CN102225155A

CN102225155A - 一种治疗肺纤维化的药物组合物

Info

Publication number: CN102225155A
Application number: CN2011101627613A
Authority: CN
Inventors: 李戎; 李翠霞
Original assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2011-06-16
Filing date: 2011-06-16
Publication date: 2011-10-26
Anticipated expiration: 2031-06-16
Also published as: CN102225155B

Abstract

本发明提供了一种治疗肺纤维化的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：人参5-15份、丹参7.5-22.5份、银杏叶7.5-22.5份、天门冬7.5-22.5份、黄精7.5-22.5份、瓜蒌壳7.5-22.5份、当归2.5-7.5份、三七2.5-7.5份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物药效明确，可改善器官纤维化患者临床症状及生存质量，效果明显。

Description

一种治疗肺纤维化的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗肺纤维化的药物组合物，属药物领域。

背景技术

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是国际医学界关注度极高的重大疾病，而目前疗法乏善可陈，且难避毒副作用，故寻求包括中医药在内的新疗法已成当务之急和中医的独特优势。

国内外研究认为：“纤维化是慢性病久治不愈的根本原因，也是其致残、致死的主因，有近50％的死亡与纤维化有关，而各种慢性肺病久治不愈的根本原因即在于其有纤维化病变。”而PF则是器官纤维化中最具代表性、最典型也是最常发的一种纤维化疾病，其病因极为复杂，除了“非典”可引起此病以外，其他很多肺系疾病都可以导致肺纤维化，有学者认为至少有150种以上的病因与之相关。在治疗上，目前对肺纤维化尚仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素，其共同特点是缺少特异性治疗，而且学者们认为：“大量使用抗生素和激素是导致组织器官纤维化的重要原因，最新的研究结果正在逐步揭示长期使用激素和抗生素治疗肺纤维化比原发性疾病本身引起的纤维化改变要严重得多。目前，国际上已经意识到这个问题的严重性，化学制剂尚不能解决毒副作用大的问题”。随着本病发病率、死亡率的不断上升，近年来防治肺纤维化的研究已成为世界肺科学界关注的热点，故寻求包括中医药在内的其他疗法介入此病的治疗也已成为了医药学界特别是中医药研究人员的当务之急。中医中药防治肺纤维化的有效性不乏文献报道，此外，中医历史文献历代也有许多治疗“肺痿”的经验方。中药治疗肺纤维化的组方，各有特色，且均显示了一定疗效。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种治疗肺纤维化的药物组合物，本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法。

本发明提供了一种治疗肺纤维化的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

人参5-15份、丹参7.5-22.5份、银杏叶7.5-22.5份、天门冬7.5-22.5份、黄精7.5-22.5份、瓜蒌壳7.5-22.5份、当归2.5-7.5份、三七2.5-7.5份。

进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

人参10份、丹参15份、银杏叶15份、天门冬15份、黄精15份、瓜蒌壳15份、当归5份、三七5份。

本发明药物是由人参、丹参、银杏叶、天门冬、黄精、瓜蒌壳、当归、三七的原生药粉或水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

其中，所述的制剂的口服液、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、滴丸剂、软胶囊剂。

本发明还提供了该药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：

a、称取原料药；

b、加水煎煮或有机溶剂提取，提取液浓缩，再加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

本发明还提供了该药物组合物在制备治疗肺纤维化的药物中的用途。

本发明药物用于治疗肺纤维化，药效明确，可改善器官纤维化患者临床症状及生存质量，效果明显。

具体实施方式

实施例1本发明药物的制备

a、称取原料药；人参10g、丹参15g、银杏叶15g、天门冬15g、黄精15g、瓜蒌壳15g、当归5g、三七5g。

b、加水煎煮，浓缩，分别浓缩，制备成口服液，其中，高剂量浓度为3.0g生药/ml，中剂量浓度为1.5g生药/ml，低剂量浓度为0.75g生药/ml。

实施例2本发明药物的制备

取人参5g、丹参7.5g、银杏叶7.5g、天门冬7.5g、黄精7.5g、瓜蒌壳7.5g、当归2.5g、三七粉2.5g，加水煎煮，过滤，滤液浓缩成清膏，加入药学上可接受的辅料如糊精、淀粉、硬脂酸镁，制粒，制备成颗粒剂。

实施例3本发明药物的制备

取人参15g、丹参22.5g、银杏叶22.5g、天门冬22.5g、黄精22.5g、瓜蒌壳22.5g、当归7.5g、三七粉7.5g，加入70％乙醇回流提取，提取液浓缩成清膏，加入常用辅料，制粒，装胶囊，得胶囊剂。

以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。

试验例1本发明药物药效学试验

1、材料与方法

1.1材料

1.1.1动物

实验用健康SD大鼠72只，成都中医药大学实验动物中心提供，体重200±20g，雌雄各半。

1.1.2药品

本发明药物：由实施例1制备，水煎后水浴浓缩至一定浓度，再用蒸馏水配成所需溶液，其中高剂量浓度为3.0g生药/ml，中剂量浓度为1.5g生药/ml，低剂量浓度为0.75g生药/ml。

泼尼松：南通制药厂生产，批号951101，用时研成粉末，以蒸馏水溶解配成50％的混悬液。

博莱霉素A5(BLMA5)：天津河北制药厂，批号950902，8mg/支，用时以无菌生理盐水稀释成2.5mg/ml的溶液。

1.1.3主要试剂与仪器

细胞因子IL-2、IL-12、IL-4、IL-5检测试剂盒：晶美生物工程公司。

ELISA检测仪：Bio-Rad公司。

1.2动物造模及方法

将前述实验用SD大鼠随机分为6组：空白组、模型组、本发明药物高剂量组、本发明药物中剂量组、本发明药物低剂量组、泼尼松组，每组12只。气管内注入博莱霉素制作大鼠肺纤维化模型：在乙醚麻醉下，将大鼠固定于手术台上，消毒后切开颈部皮肤，逐层分离，充分暴露气管，用1ml注射器抽取定量的博莱霉素稀释液(5mg/kg)，一次性注入气管内，立即旋转大鼠，使药物充分均匀散布于双肺，消毒，缝合，几分钟后大鼠即可醒来自由觅食。造模后第7天开始治疗，本发明药物高、中、低剂量组分别按人剂量的20倍、10倍、5倍，即10g生药/kg、5g生药/kg、2.5g生药/kg给大鼠灌胃，泼尼松组胃内灌入泼尼松5mg/kg体重，空白组和模型组按等容量生理盐水灌胃作为对照，连续治疗30天。除空白组外，各组动物在实验过程中均有不同程度的死亡。治疗结束后处死动物，开胸取肺，标本立即放入-70℃低温冰箱保存。每组随机取6个标本，皆取左肺中部同一位置水平，电子分析天平称取100mg，加入生理盐水1ml，制成匀浆，作细胞因子检测。

1.3细胞因子检测

酶联免疫吸附法(ELISA)：按试剂盒上的说明进行操作。

1.4数据处理

结果以均数±标准差表示，采用SPSS10.0统计软件包进行单因素方差分析，Q检验。P＜0.01为有明显统计学意义，P＜0.05有统计学意义。

2、结果

表1本发明药物对BLMA5诱导肺纤维化大鼠肺组织中I型细胞因子IL-2的影响(pg/ml，

)

组别	n	IL-2
			空白组	6	20.11±0.73
模型组	6	9.68±0.25¹⁾
			本发明药物高剂量组	6	38.05±3.36²⁾³⁾
本发明药物中剂量组	6	32.11±3.03²⁾³⁾
			本发明药物低剂量组	6	32.05±3.08²⁾³⁾
泼尼松组	6	13.24±2.15²⁾

¹⁾与空白组比较p＜0.01，²⁾与模型组比较p＜0.01，³⁾与泼尼松组比较p＜0.01。

由表1可知，大鼠肺组织中IL-2的浓度，模型组与空白组比较：p＜0.01，泼尼松组与模型组比较：p＜0.01，本发明药物高、中、低各剂量组与模型组比较：p＜0.01，本发明药物高中低各剂量组与泼尼松组比较：p＜0.01。

表2本发明药物对BLMA5诱导肺纤维化大鼠肺组织中I型细胞因子IL-12的影响(pg/ml，

)

组别	n	IL-12
			空白组	6	28.53±1.38
模型组	6	12.08±2.17¹⁾
			本发明药物高剂量组	6	24.08±2.99²⁾⁴⁾
本发明药物中剂量组	6	23.73±2.84²⁾⁴⁾
			本发明药物低剂量组	6	15.05±2.03³⁾
泼尼松组	6	26.16±2.95²⁾

¹⁾与空白组比较p＜0.01，²⁾与模型组比较p＜0.01，³⁾与模型组比较p＞0.05，⁴⁾与泼尼松组比较p＞0.05。

由表2可知，大鼠肺组织中IL-12的浓度，模型组与空白组比较：p＜0.01，泼尼松组与模型组比较：p＜0.01，本发明药物高、中剂量组与模型组比较：p＜0.01，本发明药物低剂量组与模型组比较：p＞0.05，本发明药物高、中各剂量组与泼尼松组比较：p＜0.01。

表3本发明药物对BLMA5诱导肺纤维化大鼠肺组织中II型细胞因子IL-4的影响(pg/ml，

)

组别	n	IL-4
			空白组	6	23.18±2.16
模型组	6	93.64±8.47¹⁾
			本发明药物高剂量组	6	50.73±8.11²⁾³⁾
本发明药物中剂量组	6	58.97±8.12²⁾⁴⁾
			本发明药物低剂量组	6	67.19±9.15²⁾⁵⁾
泼尼松组	6	46.21±6.38²⁾

¹⁾与空白组比较：p＜0.01，²⁾与模型组比较p＜0.01，³⁾与泼尼松组比较：p＞0.05，⁴⁾与泼尼松组比较：p＜0.05，⁵⁾与泼尼松组比较p＜0.01。

大鼠肺组织中IL-4的浓度，模型组与空白组比较：p＜0.01，泼尼松组与模型组比较：p＜0.01，本发明药物高、中、低各组与模型组比较：p＜0.01，本发明药物高剂量组与泼尼松组比较：p＞0.05，本发明药物中剂量组与泼尼松组比较：p＜0.05，本发明药物低剂量组与泼尼松组比较：p＜0.01。

表4本发明药物对BLMA5诱导肺纤维化大鼠肺组织中II型细胞因子IL-5的影响(pg/ml，

)

组别	n	IL-5
			空白组	6	10.32±1.99
模型组	6	75.17±10.04¹⁾
			本发明药物高剂量组	6	43.77±6.18²⁾⁴⁾
本发明药物中剂量组	6	50.23±7.05²⁾⁴⁾
			本发明药物低剂量组	6	63.96±9.14³⁾⁵⁾
泼尼松组	6	46.11±5.77²⁾

¹⁾与空白组比较：p＜0.01，²⁾与模型组比较p＜0.01，³⁾与模型组比较p＜0.05，⁴⁾与泼尼松组比较：p＞0.05，⁵⁾与泼尼松组比较：p＜0.01。

大鼠肺组织中IL-5的浓度，模型组与空白组比较：p＜0.01，泼尼松组与模型组比较：p＜0.01，本发明药物高、中剂量组与模型组比较：p＜0.01，本发明药物低剂量组与模型组比较：p＜0.05，本发明药物高、中剂量组组与泼尼松组比较：p＞0.05，本发明药物低剂量组与泼尼松组比较：p＜0.01。

试验例2本发明药物临床试验

1、病例：36例确诊为肺纤维化的病人，其中诊断标准参照中华医学会呼吸病学会制定的特发性肺纤维化诊断标准确诊。

2、治疗方法：分别施用实施例1制备的本发明药物，治疗时间为两个月到一年不等，通常为三至四个月。

3、诊断结果：

6例比较显著，23例有效，7例基本无效，总有效率大约达到78％左右。

上述试验证明，本发明药物具有一定的阻抑肺纤维化作用，由于原料药均来源于中药材，副作用较泼尼松小，临床使用更安全。

Claims

1.一种治疗肺纤维化的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：它是由人参、丹参、银杏叶、天门冬、黄精、瓜蒌壳、当归、三七的原生药粉或水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述的制剂的口服液、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、滴丸剂、软胶囊剂。

5.一种制备权利要求1-4任意一项所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取原料药；

b、原料药直接打粉，或将原料药加水煎煮或有机溶剂提取，提取液浓缩，再加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

6.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物在制备治疗肺纤维化的药物中的用途。