CN102218041A - 依巴斯汀固体分散体及由其制备的高溶出度的依巴斯汀片 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种依巴斯汀固体分散体，其包含依巴斯汀、泊洛沙姆F68和/或聚乙烯吡咯烷酮K30。本发明还提供该依巴斯汀固体分散体的制备方法及高溶出度的依巴斯汀片。本发明以泊洛沙姆F68、聚乙烯吡咯烷酮K30或两者的混合为载体，与依巴斯汀制成固体分散体的方法，显著改善了依巴斯汀片中的依巴斯汀在水中的溶解度。经加速试验和长期试验，溶出度稳定，无明显变化。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种依巴斯汀固体分散体及由其制备的高溶出度的依巴斯汀片。
背景技术
过敏反应亦称变态反应，它是机体受抗原性物质刺激后而引起的组织损伤或功能紊乱，属异常的或病理的免疫反应。临床常见的过敏性疾病有急性荨麻疹、慢性荨麻疹、皮肤搔痒症、湿疹、皮炎、常年性鼻炎、季节性鼻炎、过敏性哮喘、车船晕动症等。它是一种常见、多发病，影响人们正常工作、学习和生活，危害人类身体健康。
1937年，Bovet和Staub发现了第一个具有抗组胺活性、可用来治疗过敏性疾病的化合物2-异丙基-5-甲基苯氧乙基二乙胺，此后，扑尔敏、非那更、苯海拉明、曲吡那敏、去氧羟嗪、氯马斯汀等一系列被称之为第一代抗组胺药物相继上市，它们在治疗皮肤粘膜变态反应疾病，妨止晕动呕吐反应方面，发挥了很大作用，但却因中枢抑制而产生嗜睡、眩晕、耳鸣、视力模糊、运动失调等副作用，干扰患者的正常生活，以至发生意外事故。为克服上述缺点，第二代抗组胺药应运而生，首先由Merrll Dow公司于80年代推出特非那定，接着阿司咪唑、西替利嗪、阿伐斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定等陆续用于临床，这些药物具有较好的抗过敏效果，不通过血脑屏障，能选择性地作用于外周H1受体，故无镇静、抗胆碱能和抗肾上腺素能的作用，但随着临床的推广应用，渐有这类药物引起QTc间期延长，甚至发生尖端扭转性心律失常的报道。90年代以来，依巴斯汀、非索非那定、左西替利嗪、地氯雷他定等第三代抗组胺药物脱颖而出，他们具有良好的抗组胺活性，而没有第一代、第二代抗组胺药物的镇静、心律失常的副反应，受到临床医生和患者的欢迎。
依巴斯汀，化学名称1-[4-(1，1二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮，由西班牙艾美罗公司首先开发，现已在欧、亚、美30多个国家地区先后上市，大量临床应用表明，本品疗效显著，患者耐受性好，是一种安全有效、较为理想的抗过敏药物。其临床使用的剂型为片剂，每片10毫克，日服一次。
依巴斯汀为强疏水性物质，极难溶解于水，如采用常规制备方法，制成的片剂溶出度差，生物利用度低，体内难以吸收，影响药物治疗效果。因此，对依巴斯汀片的制备方法进行研究，发明一种高溶出度依巴斯汀片的制备方法，对提高它的产品质量，提高它的生物利用度，充分发挥药品疗效，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种依巴斯汀固体分散体，其包含依巴斯汀、泊洛沙姆F68和/或聚乙烯吡咯烷酮K30。
本发明还提供上述的依巴斯汀固体分散体的制备方法，其主要包含步骤：取依巴斯汀、泊洛沙姆F68和/或聚乙烯吡咯烷酮K30，加入药用乙醇，搅拌，加热，使充分混匀，继续搅拌，减压蒸去溶剂，冷至室温，过滤，真空干燥，得所述依巴斯汀固体分散体。
根据上述的制备方法，加热温度为40-60℃，搅拌时间为0.5-2小时，减压蒸去溶剂的温度为45-65℃，真空干燥的温度为50-70℃；优选地，加热温度为50℃，搅拌时间为1小时，减压蒸去溶剂的温度为55℃，真空干燥的温度为60℃。
本发明还提供一种高溶出度的依巴斯汀片，其包含上述的依巴斯汀固体分散体。
本发明所述的高溶出度的依巴斯汀片，其还包含稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
优选地，所述稀释剂为乳糖或淀粉，粘合剂为冲浆淀粉，崩解剂为淀粉或低取代羟丙基纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。
本发明所述的高溶出度的依巴斯汀片，具体配比为，各组分按重量份为：依巴斯汀5.7份、乳糖34.3-51.4份、淀粉11.4-28.6份、冲浆淀粉11.4份、低取代羟丙基纤维素2.9份、硬脂酸镁0.1份、泊洛沙姆F6811.4-34.3份、聚乙烯吡咯烷酮K305.7-22.9份。
更优选地，各组分按重量份为：依巴斯汀5.7份、乳糖40.0-45.7份、淀粉17.1-22.9份、冲浆淀粉11.4份、低取代羟丙基纤维素2.9份、硬脂酸镁0.1份、泊洛沙姆F6822.8份、聚乙烯吡咯烷酮K3011.4份。
优选的具体配方可以为：按重量份为依巴斯汀5.7份、乳糖40份、淀粉17.1份、冲浆淀粉11.4份、低取代羟丙基纤维素2.9份、硬脂酸镁0.1份、泊洛沙姆F6822.8份。
或者，其优选组分按重量份为依巴斯汀5.7份、乳糖45.7份、淀粉22.9份、冲浆淀粉11.4份、低取代羟丙基纤维素2.9份、硬脂酸镁0.1份、聚乙烯吡咯烷酮K3011.4份。
其更优选组分，按重量份为依巴斯汀5.7份、乳糖34.3份、淀粉11.4份、冲浆淀粉11.4份、低取代羟丙基纤维素2.9份、硬脂酸镁0.1份、泊洛沙姆F6822.8份、聚乙烯吡咯烷酮K3011.4份。
或者，其更优选组分，按重量份为依巴斯汀5.7份、乳糖40份、淀粉22.9份、冲浆淀粉11.4份、低取代羟丙基纤维素2.9份、硬脂酸镁0.1份、泊洛沙姆F6811.4份、聚乙烯吡咯烷酮K305.7份。
本发明还对依巴斯汀片的溶出度测定方法作了改进，国家药品标准中，依巴斯汀片的溶出度测定，采用分光光度法，于258nm波长处测定吸光度，将样品吸光度与对照品吸光度比较，得出样品溶出度。为更准确地反映样品中依巴斯汀的溶出情况，本发明采用了选择性高的高效液相色谱法进行测定。
具体方法为：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱柱腈基硅胶柱
流动相35份乙腈、65份以40g/L氢氧化钠溶液调pH至5.0的1.1g/L磷酸溶液
检测器及波长紫外检测器波长210nm
流速1ml/min
系统适用性试验理论塔板数按依巴斯汀峰计算不低于1000
测定法照中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第一法，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速每分钟100转，经30分钟，取溶液适量，滤过，取续滤液10ul，注入色谱仪，记录色谱图，量取峰面积；另取依巴斯汀对照品适量，精密称定，以上述溶液溶解，制成每毫升含依巴斯汀10ug的溶液，同法测定，计算，即得。
本发明提供的高溶出度的依巴斯汀片采用固体分散体技术，将主药依巴斯汀与一种或两种载体制成固体分散体，使难溶性依巴斯汀以分子成微晶状态均匀地分散在水溶性的载体中。本发明以泊洛沙姆F68、聚乙烯吡咯烷酮K30或两者的混合为载体，与依巴斯汀制成固体分散体的方法，显著改善了依巴斯汀片中的依巴斯汀在水中的溶解度。经加速试验和长期试验，溶出度稳定，无明显变化。
具体实施方式
实施例1(空白对照)
处方
依巴斯汀 5.7％
乳糖 51.4％
淀粉 28.6％
冲浆淀粉 11.4％
低取代羟丙基纤维素 2.9％
硬脂酸镁 0.1％
制法
按处方称取冲浆淀粉，用适量水制成12％淀粉浆，另按处方配比称取乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素，分别粉碎，过100目筛，混合，加入12％淀粉浆，制成软材，16目筛制粒，55-60℃干燥，干颗粒中加入硬脂酸镁，14目筛整粒，混合，压片，铝铝包装。
溶出度测定结果
| 片号 | 溶出度(％) |
| 1 | 66.5 |
| 2 | 68.2 |
| 3 | 66.9 |
| 4 | 67.1 |
| 5 | 65.0 |
| 6 | 64.3 |
| 平均 | 66.3 |
实施例2
处方
依巴斯汀 5.7％
乳糖 45.7％
淀粉 22.9％
冲浆淀粉 11.4％
低取代羟丙基纤维素 2.9％
泊洛沙姆F68 11.4％
硬脂酸镁 0.1％
制法
按处方配比称取依巴斯汀和洛沙姆F68，加入药用乙醇，搅拌，加热至60℃，使充分混匀，继续搅拌1小时，65℃减压蒸去溶剂，冷至室温，过滤，70℃真空干燥，得依巴斯汀、泊洛沙姆F68的固体分散体；按处方称取冲浆淀粉，用适量水制成12％淀粉浆；按处方配比称取乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素和依巴斯汀、泊洛沙姆F68的固体分散体，分别粉碎，过100目筛，混合，加入12％淀粉浆，制成软材，16目筛制粒，55-60℃干燥，干颗粒中加入硬脂酸镁，14目筛整粒，混合，压片，铝铝包装。
溶出度测定结果
| 片号 | 溶出度(％) |
| 1 | 70.1 |
| 2 | 68,2 |
| 3 | 68.8 |
| 4 | 71.2 |
| 5 | 71.5 |
| 6 | 73.0 |
| 平均 | 70.46 |
实施例3
处方
依巴斯汀 5.7％
乳糖 40.0％
淀粉 17.1％
冲浆淀粉 11.4％
低取代羟丙基纤维素 2.9％
泊洛沙姆F68 22.8％
硬脂酸镁 0.1％
制法
按处方配比称取依巴斯汀和洛沙姆F68，加入药用乙醇，搅拌，加热至40℃，使充分混匀，继续搅拌2小时，45℃减压蒸去溶剂，冷至室温，过滤，50℃真空干燥，得依巴斯汀、泊洛沙姆F68的固体分散体；按处方称取冲浆淀粉，用适量水制成12％淀粉浆；按处方配比称取乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素和依巴斯汀、泊洛沙姆F68的固体分散体，分别粉碎，过100目筛，混合，加入12％淀粉浆，制成软材，16目筛制粒，55-60℃干燥，干颗粒中加入硬脂酸镁，14目筛整粒，混合，压片，铝铝包装。
溶出度测定结果
| 片号 | 溶出度(％) |
| 1 | 77.1 |
| 2 | 78.2 |
| 3 | 78.0 |
| 4 | 76.1 |
| 5 | 78.8 |
| 6 | 77.5 |
| 平均 | 77.6 |
实施例4
处方
依巴斯汀 5.7％
乳糖 34.3％
淀粉 11.4％
冲浆淀粉 11.4％
低取代羟丙基纤维素 2.9％
泊洛沙姆F68 34.3％
硬脂酸镁 0.1％
制法
按处方配比称取依巴斯汀和洛沙姆F68，加入药用乙醇，搅拌，加热至50℃，使充分混匀，继续搅拌0.5小时，55℃减压蒸去溶剂，冷至室温，过滤，60℃真空干燥，得依巴斯汀、泊洛沙姆F68的固体分散体；按处方称取冲浆淀粉，用适量水制成12％淀粉浆；按处方配比称取乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素和依巴斯汀、泊洛沙姆F68的固体分散体，分别粉碎，过100目筛，混合，加入12％淀粉浆，制成软材，16目筛制粒，55-60℃干燥，干颗粒中加入硬脂酸镁，14目筛整粒，混合，压片，铝铝包装。
溶出度测定结果
| 片号 | 溶出度(％) |
| 1 | 77.1 |
| 2 | 76.3 |
| 3 | 77.5 |
| 4 | 75.6 |
| 5 | 75.9 |
| 6 | 77..0 |
| 平均 | 76.5 |
实施例5
处方
依巴斯汀 5.7％
乳糖 45.7％
淀粉 28.6％
冲浆淀粉 11.4％
低取代羟丙基纤维素 2.9％
聚乙烯吡咯烷酮K30 5.7％
硬脂酸镁 0.1％
制法
按处方配比称取依巴斯汀和聚乙烯吡咯烷酮K30，加入药用乙醇，搅拌，加热至50℃，使充分混匀，继续搅拌1小时，55℃减压蒸去溶剂，冷至室温，过滤，60℃真空干燥，得依巴斯汀、聚乙烯吡咯烷酮K30的固体分散体；按处方称取冲浆淀粉，用适量水制成12％淀粉浆；按处方配比称取乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素和依巴斯汀、聚乙烯吡咯烷酮K的固体分散体，分别粉碎，过100目筛，混合，加入12％淀粉浆，制成软材，16目筛制粒，55-60℃干燥，干颗粒中加入硬脂酸镁，14目筛整粒，混合，压片，铝铝包装。
溶出度测定结果
| 片号 | 溶出度(％) |
| 1 | 82.6 |
| 2 | 83.3 |
| 3 | 81.7 |
| 4 | 78.2 |
| 5 | 79.8 |
| 6 | 77.9 |
| 平均 | 80.6 |
实施例6
处方
依巴斯汀 5.7％
乳糖 45.7％
淀粉 22.9％
冲浆淀粉 11.4％
低取代羟丙基纤维素 2.9％
聚乙烯吡咯烷酮K30 11.4％
硬脂酸镁 0.1％
制法
按处方配比称取依巴斯汀和聚乙烯吡咯烷酮K30，加入药用乙醇，搅拌，加热至50℃，使充分混匀，继续搅拌1小时，55℃减压蒸去溶剂，冷至室温，过滤，60℃真空干燥，得依巴斯汀、聚乙烯吡咯烷酮K30的固体分散体；按处方称取冲浆淀粉，用适量水制成12％淀粉浆；按处方配比称取乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素和依巴斯汀、聚乙烯吡咯烷酮K30的固体分散体，分别粉碎，过100目筛，混合，加入12％淀粉浆，制成软材，16目筛制粒，55-60℃干燥，干颗粒中加入硬脂酸镁，14目筛整粒，混合，压片，铝铝包装。
溶出度测定结果
| 片号 | 溶出度(％) |
| 1 | 85.0 |
| 2 | 84.6 |
| 3 | 86.1 |
| 4 | 87.7 |
| 5 | 88.5 |
| 6 | 83.8 |
| 平均 | 86.0 |
实施例7
处方
依巴斯汀 5.7％
乳糖 40.0％
淀粉 17.1％
冲浆淀粉 11.4％
低取代羟丙基纤维素 2.9％
聚乙烯吡咯烷酮K30 22.9％
硬脂酸镁 0.1％
制法
按处方配比称取依巴斯汀和聚乙烯吡咯烷酮K30，加入药用乙醇，搅拌，加热至50℃，使充分混匀，继续搅拌1小时，55℃减压蒸去溶剂，冷至室温，过滤，60℃真空干燥，得依巴斯汀、聚乙烯吡咯烷酮K30的固体分散体；按处方称取冲浆淀粉，用适量水制成12％淀粉浆；按处方配比称取乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素和依巴斯汀、聚乙烯吡咯烷酮K30的固体分散体，分别粉碎，过100目筛，混合，加入12％淀粉浆，制成软材，16目筛制粒，55-60℃干燥，干颗粒中加入硬脂酸镁，14目筛整粒，混合，压片，铝铝包装。
溶出度测定结果
| 片号 | 溶出度(％) |
| 1 | 83.9 |
| 2 | 84.6 |
| 3 | 85.2 |
| 4 | 87.6 |
| 5 | 86.0 |
| 6 | 84.1 |
| 平均 | 85.2 |
实施例8
处方
依巴斯汀 5.7％
乳糖 34.3％
淀粉 11.4％
冲浆淀粉 11.4％
低取代羟丙基纤维素 2.9％
泊洛沙姆F68 22.8％
聚乙烯吡咯烷酮K30 11.4％
硬脂酸镁 0.1％
制法
按处方配比称取依巴斯汀、泊洛沙姆F68和和聚乙烯吡咯烷酮K30，加入药用乙醇，搅拌，加热至50℃，使充分混匀，继续搅拌1小时，55℃减压蒸去溶剂，冷至室温，过滤，60℃真空干燥，得依巴斯汀、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮K30的固体分散体；按处方称取冲浆淀粉，用适量水制成12％淀粉浆；按处方配比称取乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素及依巴斯汀、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮K30的固体分散体，分别粉碎，过100目筛，混合，加入12％淀粉浆，制成软材，16目筛制粒，55-60℃干燥，干颗粒中加入硬脂酸镁，14目筛整粒，混合，压片，铝铝包装。
溶出度测定结果
| 片号 | 溶出度(％) |
| 1 | 99.1 |
| 2 | 98.6 |
| 3 | 97.4 |
| 4 | 100.2 |
| 5 | 96.2 |
| 6 | 97.7 |
| 平均 | 98.2 |
实施例9
处方
依巴斯汀 5.7％
乳糖 40.0％
淀粉 22.9％
冲浆淀粉 11.4％
低取代羟丙基纤维素 2.9％
泊洛沙姆F68 11.4％
聚乙烯吡咯烷酮K30 5.7％
硬脂酸镁 0.1％
制法
按处方配比称取依巴斯汀、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮K30，加入药用乙醇，搅拌，加热至50℃，使充分混匀，继续搅拌1小时，55℃减压蒸去溶剂，冷至室温，过滤，60℃真空干燥，得依巴斯汀、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮的K30固体分散体；按处方称取冲浆淀粉，用适量水制成12％淀粉浆；按处方配比称取乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素及依巴斯汀、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮K30的固体分散体，分别粉碎，过100目筛，混合，加入12％淀粉浆，制成软材，16目筛制粒，55-60℃干燥，干颗粒中加入硬脂酸镁，14目筛整粒，混合，压片，铝铝包装。
溶出度测定结果
| 片号 | 溶出度(％) |
| 1 | 97.1 |
| 2 | 98.8 |
| 3 | 100.3 |
| 4 | 97.0 |
| 5 | 98.1 |
| 6 | 98.9 |
| 平均 | 98.4 |
结论：从上述实施例可以看出，采用固体分散体技术，将主药依巴斯汀与以泊洛沙姆F68、聚乙烯吡咯烷酮K30或两者的混合为载体，与依巴斯汀制成固体分散体的方法，与实施例1的传统方法相比，显著改善了依巴斯汀片中的依巴斯汀在水中的溶解度，最优选的处方和方法可使平均溶出度从66.3％提高到98.4％。
实施例10
稳定性研究
1.加速试验
样品按实施例9的方法制得的依巴斯汀片3批铝-铝包装
条件温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月。
测定在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，按本发明内容中所述溶出度测定方法进行测定。
结果见下表
2.长期试验
样品按实施例9的方法制得的依巴斯汀片3批铝-铝包装
条件温度25±2℃，相对湿度60±10％，放置36个月。
测定在试验期间第1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月末分别取样，按本发明内容中所述溶出度测定方法进行测定。
结果见下表
结论：采用固体分散体技术，将主药依巴斯汀与以泊洛沙姆F68、聚乙烯吡咯烷酮K30或两者的混合为载体，与依巴斯汀制成固体分散体的方法制备的依巴斯汀片中的依巴斯汀的溶出度稳定，无明显变化。
Claims (9)
1.一种依巴斯汀固体分散体，其特征在于，其包含依巴斯汀、泊洛沙姆F68和/或聚乙烯吡咯烷酮K30。
2.一种权利要求1所述的依巴斯汀固体分散体的制备方法，其特征在于，包含步骤：取依巴斯汀、泊洛沙姆F68和/或聚乙烯吡咯烷酮K30，加入药用乙醇，搅拌，加热，使充分混匀，继续搅拌，减压蒸去溶剂，冷至室温，过滤，真空干燥，得所述依巴斯汀固体分散体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，加热温度为40-60℃，搅拌时间为0.5-2小时，减压蒸去溶剂的温度为45-65℃，真空干燥的温度为50-70℃。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，加热温度为50℃，搅拌时间为1小时，减压蒸去溶剂的温度为55℃，真空干燥的温度为60℃。
4.一种高溶出度的依巴斯汀片，其特征在于，其包含权利要求1所述的依巴斯汀固体分散体。
5.根据权利要求4所述的高溶出度的依巴斯汀片，其特征在于，还包含稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
6.根据权利要求5所述的高溶出度的依巴斯汀片，其特征在于，所述稀释剂为乳糖或淀粉，粘合剂为冲浆淀粉，崩解剂为淀粉或低取代羟丙基纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。
7.根据权利要求6所述的高溶出度的依巴斯汀片，其特征在于，各组分按重量份为：依巴斯汀5.7份、乳糖34.3-51.4份、淀粉11.4-28.6份、冲浆淀粉11.4份、低取代羟丙基纤维素2.9份、硬脂酸镁0.1份、泊洛沙姆F6811.4-34.3份、聚乙烯吡咯烷酮K305.7-22.9份。
8.根据权利要求7所述的高溶出度的依巴斯汀片，其特征在于，各组分按重量份为：依巴斯汀5.7份、乳糖40.0-45.7份、淀粉17.1-22.9份、冲浆淀粉11.4份、低取代羟丙基纤维素2.9份、硬脂酸镁0.1份、泊洛沙姆F6822.8份、聚乙烯吡咯烷酮K3011.4份。
9.根据权利要求8所述的高溶出度的依巴斯汀片，其特征在于，各组分按重量份为：依巴斯汀5.7份、乳糖40.0份、淀粉17.1-22.9份、冲浆淀粉11.4份、低取代羟丙基纤维素2.9份、硬脂酸镁0.1份、泊洛沙姆F6811.4份、聚乙烯吡咯烷酮K3011.4份。
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