CN102206190A - 一种高效抗菌三唑类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种高效抗菌三唑类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种高效抗菌三唑类化合物，通式为1-取代苯基-4-取代苯基-5-取代水杨醛亚胺-1,2,3-三唑类化合物，其制备方法是以有功能团取代的苯胺为原料，经重氮化、叠氮化，闭环反应和缩合反应制得。本发明的有益效果是：该化合物结构新颖，合成步骤简单、生产成本低，而且产率较高、符合环境友好和绿色化学的要求。该化合物对白色念珠菌、大肠杆菌具有强抑菌活性，对金黄色葡萄球菌具有一定的抑菌活性，具有广谱杀菌的优良效果，在抗真菌、抗革兰氏阴性菌和抗革兰氏阳性菌等药物开发方面有重要应用前景。

Description

一种高效抗菌三唑类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗菌药用化合物及其制备，特别涉及一种高效抗菌三唑类化合物及其制备方法。
背景技术
目前，由于严重感染、器官移植、恶性肿瘤等原因造成患者免疫功能低下或抑制，易伴发条件致病性感染。三唑类抗菌药物主要有氟康唑，这类药物对白色念珠菌显示了良好的抗菌效果，但是大多数克柔念珠菌对氟康唑呈现耐药性。由于长期反复和大剂量应用，耐药菌株和发生率日趋升高，已引起医学界和药学界的广泛关注。因此，开发新型的低毒、抗菌广谱、耐药性强的抗菌药已成为急需研究的问题。
为了克服上述现有技术中化合物对抗菌的缺陷，我们对上述化合物进行了进一步的研究发现，依据邻羟基二苯醚及三唑类化合物的抗菌特性及生物活性叠加原理，将“邻羟苯基”和“1，2，3-三唑”分子片断有机结合得到1-取代苯基-4-取代苯基-5-取代水杨醛亚胺-1，2，3-三唑类化合物，检测显示该化合物对抗真菌效果尤为突出，同时大大降低了副作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种高效抗菌三唑类化合物及其制备方法，该三唑类化合物对抗真菌效果尤为突出，同时大大降低了副作用，在抗真菌、抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌等药物开发方面有重要应用前景。
本发明的技术方案：
一种高效抗菌三唑类化合物，通式为1-取代苯基-4-取代苯基-5-取代水杨醛亚胺-1，2，3-三唑类化合物，其化学结构式为：
Figure BDA0000054614350000011
式中，
R1：H、4-Cl、3-Cl、4-Br、3-Br、4-CH3、3-CH3、4-OCH3、3-OCH3、4-NO2、3-NO2、4-SO3H、3-SO3H、4-SO3H、3-SO3H、4-COOH或3-COOH；
R2：H、4-Cl、3-Cl、4-Br、3-Br、4-CH3、3-CH3、4-OCH3、3-OCH3、4-NO2、3-NO2、4-CF3或3-CF3；
X：H、5-Cl、5-Br、3，5-Cl，Cl或3，5-Br，Br。
所述三唑类化合物包括：
A)1-苯基-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
B)1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
C)1-(4-溴苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
D)1-(4-甲基苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
E)1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
F)1-苯基-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
G)1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
H)1-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
I)1-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
J)1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
K)1-苯基-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
L)1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
M)1-(4-溴苯基)-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
N)1-(4-甲基苯基)-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
O)1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
P)1-苯基-4-(4-甲基苯基)-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
Q)1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
R)1-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
S)1-苯基-4-苯基-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
T)1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
U)1-(4-甲基苯基)-4-苯基-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
V)1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
W)1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
X)1-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑。
一种高效抗菌三唑类化合物的制备方法，以有功能团取代的苯胺为原料，经重氮化、叠氮化，闭环反应和缩合反应制得，其合成步骤如下：
1)有功能团取代的苯胺重氮盐的合成(重氮化)：
将有功能团取代的苯胺置于反应器中，加入酸A得到芳香胺的酸性盐，苯胺与酸A的摩尔比为1∶2.0-4.0，搅拌0.5h，冰水浴将温度降至0-5℃后，将质量百分比浓度为30％亚硝酸钠溶液加入上述溶液中至淀粉碘化钾试纸呈微蓝色时停止，再搅拌0.5-1h，制得透明的取代苯胺重氮液；
2)有功能团取代的叠氮苯的合成(叠氮化)：
在-10℃-0℃下，将上述有功能团取代的苯胺重氮液滴加到浓度为3mmol/mL叠氮钠水溶液中，叠氮钠与芳香胺的摩尔比为2∶1，滴加完毕后在0-35℃的温度下搅拌0.5-3h，用H酸滤纸渗圈试验跟踪反应，待H酸溶液与反应液在滤纸上的交叉部分不变色时停止反应，若产物为液体，则将所得液体用溶剂A萃取，有机相减压旋蒸，即得取代叠氮苯粗品，若为固体，则直接经抽滤后，用蒸馏水洗去无机盐，即得取代叠氮苯粗品；
3)1-取代苯基-4-取代苯基-5-氨基-1，2，3-三唑的合成(闭环反应)：
将有功能团取代的叠氮苯粗品、有功能团取代的苯乙腈和催化剂混合，有功能团取代的叠氮苯粗品、取代苯乙腈和催化剂摩尔比为1∶1-3∶1-3，加入溶剂B溶解，溶剂B的用量为在室温下能将反应物完全溶解的最小值，在温度为20-78℃下，反应6-60h，TLC跟踪，展开剂为乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶1-6的混合溶剂，展开剂的加入量为液面高度0.5厘米，有功能团取代的叠氮苯的原料点消失后，减压旋干溶剂，所得固体用水洗、抽滤，制得1-取代苯基-4-取代苯基-5-氨基-1，2，3-三唑粗品，再将所得粗品用溶剂C经重结晶纯化；
4)1-取代苯基-4-取代苯基-5-取代水杨醛亚胺-1，2，3-三唑类化合物的合成(缩合反应)：
将1-取代苯基-4-取代苯基-5-氨基-1，2，3-三唑纯化物和有功能团取代的水杨醛加入容器中，1-取代苯基-4-取代苯基-5-氨基-1，2，3-三唑纯化物与有功能团取代的水杨醛的摩尔比为1∶1-6，加入溶剂D溶解，溶剂D的用量为在室温下能将反应物完全溶解的最小值，加入酸B调节溶液的pH值为3-6，搅拌均匀后升温至40℃-150℃并加热回流，TLC跟踪反应，展开剂为乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶1-6的混合溶剂，展开剂的加入量为液面高度0.5厘米，原料斑点消失后停止反应，减压旋干溶剂，所得固体用2mol/mLNaOH水溶液清洗，抽滤，所得滤饼用溶剂E重结晶，即可制得目标化合物。
所述酸A为盐酸、硫酸或磷酸；酸B为冰乙酸、正丙酸或异丙酸。
所述溶剂A为二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、乙醚、丙酮、乙烷或卤代乙烷；溶剂B为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、氯仿、丙酮、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯；溶剂C为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸丙酯、苯、甲苯或二甲苯；溶剂D为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸、冰乙酸、正丙酸、异丙酸、丁酸、异丁酸、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯；溶剂E为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯。
所述催化剂为醇钠、醇钾、氨基钠、氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、四甲基氢氧化胺、乙二胺、三乙醇胺、吗啉、2-羟基乙胺、烷基醇胺或异丙醇胺。
该制备方法的合成路线如下：
Figure BDA0000054614350000041
本发明的有益效果是：该化合物结构新颖，合成步骤简单、生产成本低，而且产率较高、符合环境友好和绿色化学的要求。该化合物对白色念珠菌、大肠杆菌具有强抑菌活性，对金黄色葡萄球菌具有一定的抑菌活性，具有广谱杀菌的优良效果，在抗真菌、抗革兰氏阴性菌和抗革兰氏阳性菌等药物开发方面有重要应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例对依据本发明提供的具体实施方式、特征详述。
实施例1：
1-苯基-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑的合成：
1)苯胺重氮盐的合成：
在装有电磁搅拌、温度计和冷凝器的100mL烧杯中，加入30mmol苯胺，室温加入8mL浓盐酸及6mL水，搅拌20min，形成苯胺盐酸盐溶液，冰浴降至0℃，液面下将30.30mmol亚硝酸钠的水溶液一次快速加入，始终保持淀粉碘化钾试纸呈微蓝色，搅拌0.5h，得到淡黄色透明重氮盐溶液；
2)叠氮苯的合成：
在装有电磁搅拌、温度计和冷凝器的100mL三口瓶中，加入60mmol叠氮钠，20mL水，搅拌溶解至澄清，冰盐浴降温到-5℃，于-5～0℃，缓慢滴加新制的苯胺重氮盐，滴加过程有黄色油珠出现。用H酸滤纸渗圈试验跟踪反应，约1h重氮盐耗尽，反应结束。用二氯甲烷萃取，萃取液常温减压旋蒸，得到黄色油状液体6.85g，产率96％；
3)1-苯基-4-苯基-5-氨基-1，2，3-三唑的合成：
在装有电磁搅拌、温度计和冷凝器的100mL三口瓶中，加入40mmol叠氮苯和44mmol苯乙腈，搅拌下，用冰盐浴降温到-5℃，于-5～0℃下，缓慢滴加由2.38g甲醇钠与15ml甲醇配制的甲醇钠溶液，滴加完毕，在0℃反应2h，再于室温反应48h，有大量沉淀生成。TLC跟踪，展开剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1的混合液，待叠氮苯斑点基本消失，停止反应。减压旋干溶剂，固体水洗，经乙醇重结晶得到白色针状结晶7.55g，产率80.0％，m.p.170～171℃。
4)1-苯基-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑的合成及结构鉴定：
在50mL三口瓶中，加入5mmol化合物1-苯基-4-苯基-5-氨基-1，2，3-三唑，30mL甲苯，加热搅拌至无色透明，滴加6mmol水杨醛，并加入微量的冰醋酸调节pH值在4～5之间，缓慢加热至回流。TLC跟踪，展开剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1(加少量三乙胺)，原料斑点基本消失后，停止反应。旋干溶剂，固体用NaOH水溶液洗，经乙醇重结晶，得淡黄色针状结晶1.77g，产率85.2％，m.p.145～146℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：11.79(s，1H，OH)，8.66(s，1H，N＝CH)，7.80～7.79(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.67～7.65(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.60～7.53(m，4H，ArH)，7.50～7.46(t，2H，J＝7.6Hz，ArH)，7.43～7.41(t，J＝6.8Hz，1H，ArH)，7.12～7.10(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.02～6.99(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.93～6.89(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)；found C 74.22，H 4.72，N 16.47。
实施例2：
1-(4-溴苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑的合成：
1)对溴苯胺重氮盐的合成
在装有电磁搅拌、温度计和冷凝器的100mL烧杯中，加入30mmol对溴苯胺，室温加入8mL浓盐酸及6mL水，搅拌20min，形成苯胺盐酸盐溶液，冰浴降至0℃，液面下将30.30mmol亚硝酸钠的水溶液一次快速加入，始终保持淀粉碘化钾试纸呈微蓝色，搅拌0.5h，得到淡黄色透明重氮盐溶液。
2)对溴叠氮苯的合成
在装有电磁搅拌、温度计和冷凝器的100mL三口瓶中，加入60mmol叠氮钠，20ml水溶解，搅拌溶解至澄清，冰盐浴降温到-5℃，于-5～0℃，缓慢滴加新制的对溴苯胺重氮盐，滴加过程有黄色固体析出。用H酸滤纸渗圈试验跟踪反应，约1h重氮盐耗尽，反应结束。抽滤，用蒸馏水洗去无机盐，得到淡黄色固体11.63g，产率98.4％，m.p.22～23℃。
3)1-(4-溴苯基)-4-苯基-5-氨基-1，2，3-三唑的合成
在装有电磁搅拌、温度计和冷凝器的100mL三口瓶中，加入40mmol对溴叠氮苯和44mmol苯乙腈，搅拌下，用冰盐浴降温到-5℃，于-5～0℃下，缓慢滴加由2.38g甲醇钠与15ml甲醇配制的甲醇钠溶液，滴加完毕，在0℃反应2h，再于室温反应48h，有大量沉淀生成。TLC跟踪，展开剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1的混合液，待对溴叠氮苯斑点基本消失，停止反应。减压旋干溶剂，固体水洗，经乙醇重结晶得到白色针状结晶，73.1％，m.p.188～189℃。
4)1-(4-溴苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑的合成及结构鉴定
在50mL三口瓶中，加入5mmol化合物1-(4-溴苯基)-4-苯基-5-氨基-1，2，3-三唑，30mL甲苯，加热搅拌至无色透明，滴加6mmol水杨醛，并加入微量的冰醋酸调节pH值在4～5之间，缓慢加热至回流。TLC跟踪，展开剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1(加少量三乙胺)，原料斑点基本消失后，停止反应。旋干溶剂，固体用NaOH水溶液洗，经乙醇重结晶，得淡黄色针状结晶，产率80.8％，m.p.175～176℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：11.73(s，1H，OH)，8.68(s，1H，N＝CH)，7.77～7.76(d，J＝6.8Hz，2H，ArH)，7.73～7.71(d，J＝8.8Hz 2H，ArH)，7.57～7.55(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.47～7.41(m，4H，ArH)，7.14～7.12(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.03～7.01(d，J＝7，2Hz，1H，ArH)，6.95～6.91(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)；found C 60.29，H 4.03，N 14.95。
实施例3：
1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑的合成：
以对氯苯胺为原料，按照实施例2的方法，制得对氯苯胺重氮盐，淡黄色液体；对氯叠氮苯，白色粉末，产率98.1％，m.p.20～21℃；1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-氨基-1，2，3-三唑，白色针状结晶，产率77.3％，m.p.187～188℃；1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑，淡黄色针状结晶，产率82.7％，m.p.149～150℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：11.83(s，1H，OH)，8.66(s，1H，N＝CH)，7.80～7.78(d，J＝6.8Hz，2H，ArH)，7.57～7.54(d，J＝8.8Hz 2H，ArH)，7.49～7.40(m，4H，ArH)，7.12～7.11(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.08～7.07(t，J＝7，2Hz，2H，ArH)7.02～6.99(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，6.93～6.89(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)；foundC67.25，H 4.03，N 14.95。
实施例4：
1-苯基-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑的合成
以苯胺为原料，按照实施例1的方法，制得苯胺重氮盐，淡黄色液体；叠氮苯，黄色油状液体，产率96.0％；1-苯基-4-(4-甲基苯基)-5-氨基-1，2，3-三唑，白色针状结晶8.41g，产率84.1％，m.p.162～166℃；1-苯基-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑，淡黄色针状结晶，产率88.3％，m.p.193～194℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：11.83(s，1H，OH)，8.69(s，1H，N＝CH)，7.69～7.53(m，8H，ArH)，7.46～7.42(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.30(s，1H，ArH)，7.14～7.12(d，1H，J＝7.6Hz，ArH)，7.01～6.99(d，J＝6.8Hz，1H，ArH)，6.93～6.90(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，2.43(s，3H，CH3)；found C75.11，H 5.19，N15.70。
实施例5：
1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑的合成
以对氯苯胺为原料，按照实施例2的方法，制得对氯苯胺重氮盐，淡黄色液体；对氯叠氮苯，白色粉末，产率98.1％，m.p.20～21℃；1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-氨基-1，2，3-三唑(2c)，白色针状结晶，产率79.2％，m.p.173～175℃；1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑，淡黄色针状结晶，产率86.7％，m.p.172～173℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：11.83(s，1H，OH)，8.66(s，1H，N＝CH)，7.80～7.78(d，J＝6.8Hz，2H，ArH)，7.57～7.54(d，J＝8.8Hz2H，ArH)，7.49～7.40(m，4H，ArH)，7.12～7.07(m，3H，ArH)，7.02～6.99(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，2.42(s，3H，CH3)；found C68.26，H 4.33，N14.96。
实施例6：
1-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑的合成
以对溴苯胺为原料，按照实施例2的方法，制得对溴苯胺重氮盐，淡黄色液体；对溴叠氮苯，黄色固体，产率98.4％，m.p.22～23℃；1-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-氨基-1，2，3-三唑(2b)，白色针状结晶，产率75.1％，m.p.193～195℃；1-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑，淡黄色针状结晶，产率88.3％，m.p.169～170℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：11.77(s，1H，OH)，8.71(s，1H，N＝CH)，7.73～7.71(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.66～7.64(d，J＝8.4Hz2H，ArH)，7.57～7.55(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.48～7.44(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.29(s，1H，ArH)，7.27(s，1H，ArH)，7.16～7.14(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.03～7.01(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.96～6.92(t，J＝8.4Hz，1H，ArH)，2.42(s，3H，CH3)；found C 60.36，H 4.10，N 12.42。
实施例7：
1-苯基-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑的合成
以对苯胺为原料，按照实施例1的方法，制得苯胺重氮盐，淡黄色液体；叠氮苯，黄色油状液体6.85g，产率96.0％；1-苯基-4-(4-甲基苯基)-5-氨基-1，2，3-三唑，白色针状结晶8.41g，产率84.1％，m.p.162～166℃；1-苯基-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑，淡黄色针状结晶，收率：87.8％，m.p.195～196℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ，11.72(s，1H，OH)，8.64(s，1H，N＝CH)，7.75～7.73(d，J＝6.8Hz，4H，ArH)，7.56～7.39(m，7H，ArH)，7.12(s，1H，ArH)，6.99～6.97(d，1H，J＝8.8Hz，ArH).；found C 68.12，H 4.12，N 14.83。
实施例8：
1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑的合成
以对氯苯胺为原料，按照实施例2的方法，制得对氯苯胺重氮盐，淡黄色液体；对氯叠氮苯，白色粉末，产率98.1％，m.p.20～21℃；1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-氨基-1，2，3-三唑，白色针状结晶，产率77.3％，m.p.187～188℃；1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑，淡黄色针状结晶，收率：84.2％，m.p.172～173℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ，11.71(s，1H，OH)，8.64(d，2H，J＝7.6Hz，ArH)，7.75～7.74(m，4H，ArH)，7.62～7.56(m，3H，ArH)，7.53～7.45(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，ArH)，7.41～7.38(d，1H，J＝7.6Hz，ArH)，7.11～7.10(sd，J＝2.4Hz，1H，ArH)，6.99～6.96(t，J＝8.8Hz，1H，ArH)；found C 61.76，H 3.53，N 13.85。
实施例9：
1-(4-溴苯基)-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑的合成
以对溴苯胺为原料，按照实施例2的方法，制得对溴苯胺重氮盐，淡黄色液体；对溴叠氮苯，黄色固体，产率98.4％，m.p.22～23℃；1-(4-溴苯基)-4-苯基-5-氨基-1，2，3-三唑，白色针状结晶，产率73.1％，m.p.188～189℃；1-(4-溴苯基)-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑，淡黄色针状结晶，收率：86.5％，m.p.174～175℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ，11.71(s，1H，OH)，8.64(s，1H，N＝CH)，7.75～7.73(m，8H，ArH)，7.56～7.49(m，5H，ArH)，7.46～7.45(d，1H，J＝6.0Hz，ArH)，7.41～7.38(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.12(s，1H，ArH)，6.98～6.97(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)；found C 55.67，H 3.20，N 12.31。
实施例10：
1-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑的合成
以对溴苯胺为原料，按照实施例2的方法，制得对溴苯胺重氮盐，淡黄色液体；对溴叠氮苯，黄色固体，产率98.4％，m.p.22～23℃；1-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-氨基-1，2，3-三唑，白色针状结晶，产率75.1％，m.p.193～195℃；1-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑，淡黄色针状结晶，收率：88.4％，m.p.154～155℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ，11.74(s，1H，OH)，8.67(s，1H，N＝CH)，7.74～7.72(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.64～7.62(d，1H，J＝7.6Hz，ArH)，7.55～7.53(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.41～7.38(d，1H，J＝8.8Hz，ArH)，7.32～7.30(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.12(s，1H，ArH)，6.98～6.96(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)，2.45(s，3H，CH3)；found C 55.93，H 3.44，N 11.97。
实施例11：
1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑的合成
以对氯苯胺为原料，按照实施例2的方法，制得对氯苯胺重氮盐，淡黄色液体；对氯叠氮苯，白色粉末，产率98.1％，m.p.20～21℃；1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-氨基-1，2，3-三唑，白色针状结晶，产率77.3％，m.p.181～182℃；1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑，淡黄色针状结晶，收率：82.9％，m.p.179～180℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ，11.75(s，1H，OH)，8.64(s，1H，N＝CH)，7.75～7.74(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.62～7.43(m，8H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，6.94～6.91(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)；found C 55.64，H 3.12，N12.48。
实施例12：
1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑的合成
以对氯苯胺为原料，按照实施例2的方法，制得对氯苯胺重氮盐，淡黄色液体；对氯叠氮苯，白色粉末，产率98.1％，m.p.20～21℃；1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-氨基-1，2，3-三唑，白色针状结晶，产率79.2％，m.p.173～175℃；1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑，淡黄色针状结晶，收率：88.6％，m.p.189～190℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ，11.77(s，1H，OH)，8.66(s，1H，N＝CH)，7.64～7.51(m，7H，ArH)，7.32～7.30(d，J＝8.0Hz，8H，ArH)，7.26～7.25(d，J＝2.4Hz，2H，ArH)，2.45(s，3H，CH3)；foundC 56.42，H 3.43，N 11.99。
根据上述实施例同样的方法，我们制备的化合物汇总如下：
Figure BDA0000054614350000091
Figure BDA0000054614350000101
生物活性实验，按照国标GB15979-2002《一次性使用卫生标准》中溶出性抑菌产品抑菌性能实验方法进行，所用菌株为大肠杆菌(Ec)(8099)、金黄色葡萄球菌(Sa)(ATCC 6538)、白色念珠菌(Ma)(ATCC 10231)，试样质量浓度依次为0.01％。
抑菌活性测试方法如下：
1)实验原料
本试验所用菌株，包括白色念珠菌(ATCC 10231)、大肠杆菌(8099)和金黄色葡萄球菌(ATCC6538)；所用的培养基为沙氏琼脂培养基和营养琼脂培养基。
2)抑菌实验的实验方法
实验检测依据以及菌悬液、活菌计数均参照GB15979-2002《一次性使用卫生标准》。
试验样品质量体积分数为0.01％，溶剂为V(DMF)∶V(H2O)＝1∶4。
具体操作如下：将试验菌24h斜面培养物用PBS洗下，制成菌悬液，其浓度为：100μL菌悬液滴于5mL对照样液内，回收菌数为(1×104～9×104cfu·mL-1)。取被试样液(5mL)和对照样液(与试样同质材料，同等大小，但不含抗菌材料，且经灭菌处理)各4管。取上述菌悬液，分别在每个被试样液和对照样液上滴加100μL，均匀混合，开始计时，作用20min，用无菌刻度吸管分别将样液(0.5mL)吸入含4.5mLPBS的试管内，充分混匀，作适当稀释，然后取其中2～3个稀释度，分别吸取0.5mL，置于两个培养皿，用凉至40～45℃的琼脂培养基(真菌用沙氏培养基)15mL作倾注，转动平皿，使其充分均匀，琼脂凝固后翻转平板，35℃±2℃培养48h(真菌72h)，作活菌菌落计数。实验重复1次，按下式计算抑菌率：
X4＝(A-B)/A×100％
式中：X4——抑菌率，％；
A——对照样品平均菌落数；
B——被试样品平均菌落数。
3)具体测试项目实施例：
1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
称量1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑0.5mg，配成试验样品质量体积分数为0.01％，溶剂为V(DMF)∶V(H2O)＝1∶4。
具体操作如下：将大肠杆菌24h斜面培养物用PBS洗下，制成菌悬液，其浓度为：100μL菌悬液滴于5mL对照样液内，回收菌数为(1×104～9×104cfu·mL-1)。取被试样液(5mL)和对照样液(与试样同质材料，同等大小，但不含抗菌材料，且经灭菌处理)各4管。取上述菌悬液，分别在每个被试样液和对照样液上滴加100μL，均匀混合，开始计时，作用20min，用无菌刻度吸管分别将样液(0.5mL)吸入含4.5mLPBS的试管内，充分混匀，作适当稀释，然后取其中2～3个稀释度，分别吸取0.5mL，置于两个培养皿，用凉至40～45℃的琼脂培养基15mL作倾注，转动平皿，使其充分均匀，琼脂凝固后翻转平板，35℃±2℃培养48h，作活菌菌落计数。实验重复1次，按下式计算抑菌率：
X4＝(A-B)/A×100％
式中：X4——抑菌率，％；
A——对照样品平均菌落数；
B——被试样品平均菌落数。
抑菌率＝(145-0)/145×100％＝100％。
4)按抑菌实验实施例的方法，对上述实施例中的化合物进行该浓度下的抑菌活性测试，上述的24个化合物的测试结果汇总如下：(浓度为0.01％)
Figure BDA0000054614350000121
抑菌测试表明，质量浓度为0.01％时，1-取代苯基-4-取代苯基-5-取代水杨醛亚胺-1，2，3-三唑类化合物对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌率达到或接近100％，对金黄色葡萄球菌抑菌率达到或接近95％，部分高达100％。这表明1-取代苯基-4-取代苯基-5-取代水杨醛亚胺-1，2，3-三唑类化合物对真菌、革兰氏阴性菌、革兰氏阴性菌都具有较强抑菌活性，是具有广谱杀菌效果的一类杀菌剂，特别是对真菌和革兰氏阴性菌有极强抑菌活性。

Claims (6)

1.一种高效抗菌三唑类化合物，其特征在于：通式为1-取代苯基-4-取代苯基-5-取代水杨醛亚胺-1，2，3-三唑类化合物，其化学结构式为：
Figure FDA0000054614340000011
式中，
R1：H、4-Cl、3-Cl、4-Br、3-Br、4-CH3、3-CH3、4-OCH3、3-OCH3、4-NO2、3-NO2、4-SO3H、3-SO3H、4-SO3H、3-SO3H、4-COOH或3-COOH；
R2：H、4-Cl、3-Cl、4-Br、3-Br、4-CH3、3-CH3、4-OCH3、3-OCH3、4-NO2、3-NO2、4-CF3或3-CF3；
X：H、5-Cl、5-Br、3，5-Cl，Cl或3，5-Br，Br。
2.根据权利要求1所述高效抗菌三唑类化合物，其特征在于：所述三唑类化合物包括：
A)1-苯基-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
B)1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
C)1-(4-溴苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
D)1-(4-甲基苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
E)1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
F)1-苯基-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
G)1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
H)1-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
I)1-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
J)1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-水杨醛亚胺-1，2，3-三唑
K)1-苯基-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
L)1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
M)1-(4-溴苯基)-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
N)1-(4-甲基苯基)-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
O)1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
P)1-苯基-4-(4-甲基苯基)-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
Q)1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
R)1-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-氯水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
S)1-苯基-4-苯基-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
T)1-(4-氯苯基)-4-苯基-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
U)1-(4-甲基苯基)-4-苯基-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
V)1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
W)1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑
X)1-(4-溴苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-(5-溴水杨醛)亚胺-1，2，3-三唑。
3.一种如权利要求1所述高效抗菌三唑类化合物的制备方法，其特征在于：以有功能团取代的苯胺为原料，经重氮化、叠氮化，闭环反应和缩合反应制得，其合成步骤如下：
1)有功能团取代的苯胺重氮盐的合成
将有功能团取代的苯胺置于反应器中，加入酸A得到芳香胺的酸性盐，苯胺与酸A的摩尔比为1∶2.0-4.0，然后加入水以使生成的芳香胺的酸性盐溶解得到溶液，搅拌0.5h，冰水浴将温度降至0-5℃后，将质量百分比浓度为30％亚硝酸钠溶液加入上述溶液中至淀粉碘化钾试纸呈微蓝色时停止，再搅拌0.5-1h，制得透明的取代苯胺重氮液；
2)有功能团取代的叠氮苯的合成
在-10℃-0℃下，将上述有功能团的取代苯胺重氮液滴加到浓度为3mmol/mL叠氮钠水溶液中，叠氮钠与芳香胺的摩尔比为2∶1，滴加完毕后在0-35℃的温度下搅拌0.5-3h，用H酸滤纸渗圈试验跟踪反应，待H酸溶液与反应液在滤纸上的交叉部分不变色时停止反应，若产物为液体，则将所得液体用溶剂A萃取，有机相减压旋蒸，即得取代叠氮苯粗品，若为固体，则直接经抽滤后，用蒸馏水洗去无机盐，即得取代叠氮苯粗品；
3)1-取代苯基-4-取代苯基-5-氨基-1，2，3-三唑的合成
将取代叠氮苯粗品、取代苯乙腈和催化剂混合，有功能团取代的叠氮苯粗品、取代苯乙腈和催化剂摩尔比为1∶1-3∶1-3，加入溶剂B溶解，溶剂B的用量为在室温下能将反应物完全溶解的最小值，在温度为20-78℃下，反应6-60h，TLC跟踪，展开剂为乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶1-6的混合溶剂，展开剂的加入量为液面高度0.5厘米，取代叠氮苯的原料点消失后，减压旋干溶剂，所得固体用水洗、抽滤，制得1-取代苯基-4-取代苯基-5-氨基-1，2，3-三唑粗品，再将所得粗品用溶剂C经重结晶纯化；
4)1-取代苯基-4-取代苯基-5-取代水杨醛亚胺-1，2，3-三唑类化合物的合成
将1-取代苯基-4-取代苯基-5-氨基-1，2，3-三唑纯化物和取代水杨醛加入容器中，1-取代苯基-4-取代苯基-5-氨基-1，2，3-三唑纯化物与取代水杨醛的摩尔比为1∶1-6，加入溶剂D溶解，溶剂D的用量为在室温下能将反应物完全溶解的最小值，加入酸B调节溶液的pH值为3-6，搅拌均匀后升温至40℃-150℃并加热回流，TLC跟踪反应，展开剂为乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶1-6的混合溶剂，展开剂的加入量为液面高度0.5厘米，原料斑点消失后停止反应，减压旋干溶剂，所得固体用2mol/mL NaOH水溶液清洗，抽滤，所得滤饼用溶剂E重结晶，即可制得目标化合物。
4.根据权利要求3所述高效抗菌三唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述酸A为盐酸、硫酸或磷酸；酸B为冰乙酸、正丙酸或异丙酸。
5.根据权利要求3所述高效抗菌三唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂A为二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、乙醚、丙酮、乙烷或卤代乙烷；溶剂B为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、氯仿、丙酮、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯；溶剂C为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸丙酯、苯、甲苯或二甲苯；溶剂D为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸、冰乙酸、正丙酸、异丙酸、丁酸、异丁酸、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯；溶剂E为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯。
6.根据权利要求3所述高效抗菌三唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为醇钠、醇钾、氨基钠、氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、四甲基氢氧化胺、乙二胺、三乙醇胺、吗啉、2-羟基乙胺、烷基醇胺或异丙醇胺。
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