CN102204937B - 鹿蹄草提取物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及鹿蹄草提取物及其制备方法和用途。具体地说,本发明涉及鹿蹄草提取物,其中包含至少一种式I-IV所示化合物及其药学上可接受的盐,其中式I-IV的结构和各取代基的定义如说明书所述。本发明还涉及式I-IV所示化合物、制备所述提取物或所述化合物的方法、包含所述提取物或所述化合物的提取物、所述提取物或所述化合物的用途。本发明的提取物或化合物的可用于治疗和/或预防出血性疾病和/或疼痛相关疾病。
Description
技术领域:
本发明涉及鹿蹄草提取物及其含有的苯醌、萘醌衍生物。具体涉及苯醌、萘醌衍生物、含有该类化合物的提取物、提取分离并纯化获取该类化合物的方法,以及所述提取物和化合物用于制备治疗出血性疾病或/和疼痛的药物或产品的用途。
背景技术:
鹿蹄草(Pyrola calliantha H.Andr.)为鹿蹄草科鹿蹄草属(Pyrola L.)植物。具有祛风湿、强筋骨等功能,主治风湿痹痈、腰膝无力、月经过多、久咳劳嗽。据文献报道,鹿蹄草中含有黄酮、酚类、醌类、萜类等类型的化学成分,其粗提物和部分单体成分具有一定的抗菌、抗病毒作用,对心血管系统的作用,止咳、平喘、祛痰作用,以及保肝护肾和利尿作用。
寻找鹿蹄草的新活性成分或活性提取物,以用于治疗和/或预防疾病或病症包括但不限于上文所述的疾病或病症,仍是本领域技术人员为之努力的目标。
发明内容:
本发明目的是寻找鹿蹄草的新活性成分或活性提取物,以用于治疗和/或预防疾病或病症包括但不限于上文所述疾病或病症,以及用于例如止血和镇痛。本发明人经过广泛深入的研究发现,通过本发明描述的方法得到的鹿蹄草提取物尤其是乙酸乙酯和正丁醇萃取部位具有显著的止血、镇痛活性,并从中分离得到通式I-IV所示新结构的苯醌、萘醌衍生物。本发明基于以上发现得以完成。
发明概述:
本发明第一方面提供一种鹿蹄草提取物,其中包含至少一种式I-IV所示化合物及其药学上可接受的盐:
式I
其中,R1为氢或甲基,R2为氢、(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基、羧甲基或羧甲基丁酯;R3为甲基、(Z)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基;
式II
其中,R1为甲基,R2为羟基,R3为甲基;
式III
其中,R1为氢或葡萄糖基,R2为甲基或羟甲基;
式IV
其中,R1为甲基,R2为甲基。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含至少一种以下编号为1至8的化合物及其药学上可接受的盐:
根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含100重量份的化合物1,以及一种或多种选自下列的化合物:
化合物2 36-910重量份,
化合物3 19-485重量份,
化合物4 12-310重量份,
化合物5 65-1630重量份,
化合物6 74-1860重量份,
化合物7 14-350重量份,
化合物8 7-195重量份。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含100重量份的化合物1,以及一种或多种选自下列的化合物:
化合物2 90-364重量份,
化合物3 48-194重量份,
化合物4 31-124重量份,
化合物5 163-652重量份,
化合物6 186-744重量份,
化合物7 35-140重量份,
化合物8 20-78重量份。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含100重量份的化合物1,以及一种或多种选自下列的化合物:
化合物2 136-273重量份,
化合物3 73-145重量份,
化合物4 46-93重量份,
化合物5 244-489重量份,
化合物6 279-558重量份,
化合物7 52-105重量份,
化合物8 29-58重量份。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含100重量份的化合物1,以及一种或多种选自下列的化合物:
化合物2 145-218重量份,
化合物3 77-116重量份,
化合物4 50-74重量份,
化合物5 260-391重量份,
化合物6 298-446重量份,
化合物7 56-84重量份,
化合物8 31-47重量份。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含100重量份的化合物1,以及一种或多种选自下列的化合物:
化合物2 约182重量份,
化合物3 约97重量份,
化合物4 约62重量份,
化合物5 约326重量份,
化合物6 约372重量份,
化合物7 约70重量份,
化合物8 约39重量份。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含:
化合物1 100重量份,
化合物2 36-910重量份,
化合物3 19-485重量份,
化合物4 12-310重量份,
化合物5 65-1630重量份,
化合物6 74-1860重量份,
化合物7 14-350重量份,
化合物8 7-195重量份。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含:
化合物1 100重量份,
化合物2 90-364重量份,
化合物3 48-194重量份,
化合物4 31-124重量份,
化合物5 163-652重量份,
化合物6 186-744重量份,
化合物7 35-140重量份,
化合物8 20-78重量份。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含:
化合物1 100重量份,
化合物2 136-273重量份,
化合物3 73-145重量份,
化合物4 46-93重量份,
化合物5 244-489重量份,
化合物6 279-558重量份,
化合物7 52-105重量份,
化合物8 29-58重量份。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含:
化合物1 100重量份,
化合物2 145-218重量份,
化合物3 77-116重量份,
化合物4 50-74重量份,
化合物5 260-391重量份,
化合物6 298-446重量份,
化合物7 56-84重量份,
化合物8 31-47重量份。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含:
化合物1 100重量份,
化合物2 约182重量份,
化合物3 约97重量份,
化合物4 约62重量份,
化合物5 约326重量份,
化合物6 约372重量份,
化合物7 约70重量份,
化合物8 约39重量份。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含化合物1至8中的至少一种。根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含化合物1至8中的至少一种,并且它们的量的总和占提取物重量的1-99%、或5-95%、或10-90%、或5-80%、或5-70%、或10-60%、或10-50%。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含化合物1至8。根据本发明第一方面任一项的提取物,其中包含化合物1至8,并且它们的量的总和占提取物重量的1-99%、或5-95%、或10-90%、或5-80%、或5-70%、或10-60%、或10-50%。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其是通过以下方法制备得到的:用水、丙酮、C1-4烷基醇或其混合物的溶剂提取方法,或溶剂提取与大孔树脂和液滴逆流等层析法、液液或固液萃取法、CO2超临界萃取法等方法任意组合的提取方法。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其是通过以下方法制备得到的:用水、丙酮、C1-4烷基醇或其混合物的溶剂提取方法,或溶剂提取与大孔树脂及液滴逆流等层析法、液液或固液萃取法、CO2超临界萃取法等方法任意组合的提取方法,对有关植物原料例如鹿蹄草进行提取后,再经过分离纯化得到一种或多种式I-IV化合物或者一种或多种化合物1-8。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其是通过将鹿蹄草用水提取后分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,乙酸乙酯和/或正丁醇萃取部分除去溶剂得到的提取物。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其还可以是将鹿蹄草直接用乙酸乙酯、正丁醇提取,而得到的乙酸乙酯和/或正丁醇提取物。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其是通过包括以下步骤的方法制备得到的:a)取鹿蹄草全草,粉碎后用水加热回流提取,合并提取液;b)减压蒸发至干,得到水提取物;c)水提取物在水中分散,分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取;d)分别回收溶剂后得到石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水层残留物四部分;e)取乙酸乙酯部分、正丁醇部分或此二部分的混合物即为本发明提取物。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其是正丁醇部分的提取物。在一个实施方案中,其经以下步骤的层析方法进行分析,显示其中包含化合物1至8:
i)经过HP 20大孔树脂柱层析,乙醇-水(0∶100,10∶90,20∶80,30∶70,40∶60,50∶50,100∶0)洗脱,得到七个部位Fr.1,Fr.2,Fr.3,Fr.4,Fr.5,Fr.6,Fr.7;
ii)Fr.2经过LH 20柱层析,甲醇-水(20∶80-80∶20)洗脱,得到五个部分Fr.2-1,Fr.2-2,Fr.2-3,Fr.2-4,Fr.2-5;
iii)Fr.2-1经过LH 20柱层析,甲醇-水(60∶40)洗脱,甲醇重结晶得到化合物7;
iv)Fr.2-2,Fr.2-3合并为Fr.2-2,Fr.2-2经过LH 20柱层析,以甲醇-水(70∶30)洗脱,得到化合物4;其余流分经过制备型HPLC(15%乙腈),得到化合物1、2、3;
v)Fr.3经过LH 20柱层析,甲醇-水(30∶70-70∶30)洗脱,甲醇重结晶得到化合物5、6;
vi)Fr.5经过LH 20凝胶柱层析,甲醇-水(30∶70)洗脱,得到化合物8。
根据本发明第一方面任一项的提取物,其可用于止血和/或镇痛。根据本发明第一方面任一项的提取物,其可用于治疗和/或预防出血性疾病和/或疼痛相关疾病。
本发明第二方面提供化合物,其为选自以下式I-IV所示的化合物:
式I
其中,R1为氢或甲基,R2为氢、(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基、羧甲基或羧甲基丁酯;R3为甲基、(Z)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基;
式II
其中,R1为甲基,R2为羟基,R3为甲基;
式III
其中,R1为氢或葡萄糖基,R2为甲基或羟甲基;
式IV
其中,R1为甲基,R2为甲基;
或及其药学上可接受的盐。
根据本发明第二方面任一项的化合物,其为选自以下编号1至8的化合物:
或及其药学上可接受的盐。
根据本发明第二方面任一项的化合物,其是通过以下方法制备得到的:用水、丙酮、C1-4烷基醇或其混合物的溶剂提取方法对鹿蹄草进行提取,或溶剂提取与大孔树脂和液滴逆流等层析法、液液或固液萃取法、CO2超临界萃取法等方法任意组合的提取方法对鹿蹄草进行提取;然后将提取物分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,乙酸乙酯和/或正丁醇萃取部分除去溶剂得到的提取物;将上述乙酸乙酯和/或正丁醇萃取部分的提取物经HP 20大孔树脂柱层析和/或LH 20柱层析分离,得到化合物1至8中的一个或多个。
根据本发明第二方面任一项的化合物,其是通过以下方法制备得到的:a)取鹿蹄草全草,粉碎后用水加热回流提取,合并提取液;b)减压蒸发至干,得到水提取物;c)水提取物在水中分散,分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取;d)分别回收溶剂后得到石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水层残留物四部分;e)取乙酸乙酯部分、正丁醇部分或此二部分的混合物,作为鹿蹄草提取物;f)将该鹿蹄草提取物(可以是乙酸乙酯部分、正丁醇部分或此二部分的混合物,优选正丁醇部分的提取物)经以下步骤的层析方法进行分离,得到化合物1至8:
i)经过HP 20大孔树脂柱层析,乙醇-水(0∶100,10∶90,20∶80,30∶70,40∶60,50∶50,100∶0)洗脱,得到七个部位Fr.1,Fr.2,Fr.3,Fr.4,Fr.5,Fr.6,Fr.7;
ii)Fr.2经过LH 20柱层析,甲醇-水(20∶80-80∶20)洗脱,得到五个部分Fr.2-1,Fr.2-2,Fr.2-3,Fr.2-4,Fr.2-5;
iii)Fr.2-1经过LH 20柱层析,甲醇-水(60∶40)洗脱,甲醇重结晶得到化合物7;
iv)Fr.2-2,Fr.2-3合并为Fr.2-2,Fr.2-2经过LH 20柱层析,以甲醇-水(70∶30)洗脱,得到化合物4;其余流分经过制备型HPLC(15%乙腈),得到化合物1、2、3;
v)Fr.3经过LH 20柱层析,甲醇-水(30∶70-70∶30)洗脱,甲醇重结晶得到化合物5、6;
vi)Fr.5经过LH 20凝胶柱层析,甲醇-水(30∶70)洗脱,得到化合物8。
根据本发明第二方面任一项的化合物,其可用于止血和/或镇痛。根据本发明第二方面任一项的化合物,其可用于治疗和/或预防出血性疾病和/或疼痛相关疾病。
本发明第三方面提供制备本发明第一方面任一项所述提取物的方法,其包括:用水、丙酮、C1-4烷基醇或其混合物的溶剂提取方法,或溶剂提取与大孔树脂和液滴逆流等层析法、液液或固液萃取法、CO2超临界萃取法等方法任意组合的提取方法。
根据本发明第三方面任一项的方法,其包括:用水、丙酮、C1-4烷基醇或其混合物的溶剂提取方法,或溶剂提取与大孔树脂及液滴逆流等层析法、液液或固液萃取法、CO2超临界萃取法等方法任意组合的提取方法,对有关植物原料例如鹿蹄草进行提取后。进一步地,可经过分离纯化得到一种或多种式I-IV化合物或者一种或多种化合物1-8。
根据本发明第三方面任一项的方法,其包括:将鹿蹄草用水提取后分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,乙酸乙酯和/或正丁醇萃取部分除去溶剂得到提取物。
根据本发明第三方面任一项的方法,其包括以下步骤:a)取鹿蹄草全草,粉碎后用水加热回流提取,合并提取液;b)减压蒸发至干,得到水提取物;c)水提取物在水中分散,分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取;d)分别回收溶剂后得到石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水层残留物四部分;e)取乙酸乙酯部分、正丁醇部分或此二部分的混合物即为本发明提取物。
本发明第四方面提供制备本发明第二方面任一项所述化合物的方法,其包括:用本发明第三方面任一项所述方法提取鹿蹄草,获得提取物,将该提取物经HP 20大孔树脂柱层析和/或LH 20柱层析分离,得到化合物1至8中的一个或多个。
根据本发明第四方面任一项的方法,其包括以下步骤:用水、丙酮、C1-4烷基醇或其混合物的溶剂提取方法对鹿蹄草进行提取,或溶剂提取与大孔树脂和液滴逆流等层析法、液液或固液萃取法、CO2超临界萃取法等方法任意组合的提取方法对鹿蹄草进行提取;然后将提取物分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,乙酸乙酯和/或正丁醇萃取部分除去溶剂得到的提取物;将上述乙酸乙酯和/或正丁醇萃取部分的提取物经HP 20大孔树脂柱层析和/或LH 20柱层析分离,得到化合物1至8中的一个或多个。
根据本发明第四方面任一项的方法,其包括以下步骤:a)取鹿蹄草全草,粉碎后用水加热回流提取,合并提取液;b)减压蒸发至干,得到水提取物;c)水提取物在水中分散,分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取;d)分别回收溶剂后得到石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水层残留物四部分;e)取乙酸乙酯部分、正丁醇部分或此二部分的混合物,作为鹿蹄草提取物;f)将该鹿蹄草提取物(可以是乙酸乙酯部分、正丁醇部分或此二部分的混合物,优选正丁醇部分的提取物)经以下步骤的层析方法进行分离,得到化合物1至8:
i)经过HP 20大孔树脂柱层析,乙醇-水(0∶100,10∶90,20∶80,30∶70,40∶60,50∶50,100∶0)洗脱,得到七个部位Fr.1,Fr.2,Fr.3,Fr.4,Fr.5,Fr.6,Fr.7;
ii)Fr.2经过LH 20柱层析,甲醇-水(20∶80-80∶20)洗脱,得到五个部分Fr.2-1,Fr.2-2,Fr.2-3,Fr.2-4,Fr.2-5;
iii)Fr.2-1经过LH 20柱层析,甲醇-水(60∶40)洗脱,甲醇重结晶得到化合物7;
iv)Fr.2-2,Fr.2-3合并为Fr.2-2,Fr.2-2经过LH 20柱层析,以甲醇-水(70∶30)洗脱,得到化合物4;其余流分经过制备型HPLC(15%乙腈),得到化合物1、2、3;
v)Fr.3经过LH 20柱层析,甲醇-水(30∶70-70∶30)洗脱,甲醇重结晶得到化合物5、6;
vi)Fr.5经过LH 20凝胶柱层析,甲醇-水(30∶70)洗脱,得到化合物8。
本发明第五方面提供一种组合物,其包含本发明第一方面任一项所述提取物,或者包含至少一种本发明第二方面任一项所述化合物,以及任选的载体或赋形剂。
根据本发明第五方面任一项的组合物,其为药物组合物。在一个实施方案中,本发明第五方面任一项的组合物包含本发明第一方面任一项所述提取物,或者包含至少一种本发明第二方面任一项所述化合物,以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。
根据本发明第五方面任一项的组合物,其中包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述提取物,或者至少一种本发明第二方面任一项所述化合物。
根据本发明第五方面任一项的组合物,其可用于止血和/或镇痛。根据本发明第五方面任一项的组合物,其可用于治疗和/或预防出血性疾病和/或疼痛相关疾病。
本发明第六方面提供本发明第一方面任一项所述提取物或者本发明第二方面任一项所述化合物在制备用于止血和/或镇痛的药物或产品中的用途。
本发明第六方面还提供本发明第一方面任一项所述提取物或者本发明第二方面任一项所述化合物在制备用于治疗和/或预防出血性疾病和/或疼痛相关疾病的药物或产品中的用途。
本发明第七方面提供在有需要的哺乳动物(例如人)中进行止血和/或镇痛的方法,其包括给所述哺乳动物(例如人)施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述提取物或者本发明第二方面任一项所述化合物。
本发明第七方面还提供在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗和/或预防出血性疾病和/或疼痛相关疾病的方法,其包括给所述哺乳动物(例如人)施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述提取物或者本发明第二方面任一项所述化合物。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项。
发明详述:
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献,它们的全部内容通过引用并入本文,并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时,以本发明的表述为准。此外,本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义,即便如此,本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释,提及的术语和短语如有与公知含义不一致的,以本发明所表述的含义为准。
如本文所述的,短语“编号为1至8的化合物”,是指本发明提及的编号为1至8的八个化合物,它们分别是化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8,或其药学上可接受的盐。
如本文所述的,术语“重量份”,例如在短语“其中包含100重量份的化合物”中提及的“重量份”,可以指任意重量单位的份数,例如可以为ug、mg、g、kg等,也可以是这些重量单位的整数份或者小数份。
如本文所述的,术语“C1-4烷基醇”,是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基的醇,例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等。
如本文所述的,术语“HP 20”和“LH 20”等,是本领域技术人员公知的,可用于层析分离的树脂和凝胶。
本发明旨在提供具有式I至IV的四种结构类型的苯醌、萘醌类化合物。
本发明人经研究发现,鹿蹄草经本发明所示方法提取后,得到的提取物具有显著的止血、镇痛活性,可用于治疗各种出血性疾病以及疼痛如关节痛、头痛、内脏疼痛。进一步地,通过对所述提取物中化学成分的研究,确定了其中具有止血、镇痛活性的活性部位并从中分离到通式I-IV所示结构的化合物,以及化合物编号1-8的八个具体化学成分;
式I
其中,R1为氢或甲基;R2为氢,(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基,羧甲基或羧甲基丁酯;R3为甲基,(Z)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基;
式II
其中,R1为甲基,R2为羟基,R3为甲基;
式III
其中,R1为氢或葡萄糖基,R2为甲基或羟甲基;
式IV
其中,R1为甲基,R2为甲基。
本发明式I-IV所示化合物,它们具有共同的特点,即它们的分子中均含有对苯二酚(或醌)结构片段,并且醌和酚在体内容易产生结构上的互变,且它们相互之间具有共同的药理学特征。
在一个实施方案中,本发明涉及一种鹿蹄草提取物,其特征在于其中包含至少一种式I-IV所示的苯醌、萘醌类化合物及其药学上可接受的盐:
式I
其中,R1为氢或甲基;R2为氢,(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基,羧甲基或羧甲基丁酯;R3为甲基,(Z)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基;
式II
其中,R1为甲基,R2为羟基,R3为甲基;
式III
其中,R1为氢或葡萄糖基,R2为甲基或羟甲基;
式IV
其中,R1为甲基,R2为甲基;
在一个实施方案中,本发明涉及式I-IV所示苯醌、萘醌类化合物:
式I
其中,R1为氢或甲基;R2为氢,(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基,羧甲基或羧甲基丁酯;R3为甲基,(Z)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基;
式II
其中,R1为甲基,R2为羟基,R3为甲基;
式III
其中,R1为氢或葡萄糖基,R2为甲基或羟甲基;
式IV
其中,R1为甲基,R2为甲基;
在一个实施方案中,本发明涉及制备上述提取物的方法,所述方法包括用水、丙酮、C1-4烷基醇或其混合物的溶剂提取方法,或溶剂提取与大孔树脂和液滴逆流等层析法、液液或固液萃取法、CO2超临界萃取法等方法任意组合的提取方法。
在一个实施方案中,本发明涉及制备上述式I-IV化合物的方法,所述方法包括用水、丙酮、C1-4烷基醇或其混合物的溶剂提取方法,或溶剂提取与大孔树脂及液滴逆流等层析法、液液或固液萃取法、CO2超临界萃取法等方法任意组合的提取方法,对有关植物原料例如鹿蹄草进行提取后,再经过分离纯化得到式I-IV化合物。
在一个实施方案中,本发明涉及含有式I-IV苯醌、萘醌类化合物的鹿蹄草提取物以及加入一种或多种药用载体或赋形剂形成的药物组合物。
在一个实施方案中,本发明涉及含有作为化学成分的式I-IV苯醌、萘醌类化合物以及加入一种或多种药用载体或赋形剂形成的药物组合物。
在一个实施方案中,本发明涉及含有式I-IV苯醌、萘醌类化合物的鹿蹄草提取物及其药物组合物用于制备治疗出血性疾病或/和疼痛的药物或产品的用途。
在一个实施方案中,本发明涉及式I-IV苯醌、萘醌类化合物及其药物组合物用于制备治疗出血性疾病或/和疼痛的药物或产品的用途。
根据本发明,本发明中所述的产品可以指不作为药物使用的产品,如功能性食品或保健食品。
在一个实施方案中,本发明涉及含有本发明提取物以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂的药物组合物。
在一个实施方案中,本发明涉及含有作为化学成分的本发明式I-IV化合物以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂的药物组合物。
在一个实施方案中,本发明涉及本发明提取物的制备方法,该方法包括用水、丙酮、C1-4烷基醇或其混合物的溶剂提取方法,或溶剂提取与液液或固液萃取法柱层析、薄层层析、高效液相层析及重结晶、CO2超临届萃取法等方法任意组合的提取方法提取原料鹿蹄草,获得提取物。
在一个实施方案中,本发明涉及本发明式I-IV化合物的制备方法,该方法包括用水、丙酮、C1-4烷基醇或其混合物的溶剂提取方法提植物原料鹿蹄草,获得提取物,然后从提取物中分离纯化得到式I-IV化合物。在一个实施方案中,其中C1-4烷基醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇。在一个实施方案中,所述C1-4烷基醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇,所述分离纯化选自液液萃取、柱层析、薄层层析、高效液相层析及重结晶。
在一个实施方案中,本发明涉及本发明提取物和/或本发明式I-IV化合物以及本发明组合物用于制备治疗出血性疾病和/或镇痛药物或产品的用途。
在本发明的一个优选实施方式中,本发明涉及化合物1-8所示的八个苯醌、萘醌类化合物:
含有上述化合物1-8的提取物及纯的1-8化合物可通过如下方法制备:用水、丙酮、C1-4烷基醇或其混合物的溶剂提取方法,或溶剂提取与大孔树脂、液滴逆流等柱层析法。液液或固液萃取法、CO2超临界萃取法等方法任意组合的提取方法,对有关植物原料例如鹿蹄草进行提取后,再经过分离纯化得到1-8化合物。
根据本发明,上述方法中所采用的C1-4烷基醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇。所述分离纯化包括本领域技术人员熟知的天然产物分离纯化的常规方法和手段,如液液萃取、柱层析、薄层层析、高效液相层析及重结晶等。其中柱层析、高效液相层析和重结晶精制可反复进行多次。
根据本发明,本发明鹿蹄草提取物及1-8化合物可通过下面方法鉴别:
(1)Molish反应:取适量1-8化合物水或乙醇溶液于试管中,加α-萘酚试液数滴,再沿管壁滴加少量浓硫酸,则与浓硫酸的接触面产生紫红色环。
(2)紫外吸收光度法:提取物或/和1-8化合物在280~295nm区间内具有显著的紫外吸收,证明含有1-8化合物中的一种或数种。
本发明鹿蹄草提取物和相关化合物可以单独或以药物组合物的形式使用。给药途径可以是口服、非肠道或局部给药。药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
本发明鹿蹄草提取物和相关化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用:口服,喷雾吸入,直肠用药,鼻腔用药,颊部用药,局部用药,非肠道用药,如皮下,静脉,肌内,腹膜内,鞘内,心室内,胸骨内和颅内注射或输入,或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
本发明所述组合物适宜于制成各种常用剂型,特别是口服固体制剂,如胶囊、片剂、颗粒剂等,优选为口含片、口崩片、咀嚼片、泡腾片,上述片剂外还可以进行包衣,包括薄膜衣或糖衣。因此,根据本发明第一方面任一项所述的组合物,其为胶囊、片剂、颗粒剂。在本发明组合物的一个实施方案中,该组合物为口含片、口崩片、咀嚼片、泡腾片。在本发明组合物的一个实施方案中,该组合物为口含片。
当口服用药时,本发明鹿蹄草提取物和相关化合物可制成任意口服可接受的制剂形式,包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中,片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉,另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地,以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当皮肤局部施用时,本发明鹿蹄草提取物和相关化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式,其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于:矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙稀、乳化蜡和水;洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于:矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明鹿蹄草提取物和相关化合物还可以无菌注射制剂形式用药,包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中,可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外,灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质,如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出,本发明鹿蹄草提取物和相关化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素,包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。在一个实施方案中,在使用本发明治疗和/或预防疾病所使用的本发明第一方面任一项的提取物和/或第二方面任一项的化合物时,在用于人时,使用所述提取物或化合物的量按折算成鹿蹄草的药材计,为0.01~1000g/kg体重/天,或者为0.1~500g/kg体重/天,或者为1~200g/kg体重/天,或者为1~100g/kg体重/天,或者为1~50g/kg体重/天,或者为5~50g/kg体重/天。
具体实施方式
下面通过具体的实施例和实验例进一步说明本发明,但是,应当理解为,这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用,而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚,在下文中,如果未特别说明,本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
在以下实施例中,以下称为化合物1-8的本发明化合物经核磁共振等鉴定具有如下化学结构:
在化合物的结构研究中,熔点用北京天地宇科技有限责任公司X-4型精密显微熔点测定仪测定,温度未校正。旋光用Perkin-Elmer343型自动旋光仪测定。紫外光谱用CINTRO-20型紫外分光光度计测定。红外光谱用Nicolet Manga-IR 550型红外光谱仪测定。核磁共振谱用JEOL GX-400型超导核磁共振仪(400MHz1H-NMR,100MHz13C-NMR)测定。质谱用美国ABI公司API 3000型质谱仪和傅里叶变换质谱仪测定。
实施例1.鹿蹄草提取物和化合物1-8的提取与分离精制
第一步骤:含有化合物1-8的提取物的制备
取鹿蹄草全草(10kg)粉碎后用水加热回流提取,每次用水80L,提取3次,合并提取液,减压蒸发至干,得到水提取物1000g。将1000g水提取物在水中分散,分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,回收溶剂后得到石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水层残留物四部分。其中,乙酸乙酯和正丁醇提取物为含化合物1-8中一个或多个化合物的提取物。获得的乙酸乙酯提取物和正丁醇提取物的量分别为83g和216g。
第二步骤:以正丁醇部位为例说明化合物1-8的分离精制
正丁醇部位用水溶解,经过HP 20大孔树脂柱层析,乙醇-水(0∶100,10∶90,20∶80,30∶70,40∶60,50∶50,100∶0)洗脱,得到七个部位Fr.1,Fr.2,Fr.3,Fr.4,Fr.5,Fr.6,Fr.7。Fr.2经过LH 20柱层析,甲醇-水(20∶80-80∶20)洗脱,得到五个部分Fr.2-1,Fr.2-2,Fr.2-3,Fr.2-4,Fr.2-5。Fr.2-1经过LH 20柱层析,甲醇-水(60∶40)洗脱,甲醇重结晶得到化合物7(9mg)。Fr.2-2,Fr.2-3合并为Fr.2-2。Fr.2-2经过LH 20柱层析,以甲醇-水(70∶30)洗脱,得到化合物4(8mg);其余流分经过HPLC制备(15%乙腈),得到化合物1(12.9mg),2(23.5mg),3(12.5mg)。Fr.3经过LH 20柱层析,甲醇-水(30∶70-70∶30)洗脱,甲醇重结晶得到化合物5(42mg),6(48mg)。Fr.5经过LH 20凝胶柱层析,甲醇-水(30∶70)洗脱,得到化合物8(5mg)。
化合物1白色不定型粉末,mp 135-137℃;[α]20 D-35.2℃(c0.107,MeOH);UV(MeOH)λmax(logε)208(3.51),288(2.97)nm;IR(KBr)vmax 3346,2916,1609,1473,1383,1321,1246,1199,1162,1088,1047,1014cm-1;ESIMS m/z 369[M-H]-,393[M+Na]+;HRESIMS m/z 369.15582[M-H]-(下式计算值:C18H25O8,369.15549);1H NMR(CD3OD,400MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表1。
化合物2白色不定型粉末,mp 118-119℃;[α]20 D-34.6℃(c0.108,MeOH);UV(MeOH)λmax(logε)208(3.78),288(3.73)nm;IR(KBr)vmax 3392,2923,1611,1508,1454,1413,1197,1072,1039cm-1;ESIMS m/z 369[M-H]-,393[M+Na]+;HRESIMS m/z 369.15579[M-H]-(下式计算值:C18H25O8,369.15543);1H NMR(CD3OD,400MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表1。
化合物3白色不定型粉末,mp 108-110℃;[α]20 D-46.8℃(c0.100,MeOH);UV(MeOH)λmax(logε)285(3.20)nm;IR(KBr)vmax3400,2920,1794,1713,1618,1460,1378,1223,1074cm-1;ESIMSm/z 397[M-H]-,421[M+Na]+;HRESIMS m/z 397.15015[M-H]-(下式计算值:C19H25O9,397.15041);1H NMR(CD3OD,400MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表1。
化合物4白色不定型粉末,mp 103-105℃;[α]20 D-27.2℃(c0.105,MeOH);UV(MeOH)λmax(logε)288(3.40)nm;IR(KBr)vmax3408,2960,2928,2873,1719,1600,1489,1462,1338,1252,1201,1074cm-1;ESIMS m/z 453[M-H]-,477[M+Na]+;HRESIMS m/z453.21346[M-H]-(下式计算值:C23H33O9,453.21301);1H NMR(CD3OD,400MHz)和13C NMR(CD3OD,100MHz)数据见表1。
化合物5白色不定型粉末,mp 214-215℃;[α]20 D-40℃(c 0.1,MeOH);UV(MeOH)λmax(logε)206(2.93),288(2.15)nm;IR(KBr)vmax 3470,2926,1631,1606,1497,1416,1365,1308,1274,1229,1200,1162,1102,1070,1015,cm-1;ESIMS m/z 569[M-H]-,593[M+Na]+;HRESIMS m/z 569.18700[M-H]-(下式计算值:C26H33O14,569.18758);1H NMR(DMSO-d6,400MHz)和13C NMR(DMSO-d6,100MHz)数据见表2。
化合物6白色不定型粉末,mp 210-211℃;[α]20 D+4℃(c 0.108,MeOH);UV(CH3OH)λmax(logε)218(3.14),242(2.95),288(2.75)nm;IR(KBr)vmax 3418,2916,1642,1614,1451,1391,1361,1306,1261,1219,1105,1080,1046,1020cm-1;ESIMS m/z 365[M-H]-,389[M+Na]+;HRESIMS m/z 365.12392[M-H]-(下式计算值:C18H21O8,365.12419);1H NMR(DMSO-d6,400MHz)和13C NMR(DMSO-d6,100MHz)数据见表3。
化合物7白色不定型粉末,mp 202-204℃;[α]20 D-20.2℃(c0.055,MeOH);UV(CH3OH)λmax(logε)216(3.12),248(2.93),292(2.64)nm;ESIMS m/z 547[M+Cl]-,535[M+Na]+;HRESIMS m/z535.17829[M+Na]+(下式计算值:C24H32O12Na,535.17860);1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)和13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)数据见表3。
化合物8白色不定型粉末,mp 202-204℃;[α]20 D-20.2℃(c0.055,MeOH);UV(CH3OH)λmax(logε)216(3.12),248(2.93),292(2.64)nm;ESIMS m/z 547[M+Cl]-,535[M+Na]+;HRESIMS m/z535.17829[M+Na]+(下式计算值:C24H32O12Na,535.17860);1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)和13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)数据见表4。
表1.化合物1-4的核磁共振数据
1H(400MHz)和13C NMR(100MHz)以CD3OD(δH3.31,δC49.0)记录;化学位移以ppm表示,J值以Hz表示。
表2.化合物5的核磁共振数据
表3化合物6-7的核磁共振数据
表4.化合物8的核磁共振数据
实施例2.生物活性测试
观察指标:毛细玻管法测定小鼠凝血时间,剪尾法测定小鼠出血时间,小鼠醋酸扭体法测定镇痛活性。
实验样品及实验方法:
被测样品溶液的配制:取上述实施例1中乙酸乙酯部位提取物和正丁醇部位提取物,精密称取适量,用生理盐水配制成所需浓度的溶液,供活性测试。
实验动物:
ICR小鼠,雌雄各半,规格为18~22g,由北京维通利华实验动物科技有限公司提供。
实验方法及结果:
(1)毛细玻管法测定凝血时间:
取18~22g健康ICR小鼠,雌雄兼用,随机分组,每组10只,灌胃给药,连续给药3d,最后一次给药后1h,用内径为1mm的玻璃毛细管插入鼠内眦球后静脉丛取血。每隔30s折断毛细管一小段,检查有无出现血凝丝。计算从毛细管采血到出现血凝丝的时间,即为凝血时间。实验结果见表5。
(2)剪尾法测定出血时间:
取18~22g健康ICR小鼠,雌雄兼用,随机分组,每组10只,灌胃给药,连续给药3d,最后一次给药后1h,将小鼠固定,以毫米尺测量小鼠尾长度并标记,用利剪将小鼠尾尖3mm处横断,待血液自行溢出开始计时,每隔30s用滤纸吸去血滴一次,直至血液自然停止(滤纸吸时无血)为止,计算出血时间。实验结果见表6。
表5鹿蹄草水提取物及萃取部位对小鼠凝血时间的影响(n=10)
*P≤0.05;“剂量(mg/kg)”表示每kg动物体重给予的相应萃取部分提取物的重量,下同。
表6鹿蹄草水提取物正丁醇萃取部位对小鼠出血时间的影响(n=10)
*P≤0.05
结果表明,实施例1提取物的乙酸乙酯和正丁醇萃取部位可以显著缩短小鼠凝血时间和小鼠出血时间,而石油醚萃取部位和萃取后的水残留部位没有止血活性,显示鹿蹄草的止血活性成分集中在乙酸乙酯和正丁醇萃取部位。
(3)醋酸诱导小鼠扭体反应:
ICR小鼠,雌雄各半,20±2g,每组10只。灌胃给药,1h后向动物腹腔内注射新配制的0.6%醋酸溶液(0.4ml/鼠),5min后观察小鼠扭体反应(腹部内凹、躯干与后腿伸张、臀部高起),记录15min内的扭体次数。以生理盐水作对照,以扭体抑制率(%)作为活性评价指标。实验结果见表7。
表7鹿蹄草水提取物正丁醇萃取部位对冰醋酸诱发小鼠扭体次数的影响(n=10)
*P≤0.05;**P≤0.01
结果表明,实施例1提取物的乙酸乙酯和正丁醇萃取部位可以显著抑制醋酸诱导的小鼠扭体反应,显示具有明显的镇痛活性,而石油醚萃取部位和萃取后的水残留部位没有显示镇痛活性,表明鹿蹄草的镇痛活性成分集中在乙酸乙酯和正丁醇萃取部位。
发明人还发现,上文实施例1的“第一步骤:含有化合物1-8的提取物的制备”中,在分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,回收溶剂后得到石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水层残留物四部分,其中的“石油醚部分”和“水层残留物部分”以上文实施例2的方法进行生物活性测定,未见有任何活性。
Claims (11)
3.根据权利要求1或2的提取物,其中化合物1至8的量的总和占提取物重量的1-99%、或5-95%、或10-90%、或5-80%、或5-70%、或10-60%、或10-50%。
4.根据权利要求1或2的提取物,其是通过包括以下步骤的方法制备得到的:a)取鹿蹄草全草,粉碎后用水加热回流提取,合并提取液;b)减压蒸发至干,得到水提取物;c)水提取物在水中分散,分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取;d)分别回收溶剂后得到石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水层残留物四部分;e)取乙酸乙酯部分、正丁醇部分或此二部分的混合物即为本发明提取物。
5.根据权利要求1或2的提取物,其经以下步骤的层析方法进行分析,显示其中包含化合物1至8:
i)经过HP20大孔树脂柱层析,乙醇-水(0∶100,10∶90,20∶80,30∶70,40∶60,50∶50,100∶0)洗脱,得到七个部位Fr.1,Fr.2,Fr.3,Fr.4,Fr.5,Fr.6,Fr.7;
ii)Fr.2经过LH20柱层析,甲醇-水(20∶80-80∶20)洗脱,得到五个部分Fr.2-1,Fr.2-2,Fr.2-3,Fr.2-4,Fr.2-5;
iii)Fr.2-1经过LH20柱层析,甲醇-水(60∶40)洗脱,甲醇重结晶得到化合物7;
iv)Fr.2-2,Fr.2-3合并为Fr.2-2,Fr.2-2经过LH20柱层析,以甲醇-水(70∶30)洗脱,得到化合物4;其余流分经过制备型HPLC(15%乙腈),得到化合物1、2、3;
v)Fr.3经过LH20柱层析,甲醇-水(30∶70-70∶30)洗脱,甲醇重结晶得到化合物5、6;
vi)Fr.5经过LH20凝胶柱层析,甲醇-水(30∶70)洗脱,得到化合物8。
6.根据权利要求1或2的提取物,其可用于止血和/或镇痛,或者,其可用于治疗和/或预防出血性疾病和/或疼痛相关疾病。
9.制备权利要求1-6任一项的提取物或者权利要求7或8的化合物的方法,其包括:用水、丙酮、C1-4烷基醇或其混合物的溶剂提取方法,或溶剂提取与大孔树脂和液滴逆流等层析法、液液或固液萃取法、CO2超临界萃取法等方法任意组合的提取方法。
10.一种组合物,其包含权利要求1-6任一项的提取物,或者包含至少一种权利要求7或8的化合物,以及任选的载体或赋形剂。
11.权利要求1-6任一项的提取物或者权利要求7或8的化合物在制备用于止血和/或镇痛的药物或产品中的用途,或者在制备用于治疗和/或预防出血性疾病和/或疼痛相关疾病的药物或产品中的用途。
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鹿蹄草化学成分研究;刘蕾 , 陈玉平 , 万喆,等;《中国中药杂志》;20070930;第32卷(第17期);1762-1765 * |
鹿蹄草化学成分研究Ⅱ;任凤霞 ,张爱军,赵毅民;《解放军药学学报》;20080831;第24卷(第4期);303 * |
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