CN102204917A - 一种含有法舒地尔与西地那非的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有法舒地尔与西地那非的药物组合物及其制备方法,用于肺动脉高压的治疗,属药学领域。本发明的组合物将法舒地尔和西地那非作为药物活性成分,组成中还包括其它药学上可以接受的载体,如崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、缓控释制剂中用于控制活性成分释放速度的骨架材料等,依据不同剂型选取合适的载体。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有法舒地尔与西地那非的药物组合物及其制备方法,用于肺动脉高压的治疗,属药学领域。
背景技术
法舒地尔[六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-高哌嗪,Fasudil]是一种Rho激酶抑制剂。其分子量为327.83,分子式为C14H17N302S·HCl,结构式:
研究证实,Rho激酶通路是导致肺动脉高压患者肺动脉收缩和肺血管重构的重要致病途径之一。对于肺动脉高压,法舒地尔能降低Rho激酶活性,抑制肺动脉血管平滑肌收缩,使肺动脉血管扩张,降低肺动脉阻力,降低肺动脉压。
西地那非是一种化学合成物质,该化合物最初公开于欧洲专利申请463756,1997年经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗性功能障碍(ED)。
西地那非[5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-1甲基-3-3正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮]是一种强效、高选择性的5型磷酸二酯酶抑制剂,其分子量为666.70,分子是为C28H38N6O11S,结构式:
通过抑制5型磷酸二酯酶,增加细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)水平,发挥正性肌力作用,增加血管系统的环磷鸟苷(cGMP)水平,引起血管扩张。除了用于治疗阳痿外,多年来,临床上也将其作为治疗肺动脉高压的一种辅助用药被广泛使用。经过多年研究,现已经证实了西地那非作为单用口服药在改善平均肺动脉压,肺血管阻力及心脏指数等方面的疗效和安全性。美国食品药品管理局(FDA)日前批准西地那非口服制剂可以用于治疗肺动脉高压,被批准的新产品的商品名为Revatio,剂量为20mg每片,一日三次。
肺动脉高压是一种极度恶性可危及生命的血管疾病,凡是能引起肺静脉压、肺血流量、肺血管阻力增高的因素都可以导致肺动脉高压。现肺动脉高压患者75%病人死于诊断后的5年内,症状出现后面平均生存期为1.9年,有右心衰表现者平均生存时间小于1年。
肺动脉高压分为原发性和继发性两类。
肺动脉高压的治疗除一般性治疗如病因治疗、减肥、瓣膜外科手术和治疗伴发疾病(心力衰竭和高血压等)之外,还包括以下一些特异性的药物治疗措施:NO吸入途径、前列环素、内皮素受体阻滞剂等。
当前国内联合用药治疗前肺动脉高压的联合治疗模式主要是:前列腺素衍生物、内皮素受体的抑制剂、NO途径和抗凝治疗。但联合治疗的药物毒性大、高额的费用以及药物之间的相互作用机制已受到关注。
经查阅,公开号为CN1307476A的中国专利文献提到了一种法舒地尔盐酸盐缓释口服制剂的制备;公开号为CN1813762A的中国专利文献提到了一种盐酸法舒地尔口服制剂的制备;公开号为CN101092413A的中国专利文献提到了法舒地尔的硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的水合物用于治疗和预防心脑血管疾病的用途;
公开号为CN1613450A的中国专利文献提到了西地那非治疗更年期综合症疾病的新用途;公开号为CN1474692A的中国专利文献提到了环鸟苷3’,5’一磷酸盐磷酸二酯酶五型抑制剂用途,特别是包括化合物西地那非的用途。
专利和科技文献检索均未见法舒地尔与西地那非的联合应用治疗肺动脉高压的报道。
肺动脉高压常见于青少年患者,是一种极其恶劣的疾病,现在治疗起来复杂而且效果不太理想。对于肺动脉高压现已有多种治疗手段但尚无特效治疗方法,治疗肺动脉高压主要通过前列环素、内皮素以及一氧化氮等途径促进血管舒张,抑制细胞增殖和诱导肺动脉壁内的细胞凋亡以达到治疗目的。
本发明则重在提供一种法舒地尔和西地那非制成药学上可接受的新的复方制剂。通过对Rho激酶和5型磷酸二酯酶的同时抑制,舒张血管,协同治疗肺动脉高压。在治疗肺动脉高压上两种协同使用比单独使用效果更为明显。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有法舒地尔与西地那非的药物组合物,用来治疗血管疾病,特别是肺动脉高压,两者有着协同作用,比单独使用效果更佳。
本发明的组合物将法舒地尔和西地那非作为药物活性成分,组成中还包括其它药学上可以接受的载体,如崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、缓控释制剂中用于控制活性成分释放速度的骨架材料等,依据不同剂型选取合适的载体。
本发明所述的法舒地尔可以是其盐酸盐,也可以是其其他形式的可用于治疗血管疾病盐,优选法舒地尔。
本发明所述的西地那非可以是其柠檬酸盐,也可以是其其他形式的可用于治疗血管疾病盐,优选西地那非。
本发明的组合物中,法舒地尔和西地那非两种活性成分的重量比为0.8∶1~16∶1(W/W),优选为1.6∶1~6∶1(W/W)。最优选为4∶1(W/W)。
本发明为口服制剂,优选剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂,但并不局限于所述优选剂型,也包括药学上常规的其他口服制剂。其中片剂、颗粒剂、胶囊剂可以是普通制剂,也可以是使用了特殊技术的缓控释制剂。
本发明的组合物,其中所用崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸。
本发明的组合物,其中所用粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠。
本发明的组合物,其中所用赋形剂包括但不限于微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、预交化淀粉。
本发明的组合物,其中所用稀释包括但不限于乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、甘露醇。
本发明的组合物,其中所用润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠。
本发明的组合物,其中所用骨架材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚氧乙烯。
本发明片剂的配方组成为:
本发明片剂优选配方组成为:
最优选的配方组成参见实施例1。
片剂在制备中,使用常规的制备技术。活性成分可接受的细度为100~200目。制粒可采用干轧法、湿法或硫化喷雾等制粒技术制粒后压片,也可以粉末直接压片。可以制备成单层片,也可以制成双层片以及缓控释片等众所周知的片型。片芯外面可以包薄膜衣层或糖衣衣层也可以不包薄膜衣层或糖衣衣层。
在片剂的制备中也可以依据需要加入适量矫味剂,以迎合不同口感的需求。
当制备成缓控释制剂时,在上述片剂的组成中加入骨架材料,骨架材料在1000片中加入量为3~40g,优选为每1000片10~30g。
本发明胶囊剂的组成为:
本发明胶囊剂优选配方组成为:
最优选的配方组成参见实施例3。
胶囊剂在制备中,使用常规的制备技术,活性成分可接受的细度为100~200目。可以将各组分直接混合均匀装胶囊,也可以用干轧法、湿法或硫化喷雾等制粒技术制成适宜大小颗粒再装胶囊。当制成缓控释胶囊,在上述胶囊剂的组成中加入骨架材料,制成缓控释颗粒装胶囊。
骨架材料在1000粒中加入量为3~40g,优选为每1000粒10~30g。
本发明颗粒剂的组成为:
本发明颗粒剂优选配方组成为:
最优选的配方组成参见实施例5.
颗粒剂在制备中,使用常规的制备技术。活性成分可接受的细度为100~200目。可以用干轧法、湿法制成适宜颗粒。当制成缓控释颗粒,在上述胶囊剂的组成中加入骨架材料或包缓控释膜,制成缓控释颗粒,封装得颗粒剂。
骨架材料在1000袋中加入量为3~40g,优选为每1000袋10~30g。
以上本发明的制剂,特别是优选的配方是经过筛选获得的,筛选过程如下:1.稀释剂的确定
淀粉及乳糖性质稳定,无或吸湿性小,可压性好,压成的药片美观,两者均可与大多数药物配伍,亦可直接压片,配合使用较无机钙盐如磷酸氢钙,甘露醇等稀释剂压片效果更优,同时含水量在8%~10%之间的淀粉吸水性较强且有一定的膨胀性,同时作为片剂崩解剂使用,压片效果更为突出。
2.润滑剂的确定
本发明在制备口服制剂时可直接压片,作为优选的硬脂酸镁为疏水性润滑剂,易与颗粒混匀,润滑作用优于其他润滑剂。
3.粘合剂的确定
羟丙甲纤维素溶于冷水后成为粘性溶液,粘合作用良好,但其他粘合剂如明胶、聚乙烯毗咯烷酮等粘性过强,压片后制成的片剂较硬,在胃肠液中不溶解,会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。微晶纤维素同时具有良好的可压性,有较强的结合力,可作为粉末直接压片的“干粘合剂”配合使用。
4.崩解剂的确定
低取代羟丙基纤维素具有很大的表面积和孔隙度,所以它有很好的吸水速度和吸水量,其吸水膨胀率在500%~700%(取代基占10%~15%时)高于其他崩解剂,崩解后的颗粒也较细小,很利于药物的溶出。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果:
肺动脉高压降压作用实验
动物分组
健康雄性Wistar大鼠50只,体重180~220g。查随机数字表,随机分为2组,对照组10只。其余40只按照随机数字表方法,随机分为4组,每组10只,即模型组、法舒地尔组、西地那非组、复方药物组。
1组对照组:从实验第21d开始,给予生理盐水60mL/(kg·d),灌胃。
2组模型组:实验第21d,给予1%野百合碱60mg/kg,皮下注射;从第21d开始,给予生理盐水60mL/(kg·d)灌胃。
3组法舒地尔组:实验第21d,给予1%野百合碱60mg/kg,皮下注射;从第21d开始,给予法舒地尔12mg/(kg·d),灌胃。
4组西地那非组:实验第21d,给予1%野百合碱60mg/kg,皮下注射;从第21d开始,给予西地那非48mg/(kg·d),灌胃。
5组复方药物组:实验第21d,给予1%野百合碱60mg/kg,皮下注射;从第21d开始,给予法舒地尔西地那非复合制剂灌胃。
所有药物以0.5%羧甲基纤维素钠混悬后分别灌胃给药,每天一次。
动物模型建立
健康雄性Wistar大鼠,体重180~220g,模型组和三个治疗组大鼠采用常压低氧处理,低氧浓度为(10±0.5)%O2,每天低氧8h,每周低氧6d,共21d,此后,按60mg/kg体重腹腔注射1%的野百合碱。
导管测压(体循环压力mSAP,右室压力mRVP,肺动脉压力mPAP):实验第38d进行测压。用10%水合氯醛,按300mg/kg,腹腔注射,麻醉满意后,将大鼠置于手术台上,固定头部及四肢。游离左颈动脉、颈静脉并过线,用头皮针刺入颈动脉,剪刀适当扩大切口,将充满0.1%肝素水的PV-1管沿该针孔置入颈动脉内,通过P23ID Statham压力换能器连接到多导生理记录仪,测定mSAP并记录。压迫止血。同样方法将PV-1管置入颈静脉,分别送入右心室、肺动脉,并通过压力换能器连接多导生理记录仪,测定平均右室压(mRVP)及平均肺动脉压(mPAP)并记录。
血流动力学参数,实验中各组血流动力学指标如表1所示。治疗组大鼠平均右室压和平均肺动脉压较模型组明显降低。其中5组复方组降低幅度大于单独用药组3组和4组。
..注:平均右室压(mRVP),平均肺动脉压(mPAP)。
具体实施例
以下通过具体实施方式说对本发明做进一步说明,但本发明并不限于下述实施例。
实施例1
制备方法:
将处方量法舒地尔、西地那非分别粉碎过120目筛后,与过80目筛的低取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙混合均匀,加入10%淀粉浆制软材,过24目筛制粒,55℃下通风干燥,20目筛整粒后,与硬脂酸镁混合均匀,压片,得复方片芯。
实施例2
制备方法:
将处方量的法舒地尔粉碎过100目筛,与过80目筛的低取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素混合均匀,加入2%羟丙基甲基纤维素制软材,过24目筛制粒,55℃下通风干燥,20目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀,得颗粒1备用。
将处方量的西地那非粉碎过100目筛,与过80目筛的低取代羟丙基纤维素、乳糖淀粉、微晶纤维素混合均匀,加入2%羟丙基甲基纤维素制软材,过24目筛制粒,55℃下通风干燥,20目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀,得颗粒2备用。
采用双层压片技术将颗粒1和颗粒2压制成双层片,得复方片芯。
实施例1、2通过不同的工艺制备样品,制备过程中其颗粒流动性、片芯硬度、脆碎度、崩解时限均较理想。结果见表1
表1
实施例3
制备方法:
将处方量法舒地尔、西地那非分别粉碎过100目筛后,与过80目筛的乳糖、低取代羟丙基纤维素、淀粉及过60目筛的十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁混合均匀,灌装3#胶囊,得复方胶囊。
实施例4
将处方量法舒地尔、西地那非溶于300ml水中得溶液1;将处方量微晶纤维素、乳糖、淀粉过100目筛并混合均匀后,置于硫化床中,用60℃热空气使混合粉沸腾,然后将溶液1的雾化液喷入沸腾的混合粉中,制的大小适宜的颗粒,过40目筛整粒后,与硬脂酸镁混匀,灌装3#胶囊,得复方胶囊。
实施例3、4制备胶囊样品,各手工装胶囊300粒,随机称取20粒重量,并计算其RSD,显示囊间重量差异较小。溶出较理想。数据见表2。
表2
实施例5
制备方法:
将处方量法舒地尔、西地那非分别粉碎过100目筛后,与过80目筛的低取代羟丙基纤维素、乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素混合均匀,干轧制粒,选取20~42目筛之间颗粒,与硬脂酸镁混合均匀,灌装,得复方颗粒剂。
实施例6
制备方法:
将处方量的法舒地尔粉碎过100目筛,与过80目筛的低取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉混合均匀,加入5%聚乙烯吡咯烷酮K30制软材,14目筛制粒,55℃通风干燥,选取20~42目筛之间颗粒,得颗粒1备用。
将处方量的西地那非粉碎过100目筛,与过80目筛的低取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉混合均匀,加入5%聚乙烯吡咯烷酮K30制软材,14目筛制粒,55℃通风干燥,选取20~42目筛之间颗粒,得颗粒2备用。
将颗粒1、颗粒2与硬脂酸镁混合均匀后,灌装,得复方颗粒剂。
实施例5、6制成颗粒,检测20~42目筛之间颗粒分别占85%和84%,按可溶颗粒检查法检测颗粒全溶,符合要求。
根据本发明,治疗肺动脉高压所需的具体剂量,将依据病情的严重程度、施药途径和相关因素决定,这有主治医生确定。
Claims (10)
1.一种药物组合物,其特征在于:所述的组合物以法舒地尔和西地那非作为药物活性成分,其中法舒地尔与西地那非两种活性成分的重量比为0.8∶1~16∶1(W/W)。
2.根据权利要求1所述药物组合物,其特征在于:所述的法舒地尔可以是其盐酸盐,也可以是其他形式的可用于治疗血管疾病盐,所述的西地那非可以是其柠檬酸盐,也可以是其其他形式的可用于治疗血管疾病盐,其中法舒地尔与西地那非两种活性成分的重量比为1.6∶1~6∶1(W/W)。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于:其中法舒地尔与西地那非两种活性成分的重量比为4∶1(W/W)。
4.权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:是由法舒地尔、西地那非及崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、缓控释制剂中用于控制活性成分释放速度的骨架材料药学上可接受的辅料组成的。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于:是任何口服制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于:为片剂、颗粒剂、胶囊剂,其中片剂、颗粒剂、胶囊剂是普通制剂,或缓、控释制剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于:所述的片剂的配方组成如下:
所述的胶囊剂的配方组成如下:
所述的颗粒剂的配方组成如下:
其中所述的崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸,
所述的粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠,
所述的赋形剂包括但不限于微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、预交化淀粉,
所述的稀释包括但不限于乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、甘露醇,
所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠,
所述的骨架材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚氧乙烯。
10.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗肺动脉高压药物中的用途。
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |