CN102210647A

CN102210647A - 能提高喜树碱及其衍生物内酯环闭环率的凝胶缓释制剂

Info

Publication number: CN102210647A
Application number: CN 201110151650
Authority: CN
Inventors: 丁建东; 常广涛; 慈天元; 俞麟
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2011-06-08
Filing date: 2011-06-08
Publication date: 2011-10-12

Abstract

本发明属药物技术领域，具体为一种能提高喜树碱及其衍生物内酯环闭环率的凝胶缓释制剂。凝胶缓释制剂由两亲性嵌段共聚物，有效量的抗肿瘤药物和溶媒组成；其中两亲性嵌段共聚物由聚乙二醇为亲水嵌段、聚酯为疏水嵌段构成，嵌段聚合物末端可接有功能端基；抗肿瘤药物选自喜树碱或其衍生物。本发明所制备的凝胶制剂能够有效提高所载的喜树碱及其衍生物内酯环的闭环率。该制剂可通过注射方式给药，制剂在体内原位凝胶化之后，包裹的药物可以缓慢释放。这种温敏性水凝胶制剂能够增强药物的活性，明显减少所需的药物剂量，可以在瘤内或瘤周注射，也可以在术后瘤腔内给药，具有被动靶向的功能，能够有效降低药物的全身反应，可用于不同阶段的肿瘤治疗。

Description

能提高喜树碱及其衍生物内酯环闭环率的凝胶缓释制剂

技术领域

本发明属药物技术领域，具体涉及一种温敏水凝胶缓释制剂及其制备方法。

背景技术

临床实践证明，传统化疗方式治疗肿瘤往往副作用大，药物达到肿瘤局部的有效浓度偏低，从而化疗效果不佳。提高药物在肿瘤部位的局部浓度，进而增强化疗效果是当下研究的热点。其中，肿瘤局部给药可以人为被动靶向到肿瘤部位，从而提高了有效治疗浓度。水凝胶因其与组织的相似性，具有良好的生物相容性，是构筑局部给药系统的优良材料。

喜树碱及其衍生物是拓扑异构酶I的抑制剂。拓扑异构酶I可诱导DNA单链可逆性断裂，拓扑替康与拓扑异构酶I及DNA可形成稳定的三元复合物，阻止单股断链的重新链接，从而使细胞凋亡。拓扑异构酶I仅存在于细胞分裂过程的S期，即DNA合成期。喜树碱及其衍生物是S期细胞周期的特异性药物。在同一时间点，据报导仅有约10-15%左右的细胞处于S期，故喜树碱及其衍生物的长效释放更有助提高药效。

喜树碱及其衍生物的E环具有闭环和开环两种形式，且闭环形式才为活性形式。在中性和碱性条件下，内酯环开环，造成抗癌活性的丧失；在pH7.4、37℃的生理条件下，大部分喜树碱及其衍生物的闭环率不足10％。如何提高喜树碱及其衍生物的闭环率，是一个重要的问题。

药物植入剂是一种重要的缓释系统。与肿瘤治疗相对应的局部化疗系统在控制药物释放的同时，具有“物理靶向”的效果，药物在特定位点的局部浓度很高。可注射性水凝胶因为其良好的生物相容性和水的高渗透性，无需手术移植而受到广泛关注。然而，传统的水凝胶如PEG水凝胶，很难控制小分子亲水药物的释放，药物很快释放完全；也很难将疏水性药物载入其中。

本发明针对喜树碱及其衍生物的如上特点，将喜树碱及其衍生物溶于两亲性嵌段共聚物组成的温敏性聚合物水溶液中，制备成其凝胶制剂。两亲性嵌段共聚物在水中可自发形成胶束，温度升高时胶束发生逾渗现象，形成凝胶。这种胶束组成的凝胶，具有天然的“双相”结构，既可以对疏水性药物有效载药，又可以控制亲水性小分子药物的释放。这种制剂在常温下为溶液状，具备可注射性，可在设备辅助下注射于肿瘤内部或瘤周，也可以在术后瘤腔内给药，在体温下原位形成凝胶后，可缓慢释放喜树碱及其衍生物药物。

同时我们所制备的两亲性嵌段共聚物水凝胶能够提高喜树碱及其衍生物内酯环的闭环率。当嵌段共聚物的末端接有功能性端基时，其对喜树碱及其衍生物内酯环闭环率的提高有特别显著的作用。例如，我们发现当嵌段共聚物水凝胶中为端羧基的聚合物比例占1-99%时，均能显著提高拓扑替康的内酯环比例。这可能是因为末端端基与拓扑替康相互作用，使其进入PLGA疏水区，增强了其相互作用，使之不易开环。闭环率的提高、肿瘤部位局部药物浓度的提高和药物的长时间持续释放，共同增强了喜树碱及其衍生物制剂的化疗效果。我们首次发现了这种双亲性高分子组成的凝胶提高了喜树碱及其衍生物内酯环的闭环，增强了药物的活性，并推断出药物与双亲性高分子的疏水相互作用，抬高了开环后羧基的电离常数，使平衡向闭环活性成分移动，是其主要原因。这对于设计新型喜树碱类载体材料，具有开创性的指导意义。

发明内容

本发明目的在于提出一种能有效提高喜树碱及其衍生物内酯环闭环率的凝胶缓释制剂及其制备方法。

本发明提出的凝胶缓释制剂，以聚乙二醇为亲水嵌段、聚酯为疏水嵌段组成的嵌段共聚物为凝胶载体材料，喜树碱及其衍生物为所载药物，水为主体的分散介质为溶媒，三者共同构成；并且这一凝胶缓释制剂能够有效提高所载的喜树碱及其衍生物内酯环的闭环率，增强药物的活性。

本发明的凝胶制剂具备可注射性，其在室温或低于室温时处于溶液状态，在人体温度时能够转变成为凝胶状态。

本发明的凝胶制剂的溶胶－凝胶转变温度介于4-37 °C之间。

本发明的嵌段共聚物中：

（1）亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至50000，含量为10-90 wt % ，记为A聚合物嵌段；

（2）疏水性的聚酯含量为90-10 wt %，记为B聚合物嵌段。

本发明的嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及(AB)_n型多嵌段共聚物。其中A为聚乙二醇，B为脂肪族聚酯。

本发明的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基可以是亲水的氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基、氨基酸、糖基、核酸中的任何一种；也可以是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。

本发明的聚酯嵌段选自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类脂肪族聚酯的任何形式的共聚物。

本发明的嵌段聚合物是上述任意一种嵌段共聚物，也可以是上述两种或两种以上嵌段共聚物的混合物。

本发明的嵌段聚合物中含有接有功能端基的嵌段共聚物，其中接有功能端基的嵌段共聚物在嵌段聚合物中的重量百分含量介于1-99%，优选为5-95%，最优选为15-85%。

本发明的嵌段共聚物在制剂中的重量百分含量介于3-40%。

本发明的药物选自喜树碱、10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康、鲁比替康、依喜替康、贝罗替康、Karenitecin、吉咪替康、吉马替康之一种，或其中几种的组合。

本发明的溶媒可以为纯水、缓冲溶液、体液、组织培养液或其他不以有机溶剂为主体的溶剂介质。

本发明的凝胶制剂的pH介于2.5-8.0之间。

本发明的药物的重量百分比介于0.01-40 wt%之间。

本发明的凝胶载体材料能够提高喜树碱及其衍生物内酯环的闭环率，喜树碱及其衍生物在制剂中的闭环比率达到15％－95％。

本发明的凝胶材料对喜树碱及其衍生物具有缓释作用，缓释周期可达3－1200小时。

本发明的上述凝胶缓释制剂的制备方法，可选自下列之一种：

（1）先用溶媒配制嵌段共聚物水溶液，然后加入一定量的药物，溶解混匀后成为凝胶缓释制剂，在-20℃或以下储存备用，使用前复溶、体内注射；

（2）分别配制嵌段共聚物水溶液和药物制剂，单独分装储存，注射前将嵌段共聚物水溶液和药物制剂充分混匀后制成凝胶缓释制剂；

（3）先配制得到药物注射液，然后与一定量的嵌段共聚物混合成为凝胶缓释制剂，在-20℃或以下储存备用，使用前复溶、体内注射；

（4）将一定量的嵌段共聚物与一定量的药物混合，然后加溶媒制成凝胶缓释制剂。储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用。

上述方法中，凝胶制剂具备可注射性，其在室温或低于室温时处于溶液状态，在人体温度时能够转变成为凝胶状态。

上述方法中，凝胶制剂的溶胶－凝胶转变温度介于4-37 °C之间。

上述方法中，嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及(AB)_n型多嵌段共聚物。其中A为聚乙二醇，B为脂肪族聚酯。

上述方法中，嵌段共聚物包括：

（1）10-90 wt %的含有具有400至50000的平均分子量的聚乙二醇的亲水性A聚合物嵌段；

（2）90-10 wt %的疏水性B聚合物嵌段。

上述方法中，聚酯嵌段选自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的任何一种或者上述各类脂肪族聚酯的任何形式的共聚物。

上述方法中，嵌段聚合物末端可接有功能端基，端基可以是亲水的氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；也可以是疏水的烷基、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。

上述方法中，嵌段聚合物是上述任意一种嵌段共聚物，也可以是上述两种或两种以上嵌段共聚物的混合物。

上述方法中，嵌段聚合物中含有接有功能端基的嵌段共聚物，其中接有功能端基的嵌段共聚物在嵌段聚合物中的重量百分含量介于1-99%，优选为5-95%，最优选为15-85%。

上述方法中，嵌段共聚物在制剂中的重量百分含量介于3-40%。

上述方法中，药物选自喜树碱、10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康、鲁比替康、依喜替康、贝罗替康、Karenitecin、吉咪替康、吉马替康之一种，或其中几种的组合。

上述方法中，溶媒可以为纯水、缓冲溶液、体液、组织培养液或其他不以有机溶剂为主体的溶剂介质。

上述方法中，凝胶制剂的pH介于2.5-8.0之间。

上述方法中，药物的重量百分比介于0.01-40 wt%之间。

上述方法中，凝胶载体材料能够提高喜树碱及其衍生物内酯环的闭环率，喜树碱及其衍生物在制剂中的闭环比率达到15％－95％。

上述方法中，凝胶材料对喜树碱及其衍生物具有缓释作用，缓释周期达3－1200小时。

本发明的一种能有效提高喜树碱及其衍生物内酯环闭环率的凝胶缓释制剂可以用于治疗脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、头颈部癌等原发或继发的肿瘤。

本发明所制备的凝胶制剂能够有效提高所载的喜树碱及其衍生物内酯环的闭环率，增强药物的活性，并且制剂在室温或低于室温时处于溶液状态，在人体温度时能够转变成为凝胶状态，因而凝胶制剂可以通过注射方式给药，制剂在体内原位凝胶化之后，包裹的药物可以缓慢释放，释药周期可以从数小时到数周。这种负载有喜树碱及其衍生物的可注射性温敏性水凝胶制剂能够增强药物的活性，明显减少所需的药物剂量，可以在瘤内或瘤周注射，也可以在术后瘤腔内给药，具有被动靶向的功能，能够有效降低药物的全身反应，可用于不同阶段的肿瘤治疗。

附图说明

图1聚合物凝胶温度与沉淀温度与浓度关系。

图2凝胶温度与混合凝胶材料中羧基聚合物比例的关系。

图3拓扑替康开环闭环转换。

图4没有凝胶以及有凝胶的情况下（初始pH呈酸性）将制剂放入大量pH 7.4的中性缓冲溶液后，托普替康闭环率随时间的变化，可以看出水凝胶能够有效提高药物内酯环的闭环率。

图5拓扑替康从凝胶中释放曲线。

图6聚合物相对峰值分子量（M _p/M _p0）及分子量分布(M _w/M _n)与降解时间的关系。

图7羟基喜树碱从凝胶中释放曲线。

图8凝胶中羟基喜树碱的闭环率与时间的关系。

具体实施方式

下面通过实例进一步描述本发明，但不限于这些实施例。

实施例1 在500 ml三口烧瓶中加入30g双羟基聚乙二醇（1500），130 ℃真空除水4小时，通氩气冷却至70 ℃，加入丙交酯 60g，乙交酯15g， 26mg 辛酸亚锡（含少量甲苯），100 ℃抽真空30分钟，通氩气，升温至130 ℃反应12小时。反应完毕，趁热将产物倒出，冷却后把产物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得所需凝胶材料。

实施例2 在500 ml三口烧瓶中加入30g双羟基聚乙二醇（1500），130 ℃真空除水4小时，通氩气冷却至70 ℃，加入丙交酯 48g，26mg 辛酸亚锡（含少量甲苯），100 ℃抽真空30分钟，通氩气，升温至130 ℃反应12小时。反应完毕，趁热将产物倒出，冷却后把产物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀。

取上述材料15g，加入4g丁二酸酐，2mL吡啶，共溶解于100mL二氯甲烷中，回流48小时。悬蒸除去绝大部分二氯甲烷和吡啶，用80°C热水（加几滴盐酸）洗涤，除去吡啶及二氯甲烷，冷冻干燥，得端基为羧基的凝胶材料。

实施例3 在500 ml三口烧瓶中加入30g双羟基聚乙二醇（1500），130 ℃真空除水4小时，通氩气冷却至70 ℃，加入丙交酯 34g，己内酯34g， 26mg 辛酸亚锡（含少量甲苯），100 ℃抽真空30分钟，通氩气，升温至130 ℃反应12小时。反应完毕，趁热将产物倒出，冷却后把产物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得所需凝胶材料。

实施例4 在500 ml三口烧瓶中加入30g双羟基聚乙二醇（1500），130 ℃真空除水4小时，通氩气冷却至70 ℃，加入己内酯 70 g， 26mg 辛酸亚锡（含少量甲苯），100 ℃抽真空30分钟，通氩气，升温至130 ℃反应12小时。反应完毕，趁热将产物倒出，冷却后把产物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得所需凝胶材料。

实施例5 在500 ml三口烧瓶中加入30g单甲氧基聚乙二醇（750），130 ℃真空除水4小时，通氩气冷却至70 ℃，加入丙交酯 60 g，乙交酯20 g， 26mg 辛酸亚锡（含少量甲苯），100 ℃抽真空30分钟，通氩气，升温至130 ℃反应12小时。反应完毕，趁热将产物倒出，冷却后把产物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得所需凝胶材料。

实施例6 在500 ml三口烧瓶中加入30g双羟基聚乙二醇（1500），130 ℃真空除水4小时，通氩气冷却至70 ℃，加入丙交酯 60g，乙交酯15g， 26mg 辛酸亚锡（含少量甲苯），100 ℃抽真空30分钟，通氩气，升温至130 ℃反应12小时。反应完毕，趁热将产物倒出，冷却后把产物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得高分子材料P1。

高分子材料P1在三颈瓶中120 oC抽真空除水四个小时。通氩气保护冷却后用注射器加入50mL无水乙腈，成溶液。抽真空-置换氩气反复操作三次后，在氩气气氛下加入烧瓶中相对P1羟基4倍摩尔量的CDI，加入60mL乙腈，搅拌溶解。将P1乙腈溶液慢慢滴加入CDI溶液，滴加约持续4小时以上。滴加完毕，继续搅拌一夜。得P1-CDI溶液。三颈瓶抽真空-置换氩气三次后，在氩气气氛下加入乙二胺50 mL, P1-CDI溶慢慢滴加入乙二胺中，滴加约4h，滴加完毕继续搅拌4h。得P1-NH₂溶液。悬蒸，透析，冻干，得端基为氨基的凝胶材料。

实施例7 在500 ml三口烧瓶中加入30g双羟基聚乙二醇（1500），130 ℃真空除水4小时，通氩气冷却至70 ℃，加入丙交酯 40g， 26mg 辛酸亚锡（含少量甲苯），100 ℃抽真空30分钟，通氩气，升温至130 ℃反应12小时。反应完毕，趁热将产物倒出，冷却后把产物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得高分子材料P2。

高分子材料P2在三颈瓶中120 oC抽真空除水四个小时。通氩气保护冷却后用注射器加入100mL无水二氯甲烷，成溶液。抽真空-置换氩气反复操作三次后，在氩气气氛下加入烧瓶中相对P1羟基1.5倍摩尔量的胆酸， 1.5倍摩尔量1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl），1.8倍摩尔量的4-二甲氨基嘧啶（DMAP），常温下反应48小时。悬蒸除去部分溶剂，用乙醚沉淀，进一步用80 ℃洗涤，除去残余的未反应物和催化剂，冷冻干燥，得端基为固醇类的凝胶材料。

实施例8 将实施例1所得的凝胶材料配成一系列浓度的磷酸盐缓冲溶液，调节pH成2.5-8之间，按倒管法测试凝胶温度，所得凝胶温度和沉淀温度与聚合物浓度之间关系如图1所示。

实施例9 将实施例3所得的材料配成15 wt%的磷酸盐缓冲溶液，调节pH成2.5-8之间，其凝胶温度在35 °C左右。

实施例10 将实施例5所得的材料配成15 wt%的磷酸盐缓冲溶液，调节pH成2.5-8之间，其凝胶温度在36 °C左右。

实施例11 将实施例1所得的材料和实施例2所得的材料分别配成15 wt%的磷酸盐缓冲溶液，调节pH成2.5-8之间，将上述2种溶液按一定比例混合，按倒管法测试凝胶温度，所得凝胶温度与凝胶温度调节剂比例关系如图2所示。

实施例12 将实施例3所得的材料和实施例6所得的材料分别配成15 wt%的磷酸盐缓冲溶液，调节pH成2.5-8之间，将上述2种溶液按一定比例混合，按倒管法测试凝胶温度。当端氨基材料比例为3%时，其凝胶温度为35 °C左右。

实施例13 将实施例4所得的材料和实施例7所得的材料分别配成15 wt%的磷酸盐缓冲溶液，调节pH成2.5-8之间，将上述2种溶液按一定比例混合，按倒管法测试凝胶温度。当端基胆固醇材料比例为3%时，其凝胶温度为33 °C左右。

实施例14 取实施例11所述混合凝胶（15 wt%），取20 mg拓扑替康加入10g实施例11中所述混合凝胶（羧基聚合物占聚合物的1%），混合，调pH至微酸性使拓扑替康完全溶解，后将凝胶置于透析袋中，浸没于pH 7.4的缓冲液（300 mL）。拓扑替康存在开环闭环行为，如图3所示。闭环率结果如图4所示。

实施例15 取实施例12所述混合凝胶（15 wt%），取20 mg拓扑替康加入10g实施例12中所述混合凝胶（端氨基聚合物占聚合物的3%），混合，调pH至微酸性使拓扑替康完全溶解，后将凝胶置于透析袋中，浸没于pH 7.4的缓冲液（300 mL）。72小时平衡后测得闭环率为85%。

实施例16 取实施例13所述混合凝胶（15 wt%），取20 mg拓扑替康加入10g实施例13中所述混合凝胶（端胆固醇聚合物占聚合物的3%），混合，调pH至微酸性使拓扑替康完全溶解，后将凝胶置于透析袋中，浸没于pH 7.4的缓冲液（300 mL）。72小时平衡后测得闭环率为83%。

实施例17 取实施例9所述混合凝胶（15 wt%），取10mg拓扑替康加入10g凝胶，混合，调pH至微酸性使拓扑替康完全溶解，后调pH至中性。取1g上述载药凝胶载入试管中，加10 mL释放介质。定期取点测吸光度。所得释放曲线如图5所示。

实施例18 凝胶降解实验如下：每只试管中加入1 mL凝胶，上部加入7 mL 磷酸盐缓冲液（pH 7.4），每隔一定时间，换液，取1只试管将凝胶取出，做凝胶渗透色谱，分析分子量变化，如图6所示。

实施例19 取生长良好的7-11天的S180瘤种，将瘤组织制成1－2×10⁷/ml细胞悬液，小鼠右侧腋部皮下接种0.2ml/只。接种24小时后随机分笼，拓扑替康凝胶组与单纯拓扑替康第1、6天瘤旁注射给药2次，每次每鼠0.1ml。TPT静脉注射组于肿瘤接种后第1、3、5、7、9天静脉给药5次，每次每鼠0.1ml。

第十一天处死动物，称体重﹑瘤重，计算各组平均瘤重，按下列公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。

。

疗效评价标准：肿瘤抑制率<40%为无效; 肿瘤抑制率≥40，并经统计学处理p<0.05为有效。所得结果见表1。可见同等剂量下，凝胶包药治疗组比单纯药物皮下注射和单纯药物静脉注射治疗效果要好。

实施例 20 将5 mg羟基喜树碱与1 g实施例1中所述混合凝胶材料共溶于氯仿中，悬干成膜，再加入水介质4g分散，得到聚合物浓度为20 wt%,载药量为1 mg/g的溶液。取1 g溶液置于内径为0.6cm的试管中，于 37 °C保温10 min，成凝胶。上面加入7 mL预热到37 °C的磷酸盐缓冲液，按设定时间取样，测其吸光度，所得释放曲线如图7所示。

实施例21 将载有羟基喜树碱的凝胶浸没于磷酸盐缓冲液中，隔一定时间，取一定量载药凝胶与N，N-二甲基甲酰胺混合溶解，进HPLC检测。检测条件为：荧光检测器（入射波长380 nm,激发波长540 nm）,流动相为乙腈：醋酸铵缓冲液（pH 6.4）25:75，流速0.8 ml/min，内酯环峰在3.7min处，羧酸形式峰在2.8min处。闭环率与时间关系见图8.

实施例22 取实施例11所述混合凝胶（15 wt%），取20 mg伊立替康加入10g实施例5中所述混合凝胶（羧基聚合物占聚合物的3%），混合，调pH至微酸性使拓扑替康完全溶解，后将凝胶置于透析袋中，浸没于pH 7.4的缓冲液（300 mL）。平衡72h后测得伊立替康的闭环率为70%。

表1.瘤旁注射对小鼠S180肉瘤的实验治疗作用

Claims

1.一种能提高喜树碱及其衍生物内酯环闭环率的凝胶缓释制剂，其特征在于，以聚乙二醇为亲水嵌段、聚酯为疏水嵌段组成的嵌段共聚物为凝胶载体材料，以喜树碱或其衍生物为所载药物，以水为主体的分散介质为溶媒，三者共同构成；该凝胶缓释制剂具备可注射性，其在低温时处于溶液状态，在人体温度时能够转变成为凝胶状态。

2.根据权利要求1所述的凝胶缓释制剂，其特征在于，凝胶制剂的溶胶－凝胶转变温度介于4-37 °C之间。

3.根据权利要求1所述的凝胶缓释制剂，其特征在于，所述嵌段共聚物中：

（1）聚乙二醇的平均分子量为400至50000，含量为10-90 wt %；记为A聚合物嵌段；

（2）聚酯的含量为90-10 wt %；记为B聚合物嵌段；

（3）所述嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及(AB)_n型多嵌段共聚物；

（4）所述聚酯嵌段选自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的任何一种或者上述各类脂肪族聚酯的任何形式的共聚物；

（5）所述嵌段聚合物部分或全部末端接有功能端基，端基是亲水的氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。

4.根据权利要求1所述的凝胶缓释制剂，其特征在于，所述嵌段共聚物在凝胶缓释制剂中的重量百分含量为3-40%。

5.根据权利要求1所述的凝胶缓释制剂，其特征在于，所载药物选自喜树碱、10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康、鲁比替康、依喜替康、贝罗替康、Karenitecin、吉咪替康、吉马替康之一种，或其中几种的组合。

6.根据权利要求1所述的凝胶缓释制剂，其特征在于，溶媒为纯水、缓冲溶液、体液、组织培养液或其他不以有机溶剂为主体的溶剂介质。

7.根据权利要求1所述的凝胶缓释制剂，其特征在于，凝胶制剂的pH介于2.5-8.0之间。

8.根据权利要求1所述的凝胶缓释制剂，其特征在于，所载药物为凝胶缓释制剂重量的0.01-40 wt%。

9.一种如权利要求1—8之一所述的凝胶缓释制剂的制备方法，其特征在于选自下列之一：

（1）先用溶媒配制嵌段共聚物水溶液，然后加入药物，溶解混匀后成为凝胶缓释制剂，在-20 ℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；

（3）先配制得到药物注射液，然后与嵌段共聚物混合成为凝胶缓释制剂，在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；

（4）将嵌段共聚物与药物混合，然后加溶媒制成凝胶缓释制剂；储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用。