CN102210711A - 一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 - Google Patents
一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102210711A CN102210711A CN2011101477673A CN201110147767A CN102210711A CN 102210711 A CN102210711 A CN 102210711A CN 2011101477673 A CN2011101477673 A CN 2011101477673A CN 201110147767 A CN201110147767 A CN 201110147767A CN 102210711 A CN102210711 A CN 102210711A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- venenum bufonis
- powder
- liposoluble extract
- lactose
- extract
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 126
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N arformoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 34
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 34
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 32
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 28
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 claims description 27
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 26
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 18
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N guanidinoacetic acid Chemical compound NC(=N)NCC(O)=O BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 244000147568 Laurus nobilis Species 0.000 claims description 3
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- RYDFXSRVZBYYJV-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)\C=C\C(O)=O RYDFXSRVZBYYJV-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 15
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 5
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 9
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 9
- -1 filtered Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- SCULJPGYOQQXTK-OLRINKBESA-N Cinobufagin Chemical compound C=1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C[C@H]5CC[C@H]4[C@@]43O[C@@H]4[C@@H]2OC(=O)C)C=CC(=O)OC=1 SCULJPGYOQQXTK-OLRINKBESA-N 0.000 description 6
- SCULJPGYOQQXTK-UHFFFAOYSA-N Cinobufagin Natural products CC(=O)OC1C2OC22C3CCC4CC(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1C=1C=CC(=O)OC=1 SCULJPGYOQQXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 241000269420 Bufonidae Species 0.000 description 3
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 3
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 3
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000269417 Bufo Species 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- HDTHCLKLBSPBIS-JBXNKDOXSA-N (2s)-2-[[8-[[(3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,16s,17r)-16-acetyloxy-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(6-oxopyran-3-yl)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-8-oxooctanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical group C=1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@@H](C[C@H]5CC[C@H]4[C@@]3(O)C[C@@H]2OC(=O)C)OC(=O)CCCCCCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C=CC(=O)OC=1 HDTHCLKLBSPBIS-JBXNKDOXSA-N 0.000 description 1
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001415440 Bufo gargarizans Species 0.000 description 1
- VOZHMAYHYHEWBW-NVOOAVKYSA-N Bufotalin Chemical class C=1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C[C@H]5CC[C@H]4[C@@]3(O)C[C@@H]2OC(=O)C)C=CC(=O)OC=1 VOZHMAYHYHEWBW-NVOOAVKYSA-N 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 241001415432 Duttaphrynus melanostictus Species 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- VTTONGPRPXSUTJ-UHFFFAOYSA-N bufotenin Chemical class C1=C(O)C=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 VTTONGPRPXSUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及干粉吸入剂，具体的说是一种蟾酥脂溶性提取物制成的干粉吸入剂、所述干粉吸入剂的制备方法和在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂，其特征在于它是由蟾酥脂溶性提取物与医学上可接受的辅料组成，蟾酥脂溶性提取物与所述的辅料的质量比为1∶0-1∶100。将一种蟾酥脂溶性提取物制成干粉吸入剂，可直接作用于肺部病灶，降低毒副反应的发生，提高药物的生物利用度，既可克服口服制剂起效慢，具有肝脏首过效应及全身性毒副作用，制剂生物利用度较低等缺点，同时也可以解决针剂的使用不便，病人顺应性差等问题。
Description
技术领域：
本发明涉及干粉吸入剂，具体的说是蟾酥脂溶性提取物制成的干粉吸入剂、所述干粉吸入剂的制备方法和在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。
背景技术：
蟾酥为蟾蜍科(Bufonidae)动物中华大蟾蜍Bufobufo gargarizans Cantor的表皮腺体的分泌物，具有解毒、镇痛、开窍、抗肿瘤等多种功效，用于中、晚期肿瘤、慢性乙型肝炎等症。蟾酥中具有抗肿瘤作用的主要是蟾蜍毒素类(bufotoxins)及其水解产物蟾毒配基类(bufageins)、蟾毒色胺类(bufoteinines)等。目前含蟾酥提取物的口服液、片剂已应用于临床，对肝癌、肺癌、胃癌等具有较好的疗效，且对化疗和放疗具有协同作用。虽然蟾酥脂溶性提取物的抗肿瘤效果较好，但毒性较大，口服后可能会引起较大的全身性毒副反应。将蟾酥脂溶性提取物制成吸入剂后，药物将直接作用于病患部位，会极大地降低因口服而产生的全身性毒副作用。
肺具有极大的表面积，药物分子极易进入血液，肺吸入给药具有起效快、局部药物浓度高及不良反应小等诸多优点。肺吸入给药中干粉吸入剂(drypowder inhalers，DPIs)不使用抛射剂和溶剂，靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化，进而使药物粉末传递到肺部，具有靶向、高效、速效、毒副作用小及应用方便等特点，是一种新型的给药系统。
采用定位给药将抗肿瘤药物运送到人体的肿瘤病患部位，可提高药物在病患部位的浓度，对降低药物的毒副作用、提高药物的治疗效果，具有重大的临床应用价值。采用经肺给药方式的吸入剂可将蟾酥脂溶性提取物直接传递至肺癌的病灶，有利于提高蟾酥脂溶性提取物对肺癌的疗效并降低其对正常组织的毒副作用。肺癌的发病率在全世界范围内正在迅速上升，已经成为癌症死因的第一位。急需将干粉吸入剂这种可以直接将药物送达至肺癌病灶的剂型用于肺癌的治疗。目前具有抗肺部肿瘤作用的蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂的研究未见报道。
发明内容：
发明目的：本发明的一个目的是提供蟾酥脂溶性提取物的肺部干粉吸入制剂及其制备方法。本发明的另一个目的是提供本发明所述干粉吸入剂在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。
针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂，其特征在于它是由蟾酥脂溶性提取物与医学上可接受的辅料组成，蟾酥脂溶性提取物(按照干燥后所得固体物质量)与所述的辅料的质量比为1∶0-1∶100。
所述的一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂，是由蟾酥脂溶性提取物加入辅料制成的粉末，粉末团聚形成可再分散颗粒；或者是蟾酥脂溶性提取物负载在辅料颗粒表面形成颗粒；上述两种颗粒的粒径以D50计在0.5-1000微米之间。
所述的蟾酥脂溶性提取物，为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的蟾酥经提取纯化制得的提取物。蟾酥脂溶性提取物的制备方法为：
取蟾酥1份，加2-100倍量乙醇(60％-100％，W/W)，回流或者超声或者微波或者浸提或者渗漉提取1-10次，每次0.1-48小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，减压浓缩，经喷雾干燥、冷冻干燥、或真空干燥后得到蟾酥脂溶性提取物。
所述的辅料选用糖、醇、氨基酸、磷脂、表面活性物质、环糊精、高分子物质、硬脂酸镁、硬脂酸、硬酯富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种混合物。
所述的糖，可选用半乳糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一种或几种混合物；所述的醇，可选用甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种混合物；所述的氨基酸，可选用甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸中的一种或几种；所述的磷脂，可选用大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一种或几种；所述的表面活性物质，可选用肺源性表面活性物质如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或几种混合物；所述的高分子物质，可选用符合安全要求的高分子，优选可生物降解的高分子物质例如白蛋白、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠中的一种或几种混合物。
优选的方式为所述辅料为吸入用乳糖颗粒平均粒径为50-225微米，微粉化乳糖平均粒径为1-10微米或其混合物，其中乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为1100∶1-1∶1。最优选的方式为乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为105∶1-10∶1。
一种制备蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂的方法，其制备步骤如下：
将蟾酥脂溶性提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；将蟾酥脂溶性提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与辅料混合均匀制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物与辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物和处方中部分辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与处方中剩余辅料混合均匀制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。
一种制备蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂的方法，其制备步骤如下：
将蟾酥脂溶性提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与辅料混合均匀，团聚形成可再分散颗粒，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物与辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，团聚形成可再分散颗粒，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物和处方中部分辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与处方中剩余辅料混合均匀，团聚形成可再分散颗粒，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末负载在辅料颗粒表面形成颗粒，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。
一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂在制备肺部肿瘤药物中的应用。
有益效果：
1、肺具有极大的表面积及丰富的血管，使得药物分子极易进入血液，因此肺吸入给药具有起效快、局部药物浓度高及不良反应小等诸多优点。肺吸入给药中干粉吸入剂(drypowder inhalers，DPIs)不使用抛射剂和溶剂，靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化，进而使药物粉末传递到肺部，具有靶向、高效、速效、毒副作用小及应用方便等特点，是一种新型的给药系统。目前有关于干粉吸入剂多用于治疗呼吸道和肺部的感染，但未见用于肺部肿瘤的治疗。同时，具有抗肺部肿瘤作用的同类制剂的研究也未见报道。目前含蟾酥提取物的口服液、片剂已应用于临床，对肝癌、肺癌、胃癌等具有较好的疗效，且对化疗和放疗具有协同作用。虽然蟾酥脂溶性提取物的抗肿瘤效果较好，但毒性较大，口服后可能会引起较大的毒副反应。使用蟾酥脂溶性提取物的干粉吸入剂主要是针对肺部肿瘤，直接作用于肺部病灶，提高病灶部位的药物浓度，不存在肝脏首过效应，并且能够降低药物的毒副作用，对新药开发具有极大的前景。
2、蟾酥脂溶性提取物是混合物，为了使其达到干粉吸入剂的粒度要求，需要进行粉碎。实际操作中发现，加入一定配比的特定辅料可以克服提取物因粉碎到一定粒度时而产生的静电作用、内聚力等引起的团聚，减小吸湿性。申请人经过大量实验获知，特别是辅料选用乳糖颗粒与微粉化乳糖的混合物或者采用粉末团聚技术可以做成吸入性能优良的干粉吸入剂。
具体实施方式
下面结合实例对本发明作进一步详细说明，但本发明的范围并不受这些实例的任何限制。
实施例1
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加10倍量95％(W/W)乙醇，回流2次，每次1.5小时，过滤后合并滤液，回收乙醇，浓缩至稠膏，60℃干燥，得到蟾酥脂溶性提取物。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物采用气流粉碎至D50在6微米以下，与粒径50-80微米的乳糖按质量比1∶12进行混合，将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
实施例2
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加12倍量95％(W/W)乙醇，回流2次，每次2小时，合并提取液并滤过，浓缩滤液后进行喷雾干燥，得到蟾酥脂溶性提取物粉末，粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、粒径在80-125微米的乳糖、粒径在30-50微米的亮氨酸按质量比9∶100∶1的比例进行混合，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
实施例3
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加30倍量70％(W/W)乙醇，微波辅助提取3次，每次1小时，合并提取液并滤过，浓缩滤液后进行喷雾干燥，得到蟾酥脂溶性提取物粉末，粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
实施例4
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加12倍量85％(W/W)的乙醇，回流提取2次，每次2小时，合并提取液，低温冷藏48小时，滤过，浓缩滤液后进行喷雾干燥，得到蟾酥脂溶性提取物粉末。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、乳糖、甘露醇、甘氨酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、卵磷脂、硬脂酸镁按质量比1∶5∶4∶2∶0.5∶0.5∶0.1的比例进行混合，气流粉碎至粉末D50在8微米以下，将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
实施例5
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加20倍量60％(W/W)的乙醇，回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏，冷冻干燥得到蟾酥脂溶性提取物。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物、乳糖、胆固醇按1∶7∶1的比例进行混合，气流粉碎至粉末D50在5微米以下，将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
实施例6
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加10倍量的无水乙醇，回流提取3次，每次1小时，合并提取液并滤过，回收乙醇，回收液进行喷雾干燥，得到蟾酥脂溶性提取物。
2、吸入剂的制备：分别将上述蟾酥脂溶性提取物中所含固形物质量5倍、1倍、2倍的乳糖、聚乙二醇6000、白蛋白加入蟾酥脂溶性提取物中，喷雾干燥，粉末D50在6微米以下，将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
实施例7
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加15倍量的95％(W/W)的乙醇，渗漉提取2次，每次10小时，合并提取液，回收乙醇，喷雾干燥，得到蟾酥脂溶性提取物，粉末D50在6微米以下。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物药物粉末、粒径在30-95微米的甘露醇、微粉化硅胶按质量比10∶88∶2的比例进行混合，混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
实施例8
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加8倍量的95％(W/W)的乙醇，超声提取2次，每次1小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，冷冻干燥，得到蟾酥脂溶性提取物粉末。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物药物粉末、甘露醇、亮氨酸按质量比10∶100∶4的比例进行混合，混合后加水适量，喷雾干燥得到D50为4.9微米的粉末，用有聚合物内衬的旋转混合机混合，制成疏松的团聚物，团聚物的D50为312微米，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
实施例9
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加10倍量的85％(W/W)的乙醇，回流提取3次，每次0.5小时，合并提取液，滤过并浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、甘露醇、亮氨酸按质量比9∶80∶2的比例进行混合，用有聚合物内衬的旋转混合机混合，制成疏松的团聚物，团聚物的D50为122微米，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
实施例10
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加20倍量95％(W/W)乙醇，回流提取2次，每次2小时，合并滤液，冷却至40℃，滤过，回收乙醇并浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、德国美剂乐70乳糖、微粉化乳糖(D50＝5.2微米)按质量比4∶90∶6的比例进行混合，混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
3、吸入剂肺部沉积率考察
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察，以制剂中华蟾酥毒基的含量计，其肺部沉积率达到22.3％，室温条件下放置18个月后，制剂中华蟾酥毒基的肺部沉积率没有显著变化。
实施例11
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加20倍量90％(W/W)乙醇，回流提取2次，每次2小时，合并滤液，冷却至40℃，滤过，回收乙醇并浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、德国美剂乐
70乳糖、微粉化乳糖(D50＝4.6微米)按质量比6∶95∶1的比例进行混合，混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
3、吸入剂肺部沉积率考察
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察，以制剂中华蟾酥毒基的含量计，其肺部沉积率达到20.1％，室温条件下放置18个月后，制剂中华蟾酥毒基的肺部沉积率没有显著变化。
实施例12
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加20倍量85％(W/W)乙醇，回流提取2次，每次2小时，合并滤液，冷却至40℃，滤过，回收乙醇并浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、德国美剂乐70乳糖、微粉化乳糖(D50＝5.5微米)按质量比3∶92∶2的比例进行混合，混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
3、吸入剂肺部沉积率考察
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察，以制剂中华蟾酥毒基的含量计，其肺部沉积率达到19.6％，室温条件下放置18个月后，制剂中华蟾酥毒基的肺部沉积率没有显著变化。
实施例13
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加10倍量90％(W/W)乙醇，回流提取2次，每次1小时，合并滤液，滤过，回收乙醇并浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、亮氨酸按1∶5的比例进行混合，混合后颗粒的D50为205微米，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
实施例14
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加6倍量95％(W/W)乙醇，回流提取5次，每次1小时，合并滤液，滤过，回收乙醇至无醇味，减压浓缩，真空干燥得到蟾酥脂溶性提取物。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物与亮氨酸按1∶1的比例进行混合，气流粉碎，粉末D50在5微米以下，将该粉末再与10倍量的甘露醇混合，混合后颗粒的D50为199微米，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
实施例15
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加30倍量90％(W/W)乙醇，回流提取1小时，提取液滤过，回收乙醇至无醇味，减压浓缩，真空干燥得到蟾酥脂溶性提取物。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物与泊洛沙姆按质量比10∶1的比例进行混合，气流粉碎，粉末D50在5微米以下，将该粉末再与9倍量的乳糖颗粒、1倍量的硬脂酸镁混合，混合后颗粒的D50为157微米，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
实施例16
1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加10倍量95％(W/W)乙醇，回流提取3次，每次1小时，提取液滤过，回收乙醇至无醇味，减压浓缩，真空干燥得到蟾酥脂溶性提取物。
2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物气流粉碎，粉末D50在5微米以下，将该粉末再与22倍量的乳糖颗粒混合，混合后颗粒的D50为236微米，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。
实施例17
按照实施例1-16获得吸入剂，进行药效学实验。
药效实验：
苯并芘经皮穿刺肺内注射的方法建立大鼠肺肿瘤动物模型，取建模大鼠180只，随机分为18组，每组10只。每天1次，用药7天。给药方式：第1-16组为实施例1-16获得的吸入剂吸入给药，给药剂量为3mg生药/kg；第17组灌胃给予蟾酥脂溶性提取物，给药剂量为3mg生药/kg；第18组为含有0.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水对照组，腹腔注射10mL/kg。停药次日处死大鼠，解剖大鼠肺脏，观察肺脏病变情况。
实验结果：吸入剂给药各组的大鼠的肺部出现肿块或结节病变的发生率最低为20％，最高为39％；蟾酥脂溶性提取物灌胃组为58％，生理盐水组为100％，吸入剂给药各组与蟾酥脂溶性提取物灌胃组、生理盐水组在肺部病变发生率上有显著性差异(P＜0.05)。
实施例18
按照实施例1-16获得吸入剂，进行药效学实验。
1、家兔VX2原位肺癌模型的建立
1)荷瘤种兔的制作 常规复苏VX2肿瘤冰冻细胞悬液，制成106/mL的活细胞悬液，取1mL接种于1只兔右后腿外侧肌肉内，3周后于接种部位可扪及一直径约30cm的肿块，即制成荷瘤种兔。
2)组织块悬液的制备 无菌条件下切取荷瘤种兔腿外侧肌肉内的肿瘤，取呈鱼肉样生长旺盛的肿瘤组织，剪成泥状。RPMI 1640培养液冲洗下过30目筛，去除单个细胞和过小的组织块，筛上部分在RPMI 1640培养液冲洗下过20目筛，去除过大的组织块。取筛下部分，离心沉淀后，取沉淀物2mL，加RPMI 1640培养液配制成组织块悬液20mL。
3)肺内接种 所有家兔右胸壁脱毛，肌内注射速眠新合剂0.8mL/kg麻醉后固定，常规消毒，取无菌三通接头，分别接12号注射针头、吸有兔自身血凝块的1mL注射器及吸有VX2肿瘤组织块悬液或细胞悬液1mL的注射器。在X线透视下，将12号针头刺入兔右肺下叶内，回吸无血后，注入0.4mL组织块悬液或细胞悬液，然后注入0.2mL兔自身血凝块，拔出针头，接种完毕。
4)移植瘤生长情况的观测 全部家兔自接种后第3天起，每日对胸部进行层宽、层厚均为5mm的CT扫描，观察肿瘤生长、胸腔内转移情况。
5)家兔VX2原位肺癌模型建立结果 家兔全部有肺内肿瘤生长，接种成功率100％。
2、药效学实验
取成功建模家兔180只，随机分为18组，每组10只。每天1次，用药12天。给药方式：第1-16组为实施例1-16获得的吸入剂吸入给药，给药剂量为3mg生药/kg；第17组灌胃给予蟾酥脂溶性提取物，给药剂量为3mg生药/kg；第18组为含有0.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水对照组，腹腔注射10mL/kg。停药次日处死家兔，解剖家兔肺脏，剥离肿瘤组织，称重。
实验结果：吸入剂给药各组的抑瘤率最小为48.9％，最高为66.2％；蟾酥脂溶性提取物灌胃组的抑瘤率为37.6％，生理盐水组对肿瘤几乎没有抑制作用，吸入剂给药各组与蟾酥脂溶性提取物灌胃组、生理盐水组的抑瘤率有显著性差异(P＜0.05)。
Claims (10)
1.一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂，其特征在于它是由蟾酥脂溶性提取物与医学上可接受的辅料组成，蟾酥脂溶性提取物与所述的辅料的质量比为1∶0-1∶100。
2.根据权利要求1所述的一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂，其特征在于它是由蟾酥脂溶性提取物加入辅料制成的粉末，粉末团聚形成可再分散颗粒；或者是蟾酥脂溶性提取物负载在辅料颗粒表面形成颗粒；上述两种颗粒的粒径以D50计在0.5-1100微米之间。
3.根据权利要求1所述的一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂，其特征在于所述的辅料选用糖、醇、氨基酸、磷脂、表面活性物质、环糊精、可生物降解的高分子物质、硬脂酸镁、硬脂酸、硬酯富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种混合物。
4.根据权利要求3所述的一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂，其特征在于所述的糖，选用半乳糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一种或几种混合物；所述的醇，选用甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种混合物；所述的氨基酸，选用甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸、蛋氨酸中的一种或几种；所述的磷脂，可选用大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一种或几种；所述的表面活性物质，选用肺源性表面活性物质如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或几种混合物；可生物降解的高分子物质为白蛋白、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠中的一种或几种混合物。
5.根据权利要求3所述的一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂，其特征在于所述辅料为不同粒径乳糖或乳糖与微粉化乳糖的混合物。
6.根据权利要求5所述的一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂，其特征在于所述辅料为吸入用乳糖颗粒与微粉化乳糖的混合物，其中乳糖颗粒平均粒径为50-225微米，微粉化乳糖平均粒径为1-10微米，乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为1100∶1-1∶1。
7.根据权利要求6所述的辅料，其特征在于乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为105∶1-10∶1。
8.一种制备权利要求2所述的一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂的方法，其制备步骤如下：
将蟾酥脂溶性提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；将蟾酥脂溶性提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与辅料混合均匀制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物与辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物和处方中部分辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与处方中剩余辅料混合均匀制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。
9.一种制备权利要求2所述的一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂的方法，其制备步骤如下：
将蟾酥脂溶性提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与辅料混合均匀，团聚形成可再分散颗粒，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物与辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，团聚形成可再分散颗粒，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物和处方中部分辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与处方中剩余辅料混合均匀，团聚形成可再分散颗粒，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末负载在辅料颗粒表面形成颗粒，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。
10.权利要求1的一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011101477673A CN102210711B (zh) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | 一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011101477673A CN102210711B (zh) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | 一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210390670.XA Division CN103083286B (zh) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | 一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 |
| CN201210390728.0A Division CN103142652B (zh) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | 一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102210711A true CN102210711A (zh) | 2011-10-12 |
| CN102210711B CN102210711B (zh) | 2013-01-23 |
Family
ID=44742397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011101477673A Active CN102210711B (zh) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | 一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102210711B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115282169A (zh) * | 2022-10-08 | 2022-11-04 | 广东心宝药业科技有限公司 | 一种蟾酥提取物及其制备方法与在制备治疗心力衰竭的药物中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1102327A (zh) * | 1994-03-23 | 1995-05-10 | 蔡航翔 | 抗变应性疾病制剂 |
| CN1857418A (zh) * | 2006-04-07 | 2006-11-08 | 南京中医药大学 | 一种中药干粉吸入剂和制备方法及其应用 |
-
2011
- 2011-06-02 CN CN2011101477673A patent/CN102210711B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1102327A (zh) * | 1994-03-23 | 1995-05-10 | 蔡航翔 | 抗变应性疾病制剂 |
| CN1857418A (zh) * | 2006-04-07 | 2006-11-08 | 南京中医药大学 | 一种中药干粉吸入剂和制备方法及其应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《中国医药工业杂志》 20040131 陈桂良等 干粉吸入剂的有效性及质量评价 第35卷, 第01期 * |
| 《氨基酸和生物资源》 20070331 杨琳等 蟾酥脂溶性提取物的分离分析及其镇痛、抗肿瘤作用研究 第29卷, 第01期 * |
| 《江西中医学院学报》 20000930 邵斌 谈鼻腔给药和直肠给药 第12卷, 第3期 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115282169A (zh) * | 2022-10-08 | 2022-11-04 | 广东心宝药业科技有限公司 | 一种蟾酥提取物及其制备方法与在制备治疗心力衰竭的药物中的应用 |
| CN115282169B (zh) * | 2022-10-08 | 2023-01-24 | 广东心宝药业科技有限公司 | 一种蟾酥提取物及其制备方法与在制备治疗心力衰竭的药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102210711B (zh) | 2013-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102078312A (zh) | 一种姜黄素类化合物干粉吸入剂及其制备方法和用途 | |
| CN107789340A (zh) | 一种穿心莲雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 | |
| CN102058566A (zh) | 一种冬凌草甲素类成分干粉吸入剂及其制备方法和用途 | |
| KR20160064966A (ko) | 화학요법제 보조에 사용하는 의약 조성물 및 그 용도 | |
| CN104707148A (zh) | 一种用于抗肝癌的聚乙二醇改性甘草次酸和姜黄素复合物及其制备方法 | |
| CN102247335B (zh) | 一种蟾毒灵干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN102961409B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂 | |
| CN102210712B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN102302477B (zh) | 一种华蟾酥毒基干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN102210711B (zh) | 一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN102302475B (zh) | 一种脂蟾毒配基干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN103083286B (zh) | 一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN102961406B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂 | |
| CN102247337B (zh) | 一种蟾毒它灵干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN103142652B (zh) | 一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN102247336B (zh) | 一种蟾蜍噻咛干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN102961407B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂 | |
| CN102961408B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂 | |
| CN103070885B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN103070886B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN102988419A (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN102973605B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN102973604B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
| CN114432329A (zh) | 栀子苷在制备治疗银屑病的药物中的应用 | |
| CN102302476B (zh) | 一种脱氢蟾蜍色胺干粉吸入剂及其制备方法、应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201119 Address after: Group 36, Liuwei village, Qutang Town, Hai'an City, Nantong City, Jiangsu Province Patentee after: Nantong siqigao Furniture Co.,Ltd. Address before: 210028, cross street, Hongshan Road, Jiangsu, Nanjing, 100 Patentee before: Chen Yan |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230414 Address after: 226661 group 36, Liuwei village, Qutang Town, Hai'an City, Nantong City, Jiangsu Province Patentee after: Nantong Hairuizhi New Information Technology Co.,Ltd. Address before: 226661 group 36, Liuwei village, Qutang Town, Hai'an City, Nantong City, Jiangsu Province Patentee before: Nantong siqigao Furniture Co.,Ltd. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A dry powder inhaler of toad venom fat soluble extract and its preparation method and application Effective date of registration: 20231007 Granted publication date: 20130123 Pledgee: Haian Xinyuan rural small loan Co.,Ltd. Pledgor: Nantong Hairuizhi New Information Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023980060116 |