂质毫微球冻干注射剂，它是由下述原料按重量份数比制备而成：前列地尔0.0005～0.1、中链油15～60、乳化剂3.0～35、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯8.5～48、甘油22、海藻糖20～200、环糊精20～300。本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂复溶后粒径小于100nm，可以采用无菌过滤的方式灭菌，克服了前列地尔热不稳定的缺点，增加了产品的稳定性。同时由于脂质毫微球具有低于100nm的更小粒径，更有利于前列地尔体内非RES组织分布，减少肺循环灭活和血液清除，有利于在体内长时间循环，适于心脏和脑神经外科疾病的治疗。

Description

前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法，该制剂主要用于注射给药，用于心血管及脑神经外科疾病的治疗，属于药品技术领域。

背景技术

前列地尔是一种疗效确切的血管扩张药，是一种人体生理物质，该药品临床上广泛用于冠心病，脉管炎，脑血栓后遗症，重症肝炎，血栓病，勃起障碍症的治疗。对溃疡性疾病，如糖尿病性溃疡，肢末端缺血引起的溃疡也有较好疗效。

前列地尔化学性质极不稳定，对水、热不稳定，很容易降解。前列地尔体内静脉给药，血液经过肺循环一次可灭活90%以上，首过效应明显，因此需要连续给药。前列地尔对血管刺激性很强，直接使用前列地尔给药，很多病人因为疼痛反应不能耐受，对临床应用有较大限制。因此，本领域技术人员研究开发了一系列可以保护主药稳定性和减少生理降解的新剂型，如采用α—环糊精包合技术制备的前列地尔包合物粉针，脂微球技术制备的前列地尔乳注射液，以及前列地尔脂质体技术等。环糊精包合虽可提高药物体外稳定性，但在体内能被肺酶降解，对肺首过效应没有明显帮助。脂质体技术由于包封率较低，工业化困难，较少采用。使用脂微球技术，可在体内、外保护前列地尔药物，减少主药在体内血液循环首过效应，延长药物作用时间，并具有靶向作用，减少药物对血管产生的刺激性，临床上取得了较好的效果，如已经上市的凯时前列地尔脂微球注射液等，以此技术申报的专利已有较多，如欧洲专利EP0097481，前列地尔脂肪乳制备方法。中国专利200610034259.3，前列地尔纳米乳及其制备方法。中国专利200410021253.3，前列地尔冻干乳剂及其制备方法，中国专利200710011921.8，一种供静脉输液用的前列地尔乳剂及其制备方法。中国专利200910058187.X，一种稳定的前列地尔注射乳剂及其制备方法。中国专利200910091207.3，一种前列地尔注射液制备方法。中国专利200810064654.5，一种前列地尔脂肪乳剂的无菌制剂的制备方法等等。中国专利200410021253.3，前列地尔冻干乳剂及其制备方法，上述的专利技术方案都是关于制备前列地尔亚微乳剂（脂微球）的，其乳剂处方中，油相基本使用包括大豆油等长链甘油三酸酯，乳化剂使用磷脂为主的乳化剂，最终得到的乳剂粒径一般在150nm以上，通常在200nm-500nm范围，在这些专利公开的内容中，其粒径都在150nm以上，按照目前本领域公知的知识，可以判定制备的乳剂属于亚微乳（脂微球）范畴。上述前列地尔专利技术方案均没有揭示出本发明的制备低于100nm乳剂惊奇的技术效果。亚微乳注射液灭菌方法主要包括热压灭菌和完全无菌操作，无菌过滤方法不能使亚微乳所有乳滴微球通过滤膜，即使在正压下大粒径乳滴挤过滤膜，也有可能因此破坏乳剂系统，因此，工业化生产不能采用过滤除菌方式进行亚微乳灭菌。完全无菌操作在工业上应用具有较大难度，对于含有营养成分的乳剂来说，被细菌污染可能性非常大，产品保障系数较低，所以热压灭菌是亚微乳常见、可靠的灭菌方式。由于前列地尔极不耐热，使用热压灭菌可能使产品全部降解，即使采用短时高温方法，产品也将产生可能高达60%降解物，而且由于高热产生的磷脂降解物继续影响主药稳定性，使产品保质期缩短，如现在已经上市的产品就是采用这样的方式生产，所表现出的产品技术缺陷已经极大影响了产品的临床应用。中国专利201010168597.2，一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制备方法，其公开的技术方案中虽然部分涉及到本专利注射油和乳化剂、冻干保护剂环糊精和糖，但该专利内容只涉及到了传统脂肪乳和亚微乳剂的配方和制备工艺，属于普通乳剂，未涉及到制备低于100nm脂质毫微球配方和工艺，尽管说明书提到其粒径范围从50-500nm，但从阐述的技术方案和实施例看，其乳剂粒径不可能小于100nm，其发明说明书公开的实际乳液粒径基本超过了100nm，实施例1公布的技术方案粒径虽为85nm，但其内容显示采用橄榄油和大豆磷脂配方高压均质法制备，根据制备乳剂常识，这个技术方案属于制备普通乳剂方案，不可能制备出小于100nm粒径的乳剂。该专利公开的实施例技术方案基本是传统脂肪乳和亚微乳普通乳剂处方常用的中长链甘油三酸酯和磷脂的组合，没有一例实施例涉及到大豆磷脂与HS15或磷脂与其他表面活性剂的组合乳化，很难形成100nm以下乳剂。另外，对于冻干保护剂如何保护制备的乳剂保持复溶后小粒径，按照其专利所述，采用糖类和环糊精，但其技术方案中加入的环糊精只是起到包合可能泄露的前列地尔作用，由于加入量较低（最大0.3%）而很难起到冻干保护作用，这样的技术方案不能达到保持粒径的有效效果。该专利乳剂的制备必须要通过高压均质外部获得能量的方法得到，乳剂体系属于热力学不稳定系统，该专利的技术方案只适合于制备粒径超过100nm以上的亚微乳（脂微球）等普通乳剂制剂。中国专利中为本发明人之前申报的专利，通过中链油和磷脂、HS-15复配，可以达到100nm以下毫微球的粒径，但是由于是水溶液的缘故，其主药稳定性和运输、贮藏仍然受到影响，应用有一定的局限性，该专利没有涉及到其冻干制剂配方。本发明人的中国专利201010101968.5，前列地尔纳米粒制剂及其制备方法，是关于经皮给药的外用制剂，不同于本发明的内容和目的。

目前已有的乳剂类公知技术中，载药脂肪乳按照粒径大小主要包括亚微乳和纳米脂肪乳或微乳，亚微乳也称为脂微球（LM），按照中国药典二部（2010版）等文献分类，乳粒粒径大于100nm，通常分布在200-500nm，属于普通乳剂范畴，是热力学不稳定体系，制备一般需要有外加能量参加，纳米脂肪乳也称为脂质毫微球(LN)，即脂质纳米球，是微乳的一种，乳粒粒径在10-100nm之间，大多在50nm以下，属于热力学稳定体系，一般制备不需要能量参加，其配方通常由主药、油相、乳化剂和辅助乳化剂组成，它对油相、乳化剂、助乳化剂和工艺具有特殊要求。两者的配方、工艺、理化性质、体内组织分布和药效具有明显区别。而冻干乳一般主要涉及到复溶后粒径和物理稳定性的保持，在复溶时溶液避免或减少油滴聚集是保持乳剂物理稳定性的关键，冻干保护剂主要起到通过增加油滴间空间位阻或改变油滴表面电位而达到阻止油滴聚集作用，一种物理稳定良好的冻干乳通常只对应范围较窄的冻干保护剂种类和比例，如果一旦发生油滴聚集，乳剂基本就被破坏了，一般冻干乳都有粒径增大趋势。目前已经公开的前列地尔冻干乳剂专利主要涉及脂肪乳和亚微乳剂等普通乳剂范畴，未见有涉及到微乳或毫微球冻干制剂，而其冻干保护剂主要为糖类物质，种类繁多，但针对一种乳剂配方很难都实现保护乳剂粒径作用，没有揭示出冻干保护剂实质上技术内容。

综上，上述已经公开的专利技术方案，没有涉及到前列地尔脂质毫微球冻干注射剂技术方案，没有揭示出本发明的技术方案。

发明内容

本发明针对上述现有技术存在的问题而提供一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法，其复溶后粒径小于100nm，可以采用无菌过滤后冻干制备，增加了产品的稳定性，同时由于脂质毫微球具有低于100nm的更小粒径，更有利于前列地尔体内非RES组织分布，减少肺循环灭活和血液清除，有利于在体内长时间循环，适于心脏和脑神经外科疾病的治疗。

本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂的技术方案如下：

一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂，其特征在于由下述组分按重量份数比制成：

前列地尔                     0.0005～0.1

中链油(中链甘油三酸酯MCT)   15～60

乳化剂                       3.0～35

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯     8.5～48

甘油                         22

海藻糖                       20～200

环糊精                       20～300。

所述的乳化剂为注射用大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，其PC含量低于90%。

所述的中链油(中链甘油三酸酯MCT)是油相。

所述的海藻糖是冻干保护剂。

所述的乳化剂为注射用大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，其磷脂酰胆碱（PC）含量低于90%。

所述的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（HS-15）是辅助乳化剂。

所述的冻干保护剂环糊精为可注射的羟丙基-β-环糊精，羟丙基-γ-环糊精、SBE-β-环糊精、RM-β-环糊精中一种或一种以上。

所述冻干保护剂中也可以加入乳糖或甘露醇，以保持冻干骨架更好。

所述的甘油为等渗调节剂。

本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂的制备方法如下：

一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂制剂的制备方法，其特征在于包括下述步骤：在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量份数比称取注射用油、乳化剂和助乳化剂混合，加热至65±5℃，加入符合所述重量份数比的前列地尔使其溶解，在搅拌条件下，缓慢加入65±5℃符合所述重量份数比的甘油和适量水的混合溶液，搅拌冷却至室温，得前列地尔脂质毫微球液体；另取适量水，首先向其中加入所述重量份数比的海藻糖，完全溶解后，再加入所述重量比的环糊精，待完全溶解后，再将制备的前列地尔脂质毫微球液体在搅拌条件下慢慢加入，混合均匀后，采用0.45μm的滤膜过滤，再用0.22μm滤膜过滤，灌装， 冻干。即得。

本发明的优点、效果如下：

本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法，是在常规乳剂配方和工艺方法制备的基础上，进行大胆探索和创新，提供了一种更加符合微乳的配方比例，制出了完全不同于普通乳剂效果的可复溶为微乳的脂质毫微球冻干剂，以这些筛选出的油相、乳化剂、助乳化剂、水配方比值做图，可形成可任意配比制备前列地尔毫微球的微乳区域，见表1。在符合脂质毫微球形成条件的表1区域内选取任意比例的油相、乳化剂、助乳化剂、水可制备成透明的本发明前列地尔浓度的脂质毫微球液体，进而加入冻干保护剂后制备成前列地尔脂质毫微球冻干注射剂，这与背景技术中普通乳剂相比具有显著的区别，见表2。

表1 形成前列地尔脂质毫微球液体配方比例的区域表：

说明：按照表中的配方组成，在本发明前列地尔浓度下，就可以制备出粒径小于100nm的脂质毫微球液体，同时此脂质毫微球液体可以无限稀释，并且稀释后的液体仍为脂质毫微球。

符合上述组成的油相、乳化剂、助乳化剂比例的本发明脂质毫微球液体加入冻干保护剂和冻干后加水复溶，仍可以形成毫微球。

表2背景技术中前列地尔普通乳剂与本发明毫微球液体区别及优势

本发明人通过研究发现，主药前列地尔、油相、磷脂、HS-15、水在一定的比例范围内进行工艺配比，可以令人意外形成完全透明的毫微球液体，这种毫微球液体完全符合微乳特征。以符合上述条件的油相、乳化剂、助乳化剂、水配方比值做图，会形成一定范围的微乳区域，在该区域内选取上述材料按照本发明工艺配比，就可以任意得到粒径在10-100nm的脂质毫微球液体。另外还发现在这个组成中油相只有采用中链油和低纯度磷脂（磷脂酰胆碱PC含量小于90%）处方，才可以得到可以复溶为透明液体的冻干脂质毫微球。这个体系中，如果采用高纯度PC，比如PC大于98%，制备的脂质毫微球粒径偏大或者冻干后复溶不能得到小于100nm的毫微球。在这样配方中还发现如果加入经过筛选得出的冻干保护剂，即在1000ml溶液中含有不低于2%的环糊精和2-20%海藻糖保护剂，才可以得到令人惊奇的可迅速复溶的冻干的脂质毫微球，如果使用低于2%含量比如0.5%的羟丙基-β-环糊精，这种脂质毫微球冻干剂复溶后溶液粒径明显变大，粒径就超过200nm以上，溶液变成白色乳状液，体系将变成热力学不稳定状态。这种冻干保护剂如果采用常规方案，如加入一些其他糖类物质或明胶等，或者环糊精用量不能达到2%以上，则或者不能复溶或者粒径超过100nm，溶液不呈透明状，只有采用海藻糖和高水溶性的衍生化环糊精按照本发明比例复配，才可以达到这种粒径小于100nm的透明效果。研究证明，本发明技术方案中采用水溶性环糊精和海藻糖，通过衍生化环糊精对油滴表面的氢键作用及电位相斥和海藻糖的空间位阻，阻碍了油滴聚集，从而达到保持冻干前小粒径的效果，这种小粒径的前列地尔脂质毫微球冻干注射剂比前述专利提供的液体技术方案具有更好的药学稳定性，克服了前列地尔在液体中不稳定的传统技术难点，同时在工业化生产中更容易控制无菌和无热原。在鼠药代动力学组织分布的试验中，同大粒径的脂微球相比具有不同的组织分布行为，更趋向于非RES组织，血液清除时间更长，这将有利于前列地尔长效、以及对心脏病和脑神经疾病的治疗。

本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂，加水可迅速复溶，呈透明溶液，平均粒径在20-100nm，可无限加水稀释，该液体属于热力学稳定体系，制备工艺不需要高压均质等提供额外能量，可以采用无菌过滤的方式灭菌，工艺简单，溶液物理稳定性比大粒径的乳剂更为稳定，冻干剂比液体毫微球具有更好的稳定性和运输便捷性，主药前列地尔长期放置两年降解小于2%，杂质PGA1产生小于5%，药代动力学试验显示比大粒径脂微球（脂肪乳）具有更长时间的体循环，不容易被血液清除，易于聚集在靶器官，减少肺循环灭活和血液清除，提高了药效。 

附图说明

图1为实施例1冻干前的粒径测定结果图。

图2为实施例1冻干后复溶的粒径测定结果图。

图3为实施例8冻干前的粒径测定结果图。

图4为实施例8冻干后复溶的粒径测定结果图。

图5为各组织中药物累积量（60min）测定结果。

具体实施方式

下面结合实施例详细描述本发明：

实施例1

本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂，由下述组分按重量份数比制成：

前列地尔                  0.0005g

中链油(中链甘油三酸酯MCT)   15g

豆磷脂（S-75）                3g

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯     12g

甘油                         22g

海藻糖                       100g

羟丙基-β-环糊精              20g

所述前列地尔脂质毫微球冻干注射剂制剂的制备方法包括下述步骤：在无菌车间或百级净化车间内，按上述实施例给出的重量取中链油、豆磷脂和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯混合，加热至65±5℃，加入符合所述重量的前列地尔使其溶解，在搅拌条件下，缓慢加入65±5℃符合所述重量的甘油和430g水的混合溶液，并用注射用水定容至500ml，搅拌冷却至室温，得前列地尔脂质毫微球液体；另取适量水，首先向其中加入所述重量的海藻糖，完全溶解后，再加入所述重量的羟丙基-β-环糊精，待完全溶解后，用注射用水定容至500ml，再将制备的前列地尔脂质毫微球液体在搅拌条件下慢慢加入，混合均匀后，采用0.45μm的滤膜过滤，再用0.22μm滤膜过滤，西林瓶灌装，冻干。即得。

本实施例冻干前的粒径测定结果如图1所示。

平均粒径(v)：34.75nm

PDI：0.102

90%粒径累积（v）：41.4nm

冻干复溶后的粒径测定结果如图2所示。

平均粒径(v)：66.56nm

PDI：0.441

90%粒径累积（v）：45.7nm

实施例2

本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂是由下述组分按重量份数比制成：

前列地尔                     0.0005g

中链油(中链甘油三酸酯MCT)      15g

豆磷脂（S-75）                  6.4g

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯        8.5g

甘油                            22g

海藻糖                          20g

羟丙基-β-环糊精                100g

本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂制剂的制备方法包括下述步骤：在无菌车间或百级净化车间内，按上述实施例给出的重量取中链油、豆磷脂（S-75）和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯混合，加热至65±5℃，加入符合所述重量的前列地尔使其溶解，在搅拌条件下，缓慢加入65±5℃符合所述重量的甘油和430g水的混合溶液，并用注射用水定容至500ml，搅拌冷却至室温，得前列地尔脂质毫微球液体；另取适量的水，首先向其中加入所述重量的海藻糖，完全溶解后，再加入所述重量的羟丙基-β-环糊精，待完全溶解后，用注射用水定容至500ml，再将制备的前列地尔脂质毫微球液体在搅拌条件下慢慢加入，混合均匀后，采用0.45μm的滤膜过滤，再用0.22μm滤膜过滤，西林瓶灌装，冻干。即得。

实施例3

本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂是由下述组分按重量份数比制成：

前列地尔                     0.1g

中链油(中链甘油三酸酯MCT)    60g

豆磷脂（S-75）                12g

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯      48g

甘油                          22g

海藻糖                        200g

羟丙基-β-环糊精               300g

本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂制剂的制备方法包括下述步骤：在无菌车间或百级净化车间内，按上述实施例给出的重量取中链油、豆磷脂（S-75）和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯混合，加热至65±5℃，加入符合所述重量的前列地尔使其溶解，在搅拌条件下，缓慢加入65±5℃符合所述重量比的甘油和350g水的混合溶液，并用注射用水定容至500ml，搅拌冷却至室温，得前列地尔脂质毫微球液体；另取适量水，首先向其中加入所述重量的海藻糖，完全溶解后，再加入所述重量的羟丙基-β-环糊精，待完全溶解后，用注射用水定容至500ml，再将制备的前列地尔脂质毫微球液体在搅拌条件下慢慢加入，混合均匀后，采用0.45μm的滤膜过滤，再用0.22μm滤膜过滤，西林瓶灌装，冻干。即得。

如下表所示。

实施例4-14

本发明前列地尔脂质毫微球冻干注射剂，由下述组分按重量份数比制成：如下表例4到例14所示。其制备方法同实施例1。

实施例8的粒径测定结果如图3所示。

平均粒径(v)：33.75nm

PDI：0.110

90%粒径累积（v）：40.3nm

实施例8冻干复溶后的粒径测定结果如图4所示。

平均粒径(v)：66.95nm

PDI：0.429

90%粒径累积（v）：45.7nm

实施例15 粒径测定 

取以上实施例1、4、5、6、8、9、12所得到的前列地尔脂质毫微球冻干注射剂，使用激光散射光谱仪（PCS）进行冻干前和冻干后复溶粒径测定，结果见下表及图1至图4：

实施例16 药物含量测定 

称取实施例4、6、8、9、12所得到的各前列地尔脂质毫微球冻干注射剂样品适量，约相当于含前列地尔10ug，分别加入5ml无水乙醇，精密称定，超声提取5分钟，用无水乙醇补足失重后，过0.45um的膜，取续滤液为供试品，按照高效液相法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.0067mol/L磷酸盐缓冲液（pH为6.3）（取磷酸二氢钾9.07g，加水使溶解，制成1000ml，另取无水磷酸氢二钠9.46g，加水使溶解，制成1000ml，将后者加到前者中，直至pH为6.3，取此液100ml加水至1000ml，摇匀，即得）-乙腈（3:1）为流动相；流速为每分钟1ml；柱后反应液为1mol/L氢氧化钾溶液，柱后反应管为聚四氟乙烯管（φ0.5mm×10m）；柱温60℃；检测波长278nm。按外标法测定，测定结果见下表:

实施例17 药物包封率测定 

称取实施例4、6、8、9、12所得到的各前列地尔脂质毫微球冻干注射剂样品1000mg，分别加蒸馏水5ml，使溶解，使用截留分子量3000道尔顿的超滤离心管，以5000rpm/分离心，得滤液，按照上述高效液相法测定，结果见下表：

   实施例18药物的稳定性研究 

取实施例8所得到的前列地尔脂质毫微球冻干注射剂样品及自制前列地尔脂肪乳样品（121℃热压灭菌6分钟），进行18个月的4℃长期留样考察。以各取样时间点PGE₁和PGA₁的含量作为评价指标。考察结果见下表：

实施例19 

氚标记示踪法测定前列地尔脂肪乳、冻干PGE₁-LN与PGE₁-LN(冻干前)的体内分布差异

给药量：50μg/ kg

实验分组： 

给药组-1：³H-PGE₁-LN冻干注射剂（毫微球冻干注射剂 ）  

平均粒径：50 nm

规格：10μg/瓶

        给药组-2：³H-PGE₁-LN（毫微球） 

平均粒径：35 nm

                     规格：5μg/ml

        给药组-3：³H-PGE₁-LM（脂肪乳）

 平均粒径：210 nm

                     规格：5μg/ml

实验前准备：

氘化标记PGE₁并制备³H-PGE₁-LM（脂肪乳）、PGE₁-LN（毫微球）与PGE₁-LN冻干注射剂（毫微球冻干注射剂）（按照本发明制备的前列地尔脂质毫微球冻干注射剂），加入纯水复溶，制成5μg/ml溶液，稳定实验表明样品在3周内保持稳定，配置闪烁液。

实验过程：

昆明种小鼠27只（雄性），随即分成三组，每组9只，实验前禁食一夜。按50μg/ kg给药剂量分别尾静脉注射给予³H-PGE₁-LM（脂肪乳）、³H-PGE₁-LN（毫微球）与³H-PGE₁-LN冻干注射剂（毫微球冻干注射剂）。分别于给药后5min,15min，60min（每个时间点3只小鼠）处死动物，取出心、肝、脾、肺、肾、脑生理盐水冲洗、滤纸吸干后精确称重，备用。液体闪烁计数仪测定组织样品中放射性活度值（R），根据所测各组织放射活度值及组织重量计算各组织单位放射性活度Rd，按下面公式计算三个给药组在小鼠体内的³H-PGE₁-LM（脂肪乳）、³H-PGE₁-LN（毫微球）与³H-PGE₁-LN冻干注射剂（毫微球冻干注射剂）浓度：

C=R×3/R ₀

       其中：R为组织中检测到的放射性活度值；R ₀为对照溶液的放射性活度值。

绘制组织中药物浓度（c）-时间（t）曲线，矩形法分别计算出各组织中药物的AUC值，得出三组药物在体内的分布趋势如下：

³H-PGE₁-LM（脂肪乳）：脑＞脾＞心＞肾＞肝＞肺

³H-PGE₁-LN（毫微球）：脑＞肾＞心＞肺＞肝=脾

³H-PGE₁-LN冻干注射剂（毫微球冻干注射剂）：脑＞肾＞心＞肺＞肝=脾

结论：

由初步组织分布实验结果可以看出，PGE₁-LN冻干注射剂（毫微球冻干注射剂）冻干前后其组织分布趋势基本相同，药物在脑和心脏、肾组织中均被检测到最多，均显著超过PGE₁-LM（脂肪乳）组，趋向分布于非RES组织，而PGE₁-LM组趋向分布RES组织。

上述各组织中的药物累积量（60min）测定结果如图5所示。

Claims (3)

1.前列地尔脂质毫微球冻干注射剂，其特征在于由下述组分按重量份数比制成：

前列地尔                       0.0005～0.1

中链油                         15～60

乳化剂                         3.0～35

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯       8.5～48

甘油                           22

海藻糖                         20～200

环糊精                         20～300

所述的环糊精为用于注射的羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、SBE-β-环糊精、RM-β-环糊精中的一种或一种以上；

所述的乳化剂为磷脂酰胆碱含量低于90%的注射用大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂；

所述的中链油为中链甘油三酸酯。

2.根据权利要求1所述的前列地尔脂质毫微球冻干注射剂，其特征在于由下述组分按重量份数比制成：

前列地尔                        0.002～0.01

中链油                          25～50

乳化剂                          4.5～18

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯        10～42

甘油                            22

海藻糖                          55～145

环糊精                          55～145

所述的环糊精为用于注射的羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、SBE-β-环糊精、RM-β-环糊精中的一种或一种以上；

所述的乳化剂为磷脂酰胆碱含量低于90%的注射用大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。

3.权利要求1或 2所述的前列地尔脂质毫微球冻干注射剂的制备方法，其特征在于包括下述步骤：在无菌车间或百级净化车间内，按所述重量份数比称取注射用油、乳化剂和助乳化剂混合，加热至65±5℃，加入符合所述重量份数比的前列地尔使其溶解；

在搅拌条件下，缓慢加入65±5℃符合所述重量份数比的甘油和适量水的混合溶液，搅拌冷却至室温，得前列地尔脂质毫微球液体；

另取适量水，首先向其中加入所述重量份数比的海藻糖，完全溶解后，再加入所述重量份数比的环糊精，待完全溶解后，再将制备的前列地尔脂质毫微球液体在搅拌条件下慢慢加入，混合均匀后，采用0.45μm的滤膜过滤，再用0.22μm滤膜过滤，灌装， 冻干，即得。

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