CN102203122A - 用于预防β-溶血链球菌(BHS)疾病的多组分免疫原性组合物 - Google Patents

用于预防β-溶血链球菌(BHS)疾病的多组分免疫原性组合物 Download PDF

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Abstract

本发明描述了多种β-溶血链球菌多核苷酸和多肽，特别是化脓链球菌的多肽和多核苷酸。本发明的两种或多种多肽可以配制用作免疫原性组合物。本发明还公开了对抗和降低由β-溶血链球菌导致的感染的免疫方法。

Description

用于预防β-溶血链球菌(BHS)疾病的多组分免疫原性组合物
发明领域
本发明一般地涉及β-溶血链球菌(BHS)多肽及多核苷酸，特别是化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)多肽及多核苷酸，及它们在预防BHS疾病的多组分免疫原性组合物中的应用。更具体地，本发明涉及定位于表面的化脓链球菌多肽。本发明进一步涉及免疫原性组合物，及用于对抗和降低β-溶血链球菌感染的免疫方法，其包含两种或多种多肽的组合。
发明背景
分类链球菌的传统表型标准包括溶血反应及兰斯菲尔德(Lancefield)血清学分群。但是，随着分类学进步，现在知道β-溶血(定义为在琼脂平板中完全裂解绵羊红细胞)链球菌(BHS)的一些无关物种可以产生相同的兰斯菲尔德抗原，并且在物种水平遗传学相关的菌株可具有异质兰斯菲尔德抗原。尽管链球菌分类学常规规则的这些例外，溶血反应及兰斯菲尔德血清学测试仍可以用于将链球菌分成广义的类别，作为鉴别临床分离株的第一步。Ruoff，K.L.，R.A.Whiley，and D.Beighton.1999.Streptococcus.In P.R.Murray，E.J.Baron，M.A.Pfaller，F.C.Tenover，及R.H.Yolken(eds.)，Manual of Clinical Microbiology.American Society of Microbiology Press，Washington D.C。
具有兰斯菲尔德A、C或G组抗原的β-溶血分离株可以再分为两组：大菌落(直径＞0.5mm)和小菌落(直径＜0.5mm)形成组。形成大菌落的A组(化脓链球菌)、C组和G组菌株是“化脓”链球菌，具有各种有效的毒力机制。无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)(B组)仍由其产生兰斯菲尔德B组抗原或者其他表型性状而可靠鉴别。
BHS物种之间的相似性不仅包括毒力因子，还包括疾病表现。后者包括肺炎、关节炎、脓肿、鼻咽炎、子宫炎、产后脓毒病、新生儿败血症、伤口感染、脑膜炎、腹膜炎、蜂窝织炎、脓皮病、坏死性筋膜炎、中毒性休克综合征、败血症、感染性心内膜炎、心包炎、肾小球肾炎和骨髓炎。
化脓链球菌是革兰氏阳性双球菌，定殖在人类的咽和皮肤中，这些位点然后作为这个生物体的主要储库(reservoir)。作为一种专性寄生物，这种细菌通过直接接触呼吸道分泌物或者通过手-口而传播。大多数化脓链球菌感染是相对温和的疾病，如咽炎或脓疱病。目前，在美国有2千万至3千5百万咽炎病例，看医生及其它相关花费约20亿美元。另外，非化脓性后遗症如风湿热、猩红热和肾小球肾炎从化脓链球菌感染产生。全球而言，急性风湿热(ARF)是小儿心脏病的最常见病因(1997.Case definitions for Infectious Conditions Under Public Health Surveillance.CDC.)。
从最初侵入门户咽和皮肤，化脓链球菌可以传播到不常发现细菌的身体其它部分，如血液、深层肌肉和脂肪组织或者肺，并且可以导致侵入性感染。两种最严重但最部常见形式的侵入性化脓链球菌疾病是坏死性筋膜炎和链球菌中毒性休克综合征(STSS)。坏死性筋膜炎(在媒体中被描述为“食肉细菌”)是肌肉和脂肪组织的破坏性感染。STSS是快速进展的感染，导致休克和对内部器官如肾、肝和肺的损伤。这种损害很大程度上是由于毒血症所致而非由于细菌生长导致的局部损害。
1995年，侵入性化脓链球菌感染和STSS成为要求报告的(mandated reportable)疾病。与数百万患咽炎和脓疱病的个体相反，美国疾病控制预防中心(CDC)对于该类要求报告的病例的一份报告表明在1997年，美国有15,000-20,000个侵入性化脓链球菌疾病病例，导致超过2,000例死亡(1997.Case definitions for Infectious Conditions Under Public Health Surveillance.CDC.)。其它报告估计侵入性疾病高达每年每100,000个个体10-20例(Stevens，D.L.1995.Streptococcal toxic-shock syndrome：spectrum of disease，pathogenesis，and new concepts in treatment.Emerg Infect Dis.1：69-78)。更具体地，在15,000-20,000个侵入性疾病的病例中，1,100-1,500个是坏死性筋膜炎病例，1,000-1,400是STSS病例，死亡率分别是20％和60％。严重侵入性疾病中还包括肌炎病例，其死亡率为80-100％。另外的10％-15％个体死于其它形式的侵入性A组链球菌疾病。这些数字已经增加，病例报告是在1995年开始的并反映了在过去十年或二十年发生的总趋势。另外，共识是病例定义的严格性导致更低的及因此误导性的数字，以及许多病例由于在满足定义之前的早期诊断和治疗已经成功治愈。
尽管化脓链球菌对青霉素及其衍生物保持敏感，但是治疗不是必然根除该微生物。大约5％-20％人群根据季节是携带者(Stevens，D.L.1995.Streptococcal toxic-shock syndrome：spectrum of disease，pathogenesis，and new concepts in treatment.Emerg Infect Dis.1：69-78)，尽管进行抗生素治疗。原因不完全清楚，可能涉及多种机制。在严重侵入性感染例子中，治疗通常需要积极手术介入。对于涉及STSS或者相关疾病的那些病例，氯林可霉素(一种蛋白质合成抑制剂)是优选的抗生素，因为其很好地穿透组织并且预防外毒素产生。有报道对四环素、磺胺类药物的一些抗性及最近报道对红霉素的一些抗性。明显地，仍需要预防和治疗β-溶血感染的组合物。
已鉴别了许多化脓链球菌毒力因子，一些毒力因子是分泌的，一些是定位在表面的。尽管其是有荚膜的，但是荚膜由透明质酸组成并且不适于作为候选抗原而包括在免疫原性组合物中，因为其通常由哺乳动物细胞表达并且是非免疫原性的(Dale，J.B.，R.G.Washburn，M.B.Marques，and M.R.Wessels.1996.Hyaluronate capsule and surface M protein in resistance to opsonization of group A streptococci.Infect Immun.64：1495-501)。T抗原和组碳水化合物(Group Carbohydrate)是其它候选物，但是可能也引起针对心脏组织的交叉反应性抗体。脂磷壁酸质(Lipoteichoic acid)存在于化脓链球菌表面上，但是引起与LPS类似的安全性问题。
最丰富的表面蛋白质是由于结构相似性被称为M或者“M样”蛋白质的蛋白质家族。尽管这一类的成员具有抑制吞噬作用的相似生物学作用，但是它们各自具有独特的底物结合性质。这一家族鉴定最全的蛋白质是螺旋M蛋白。针对同源M株的抗体已示出是调理性(opsonic)和保护性的(Dale，J.B.，R.W.Baird，H.S.Courtney，D.L.Hasty，and M.S.Bronze.1994.Passive protection of mice against group A streptococcal pharyngeal infection by lipoteichoic acid.J Infect Dis.169：319-23，Dale，J.B.，M.Simmons，E.C.Chiang，and E.Y.Chiang.1996.Recombinant，Ellen，R.P.，and R.J.Gibbons.1972.M protein-associated adherence of Streptococcus pyogenes to epithelial surfaces：prerequisite for virulence.Infect Immun.5：826-830.)。使得M蛋白作为候选抗原的用途复杂化的是已鉴别了M蛋白大约100种不同血清型，还有一些未分型。通常，例如M1、M3、M6、M12和M18的I类M血清型与咽炎、猩红热和风湿热相关，并且不表达免疫球蛋白结合蛋白。II类M血清型如M2和M49与更通常局部皮肤感染及后遗症肾小球肾炎相关，并且不表达免疫球蛋白结合蛋白(Podbielski，A.，A.Flosdorff，and J.Weber-Heynemann.1995.The group A streptococcal virR49 gene controls expression of four structural vir regulon genes.Infect Immun.63：9-20)。重要的是注意抗体对M血清型的异源交叉反应性很小，如果有的话。同样重要的是这些抗体在风湿热中所起的作用。M蛋白的特异区域激发与宿主心脏组织交叉反应的抗体，导致细胞损伤或者至少与细胞损伤相关(Cunningham，M.W.，and A.Quinn.1997.Immunological crossreactivity between the class I epitope of streptococcal M protein and myosin.Adv Exp Med Biol.418：887-921，Quinn，A.，K.Ward，V.A.Fischetti，M.Hemric，and M.W.Cunningham.1998.Immunological relationship between the class I epitope of streptococcal M protein and myosin.Infect Immun.66：4418-24.)。
M蛋白和M样蛋白属于通过靶向sortase的LPXTG基序限定的表面定位蛋白质大家族(Mazmanian，S.K.，G.Liu，H.Ton-That，and O.Schneewind.1999.Staphylococcus aureus sortase，an enzyme that anchors surface proteins to the cell wall.Science.285：760-3，Ton-That，H.，G.Liu，S.K.Mazmanian，K.F.Faull，and O.Schneewind.1999.Purification and characterization of sortase，the transpeptidase that cleaves surface proteins of Staphylococcus aureus at the LPXTG motif.Proc Natl Acad Sci U S A.96：12424-12429)。这个基序位于所述蛋白质羧基末端附近，首先被sortase在LPXTG基序的苏氨酸和甘氨酸残基之间裂解。裂解后，所述蛋白质经苏氨酸的羧基共价附着于肽聚糖中的氨基酸横桥(cross-bridge)的游离酰胺基团，由此将所述蛋白质永久附着于细菌细胞的表面。这一靶向sortase的蛋白质家族中包括C5a肽酶(Chen，C.C.，and P.P.Cleary.1989.Cloning and expression of the streptococcal C5a peptidase gene in Escherichia coli：linkage to the type 12Mprotein gene.Infect.Immun.57：1740-1745，Chmouryguina，I.，A.Suvorov，P.Ferrieri，and P.P.Cleary.1996.Conservation of the C5a peptidase genes in group A and B streptococci.Infect.Immun.64：2387-2390)、纤连蛋白的粘附素(Courtney，H.S.，Y.Li，J.B.Dale，and D.L.Hasty.1994.Cloning，sequencing，and expression of a fibronectin/fibrinogen-binding protein from group A streptococci.Infect Immun.62：3937-46，Fogg，G.C.，and M.G.Caparon.1997. Constitutive expression of fibronectin binding in Streptococcus pyogenes as a result of anaerobic a
已描述了许多分泌型蛋白质，其中一些被认为是毒素。来自严重侵入性疾病和链球菌中毒性休克综合征(STSS)的病例的大多数化脓链球菌分离株产生链球菌化脓性外毒素(SPE)A和C(Cockerill，F.R.，3rd，R.L.Thompson，J.M.Musser，P.M.Schlievert，J.Talbot，K.E.Holley，W.S.Harmsen，D.M.Ilstrup，P.C.Kohner，M.H.Kim，B.Frankfort，J.M.Manahan，J.M.Steckelberg，F.Roberson，and W.R.Wilson.1998.Molecular，serological，and clinical features of 16 consecutive cases of invasive streptococcal disease.Southeastern Minnesota Streptococcal Working Group.Clin Infect Dis.26：1448-58)。在俄克拉荷马大学完成的、提交到GenBan的登录号为AE004092的基因组化脓链球菌序列中也已经鉴别了其它化脓性外毒素，并且已被鉴定(Proft，T.，S.Louise Moffatt，C.J.Berkahn，and J.D.Fraser.1999.Identification and Characterization of Novel Superantigens from Streptococcus pyogenes.J Exp Med.189：89-102)。其它毒素如中毒性休克样综合征毒素、链球菌超抗原(Reda，K.B.，V.Kapur，D.Goela，J.G.Lamphear，J.M.Musser，and R.R.Rich.1996.Phylogenetic distribution of streptococcal superantigen SSA allelic variants provides evidence for horizontal transfer of ssa within Streptococcus pyogenes.Infect Immun.64：1161-5)以及促有丝分裂因子(Yutsudo，T.，K.Okumura，M.Iwasaki，A.Hara，S.Kamitani，W.Minamide，H.Igarashi，and Y.Hinuma.1994.The gene encoding a new mitogenic factor in a Streptococcus pyogenes strain is distributed only in group A streptococci.Infection and Immunity.62：4000-4004)在疾病中起的作用尚未被很好限定。链球菌溶血素O也可以被认为是可能的候选抗原，因为其导致IL-β释放。另外，也已经鉴别了许多分泌型酶，包括半胱氨酸蛋白酶(Lukomski，S.，C.A.Montgomery，J.Rurangirwa，R.S.Geske，J.P.Barrish，G.J.Adams，and J.M.Musser.1999.Extracellular cysteine protease produced by Streptococcus pyogenes participates in the pathogenesis of invasive skin infection and dissemination in mice.Infect Immun.67：1779-88，Matsuka，Y.V.，S.Pillai，S.Gubbba，J.M.Musser，and S.B.Olmsted.1999.Fibrinogen cleavage by the Streptococcus pyogenes extracellular cysteine protease and generation of antibodies that inhibit enzyme proteolytic activity.Infect Immun.67：4326-33)、链激酶(Huang，T.T.，H.Malke，and J.J.Ferretti.1989.The streptokinase gene of group A streptococci：cloning，expression in Escherichia coli，and sequence analysis.Mol Microbiol.3：197-205，Nordstrand，A.，W.M.McShan，J.J.Ferretti，S.E.Holm，and M.Norgren.2000.Allele substitution of the streptokinase gene reduces the nephritogenic capacity of group A streptococcal strain NZ131.Infect Immun.68：1019-25)以及透明质酸酶(Hynes，W.L.，A.R.Dixon，S.L.Walton，and L.J.Aridgides.2000.The extracellular hyaluronidase gene(hylA)of Streptococcus pyogenes.FEMS Microbiol Lett.184：109-12，Hynes，W.L.，L.Hancock，and J.J.Ferretti.1995.Analysis of a second bacteriophage hyaluronidase gene from Streptococcus pyogenes：evidence for a third hyaluronidase involved in extracellular enzymatic activity.Infect Immun.63：3015-20)。
鉴于化脓链球菌产生的已知毒力因子的数目，很清楚成功的β-溶血链球菌免疫原性组合物的一个重要特征是其刺激在感染过程早期防止或限制定殖的应答的能力。这种保护性应答会阻断粘附和/或增强细胞通过调理吞噬作用的清除。M蛋白的抗体已示出是调理性的并且提供一种机制克服该蛋白质的抗吞噬性质(Jones，K.F.，and V.A.Fischetti.1988.The importance of the location of antibody binding on the M6 protein for opsonization and phagocytosis of group A M6 streptococci.J Exp Med.167：1114-23)，其方式大致相同于抗血清型B荚膜抗体已证实的保护免于流感嗜血菌B导致的疾病的方式(Madore，D.V.1998.Characterization of immune response as an indicator of Haemophilus influenzae type b vaccine efficacy.Pediatr Infect Dis J.17：S207-10)。另外，特异于F蛋白的抗体已示出阻断粘附并由组织培养物细胞内在化(Molinari，G.，S.R.Talay，P.Valentin-Weigand，M.Rohde，and G.S.Chhatwal.1997.The fibronectin-binding protein of Streptococcus pyogenes，SfbI，is involved in the internalization of group A streptococci by epithelial cells.Infect Immun.65：1357-63)。
仍需要开发免疫原性组合物和方法以预防或改善由β-溶血链球菌包括A、B、C和G组导致的感染。还需要提供针对广范围BHS细菌的免疫性的免疫原性组合物。
发明概述
为满足这些及其它需求并且鉴于其目的，本发明提供了用于保护易感哺乳动物对抗β-溶血链球菌定殖或者感染的免疫原性组合物，所述的β-溶血链球菌包括A、B、C和/或D组链球菌，其中包括来自化脓链球菌的那些细菌。这些免疫原性组合物包含两种或多种如下充分描述的多肽的混合物。本发明还提供了在易感哺乳动物中预防或者减轻这种定殖的方法，其通过给予有效量的所述免疫原性组合物以产生针对所述免疫原性组合物中所含的多肽的特异性抗体而进行。本发明还提供了化脓链球菌多肽及多核苷酸、重组材料以及它们的产生方法。本发明的另一方面涉及使用这种化脓链球菌多肽及多核苷酸的方法。所述多肽及多核苷酸也可以用于制备用于预防或减轻由β-溶血链球菌导致的感染的药物。
用于本发明的免疫原性组合物中的多肽包括分离的多肽，其包含图2、4、6、8或10任一图的氨基酸序列的至少一种。本发明还包括与任一前述氨基酸序列具有至少90％相同性的氨基酸序列，以及它们的成熟多肽。本发明进一步包括这些多肽的免疫原性片段和生物学等价物。本发明还提供了免疫特异性结合本发明多肽的抗体。
本发明的多核苷酸包括分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸包含编码本发明多肽的核苷酸序列。这些多核苷酸包括包含图1、3、5、7或9任一附图的核苷酸序列的至少一种，还包括由于遗传密码简并性的结果也编码本发明多肽的其它核苷酸序列。本发明还包括包含与编码本发明多肽的核苷酸序列具有至少90％相同性的核苷酸序列的分离的多核苷酸，以及包含与任一前述核苷酸序列具有至少90％相同性的核苷酸序列的分离的多核苷酸。另外，本发明的分离的多核苷酸包括在严格条件下与编码本发明多肽的核苷酸序列杂交的核苷酸序列、在严格条件下与任一前述序列的核苷酸序列杂交的核苷酸序列以及与这些多核苷酸完全互补的核苷酸序列。另外，本发明包括包含这些多核苷酸的表达载体和宿主细胞。
本发明还提供了免疫原性组合物，其包含免疫原性量的至少两种或多种组分(选自SCP(图2(SEQ ID NO：2)和由ORF 554(肽基丙基异构酶(图4(SEQ ID NO：4))、ORF 1218(假设蛋白质(图6(SEQ ID NO：6))、ORF 1358(推定的粘附蛋白(图8(SEQ ID NO：8))和ORF 2459(表面脂蛋白(图10(SEQ ID NO：10))编码的肽)，其中每种均包含有效预防或减轻易感哺乳动物中β-溶血链球菌定殖或感染的量的本发明的多肽。每种组分可包含所述多肽本身，或者可包含所述多肽和能有助于预防和/或改善β-溶血链球菌定殖或感染的任何其它物质(例如一或多种化学制剂、蛋白质等)。这些免疫原性组合物可以进一步包含所述多肽的至少一部分，任选地缀合或者连接于肽、多肽或蛋白质或者多糖。
本发明还包括保护易感哺乳动物抗β-溶血链球菌定殖或感染的方法。在一个实施方案中，所述方法包括给予哺乳动物有效量的两种或多种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含免疫原性量的本发明多肽，所述的量有效预防或减轻在易感哺乳动物中β-溶血链球菌的定殖或感染。已发现这种成分的组合对较广群体有效提供保护，并且通常提供比单独给予各个成分更大的免疫应答。本发明的免疫原性组合物可以通过任何常规途径给予，例如通过皮下或肌肉内注射、口服摄取或者鼻内给予。
本发明进一步提供了免疫原性组合物。在一个实施方案中，所述免疫原性组合物包含至少一种本发明多肽。在另一个实施方案中，所述免疫原性组合物包含至少一种本发明多核苷酸。
应理解上述一般描述和下述详细描述是举例性的，不是限制本发明。
附图简述
图1示出编码C5a肽酶的核酸序列(“SCP”；SEQ ID NO：1)。
图2示出SCP的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)。
图3示出编码肽基丙基异构酶的ORF554的核酸序列(SEQ ID NO：3)。
图4示出肽基丙基异构酶的氨基酸序列(SEQ ID NO：4)。
图5示出编码一种假设蛋白质的ORF1218的核酸序列(SEQ ID NO：5)。
图6示出一种假设蛋白质的氨基酸序列(SEQ ID NO：6)。
图7示出编码推定的粘附蛋白的ORF1358的核酸序列(SEQ ID NO：7)。
图8示出推定的粘附蛋白的氨基酸序列(SEQ ID NO：8)。
图9示出编码表面脂蛋白的ORF2459的核酸序列(SEQ ID NO：9)。
图10示出表面脂蛋白的氨基酸序列(SEQ ID NO：10)。
图11示出实施例2检测的三种组分(“Trivax”＝SCP，肽基丙基异构酶(ORF 554)，和推定的粘附蛋白(ORF 1358))的培养基与一种组分(“554”＝肽基丙基异构酶(ORF 554))的免疫原性组合物的杀灭百分比的比较。
图12-16图示证明实施例3的被动免疫性转移结果。CFU＝集落形成单位。
发明详述
本发明提供了用于预防或改善β-溶血链球菌包括A、B、C和G组所致感染的免疫原性组合物。两或多种本文列举的多肽组合在一起以制备免疫原性组合物。
具体地，在一个实施方案中，本发明的免疫原性组合物包含两或多种多肽的混合物，每种多肽由与选自下组的核酸序列具有至少90％相同性的核酸序列编码：
(a)C5a肽酶(“SCP”)(图1(SEQ ID NO：1))；
(b)开放读框(“ORF”)554(图3(SEQ ID NO：3))；
(c)ORF 1218(图5(SEQ ID NO：5))；
(d)ORF 1358(图7(SEQ ID NO：7))；和
(e)ORF 2459(图9(SEQ ID NO：9))。
在另一个实施方案中，本发明的免疫原性组合物包含两或多种多肽的混合物，每种多肽具有与选自下组的氨基酸序列具有至少90％相同性的氨基酸序列：
(a)SCP(图2(SEQ ID NO：2))；
(b)肽基丙基异构酶(图4(SEQ ID NO：4))；
(c)假设蛋白质(图6(SEQ ID NO：6))；
(d)推定的粘附蛋白(图8(SEQ ID NO：8))；和
(e)表面脂蛋白(图10(SEQ ID NO：10))。
在另一个实施方案中，本发明的免疫原性组合物包含下面各项的混合物：
(a)由与图1的核酸序列(SEQ ID NO：1)有至少90％相同性的核酸序列编码的SCP多肽；
(b)由与图3的核酸序列(SEQ ID NO：3)有至少90％相同性的核酸序列编码的肽基丙基异构酶多肽；和
(c)由与选自(i)图5(SEQ ID NO：5)；(ii)图7(SEQ ID NO：7)；和(iii)图9(SEQ ID NO：9)的核酸序列有至少90％相同性的核酸序列编码的至少一种其它多肽。
在另一个实施方案中，本发明的免疫原性组合物包含下面各项的混合物：
(a)与图2的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)有至少90％相同性的SCP多肽；
(b)与图4的氨基酸序列(SEQ ID NO：4)有至少90％相同性的的肽基丙基异构酶多肽；和
(c)与选自(i)图6(SEQ ID NO：6)；(ii)图8(SEQ ID NO：8)；和(iii)图10(SEQ ID NO：10)的氨基酸序列有至少90％相同性的至少一种其它多肽。
术语“多核苷酸”、“核酸”和“核酸片段”在本文可互换使用。这些术语涵盖由磷酸二酯键连接的核苷酸。“多核苷酸”可以是核糖核酸(RNA)或者脱氧核糖核酸(DNA)聚合物，其是单链或双链，任选含有合成的、非天然的或者改变的核苷酸碱基。DNA聚合物形式的多核苷酸可包含cDNA、基因组DNA、合成DNA的一或多个节段或者其混合物。核苷酸碱基在本文中以单字母代码示出：腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、肌苷(I)和尿嘧啶(U)。
本文所述链球菌多核苷酸可以用标准克隆和筛选技术获得。这些多核苷酸可以例如得自基因组DNA、得自衍生自mRNA的cDNA文库、得自基因组DNA文库或者可以用公知的和商业可得技术合成，例如通过从cDNA文库进行PCR或者经RT-PCR(逆转录-聚合酶链反应)而合成。
本领域技术人员可利用并且公知一些获得全长cDNA或延伸短cDNA的方法，例如基于cDNA末端快速扩增方法(RACE)的那些方法。参见Frohman et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85，8998-9002，1988。该技术的最近修改由例如MARATHONTM技术(Clontech Laboratories Inc.)例证，其显著简化了对较长cDNA的检索。在MARATHONTM技术中，从提取自选择的组织的mRNA制备cDNA，并且将“适体”序列连接到每个末端上。然后使用基因特异性和适体特异性寡核苷酸引物进行核酸扩增(PCR)以扩增cDNA的“失去的”5′末端。然后用“嵌套”引物重复PCR反应，“嵌套”引物是设计在扩增产物内退火的引物(典型地，在适体序列中的更远3′退火的适体特异性引物以及在已知基因序列的更远5′退火的基因特异性引物)。这个反应的产物然后可以经DNA测序分析，并且构建全长cDNA，这通过将所述产物与现有cDNA直接连接以获得完整序列而进行，或者通过使用设计5′引物的新信息进行独立的全长PCR而进行。
术语“重组”是指例如多核苷酸通过人工组合两个或多个分离的多核苷酸节段而制备，例如通过化学合成或者通过用基因工程技术操作分离的多核苷酸而进行。“重组DNA构建体”包含与至少一种调节元件可操纵连接的任一种本发明的分离的多核苷酸。
链球菌多核苷酸的直向同源物和等位基因变体可以容易地用本领域熟知方法鉴别。多核苷酸的等位基因变体和直向同源物可以包含通常与图1-9中奇数编号附图所示核苷酸序列(SEQ ID NO：1-9中的奇数编号)的任一或多个序列或者其片段至少大约90-95％或更高相同性的核苷酸序列。这些多核苷酸的等位基因变体和直向同源物可以编码包含与图2-10中偶数编号附图所示的任一或多个氨基酸序列(SEQ ID NO：2-10中的偶数编号)有至少大约90％相同性的氨基酸序列的多肽。这种多核苷酸可以容易地被鉴别为能在严格条件下与任一或多个具有图1-9所示核苷酸序列(SEQ ID NO：1-9中的奇数编号)的多核苷酸或其片段杂交。
本领域技术人员理解许多序列相同性水平可以用于鉴别相关的多核苷酸和多肽。序列对比和相同性百分比计算可以使用LASERGENETM生物信息学计算套件(DNASTAR Inc.，Madison，Wis.)的MEGALIGNTM程序进行。多个序列对比可以使用Clustal对比方法(Higgins and Sharp，Gene，73(1)：237-44，1988)进行，默认参数例如GAP PENALTY＝10及GAP LENGTH PENALTY＝10。使用Clustal方法的用于成对对比的默认参数可以是例如KTUPLE 1，GAP PENALTY＝3，WINDOW＝5及DIAGONALS SAVED＝5。
本发明多肽序列可以与所列举序列相同，即100％相同，或者其可以包括与参考序列相比直至一定整数的氨基酸改变，从而％相同性小于100％。这种改变包括至少一个氨基酸缺失，取代，包括保守和非保守取代，或者插入。改变可以发生在参考多肽序列的氨基末端位置或羧基末端位置，或者可以在这些末端位置之间的任意处，单独散布在参考氨基酸序列中的氨基酸之间，或者散布在参考氨基酸序列内的一或多个连续集合中。
因此，本发明还提供了与所列举序列中含有的氨基酸序列有序列相同性的分离的多肽。根据特定序列，序列相同性程度优选大于90％(例如90％，95％，97％，99％或更高)。这些同源蛋白质包括突变体和等位基因变体。
如现有技术已知的，“相同性”是通过比较序列而确定的两个或多个多肽序列或者两个或多个多核苷酸序列之间的关系。在现有技术中，“相同性”也指根据情况通过在序列串之间进行匹配而确定的多肽或多核苷酸序列之间的序列相关性程度。“相同性”和“相似性”可以容易地通过已知方法计算，包括但非限于(Computational Molecular Biology，Lesk，A.M.，ed.，Oxford University Press，New York，1988；Biocomputing：Informatics and Genome Projects，Smith，D.W.，ed.，Academic Press，New York，1993；Computer Analysis of Sequence Data，Part I，Griffin，A.M.，and Griffin，H.G.，eds.，Humana Press，New Jersey，1994；Sequence Analysis in Molecular Biology，yon Heinje，G.，Academic Press，1987；and Sequence Analysis Primer，Gribskov，M.and Devereux，J.，eds.，M Stockton Press，New York，1991；and Carillo，H.，and Lipman，D.，SIAM J.Applied Math.，48：1073(1988))描述的那些方法。确定相同性的优选方法设计用于给出测试的序列间的最大匹配。确定相同性和相似性的方法编码在公众可得的计算机程序中。确定两个序列之间的相同性和相似性的优选的计算机程序方法包括但非限于GCG程序包(Devereux，J.，et al.1984)，BLASTP，BLASTN和FASTA(Altschul，S.F.，et al.，1990)。BLASTX程序可从NCBI和其它来源获得(BLAST Manual，Altschul，S.，et al.，NCBI NLM NIH Bethesda，Md.20894；Altschul，S.，et al.，1990)。也可以使用公知的Smith Waterman算法来确定相同性。
例如，对于给定％相同性的氨基酸数的改变可以如下确定：用偶数编号的图2-10中(SEQ ID NO：2，4，6，8和10)之一的总氨基酸数乘以各自百分比相同性的数字百分比(除以100)然后将该乘积从所述偶数编号的图2-10中(SEQ ID NO：2，4，6，8和10)之一的总氨基酸数中减去，或者
na≤xa-(xa·y)，
其中na是氨基酸改变数目，xa是偶数编号的图2-10中(SEQ ID NO：2，4，6，8和10)之一的总氨基酸数，y是例如0.90(代表90％)，0.95(代表95％)，0.97(代表97％)等，并且其中xa和y的任何非整数乘积在其从xa中减去之前四舍五入至最近的整数。
本发明还涉及在β-溶血链球菌菌株间基本上保守的分离的多肽。另外，本发明还涉及在β-溶血链球菌菌株间基本上保守的并且在预防或改善β-溶血链球菌在易感对象中的定殖或感染中有效的分离的多肽。如本文所用，术语“保守的”是指，例如，作为蛋白质中总氨基酸数的百分比的不经历插入、取代和/或缺失的氨基酸数。例如，如果蛋白质是90％保守的并且具有例如263个氨基酸，则所述蛋白质中有237个氨基酸位置的氨基酸不经历取代。类似地，如果蛋白质是95％保守的并且具有例如280个氨基酸，则有14个氨基酸位置的氨基酸可经历取代并且266个(即280-14个)氨基酸位置的氨基酸不经历取代。根据本发明的一个实施方案，非限制性地，分离的多肽优选在β-溶血链球菌菌株间是至少大约90％保守的，更优选在菌株间是至少大约95％保守的，还更优选在菌株间是至少大约97％保守的，最优选优选在菌株间是至少大约99％保守的。
修饰和变化可以在多肽结构中进行并仍然获得具有β-溶血链球菌和/或化脓链球菌活性和/或抗原性的多肽。例如，在序列中一些氨基酸可以被其它氨基酸取代而没有活性和/或抗原性的可感知的丧失。因为多肽的相互作用能力和性质决定多肽的生物学功能活性，所有可以在多肽序列(当然或者在其基础DNA编码序列)中进行一些氨基酸序列取代，仍然获得具有类似性质的多肽。
本发明包括是生物学等价物的任何分离的多肽，其提供本文所述的希望的反应性。术语“希望的反应性”是指本领域技术人员会认识到的作为用于本发明目的的有用结果的反应性。希望的反应性的例子在本文中描述，包括但非限于希望的保护水平、希望的抗体效价、希望的调理吞噬活性和/或希望的交叉反应性，如本领域技术人员会认识到的可用于本发明目的的那些。希望的调理吞噬活性通过杀菌百分比指示，所述杀菌百分比通过相对于阴性对照在OPA中菌落形成单位(CFU)的降低而测量。不限于此，希望的调理吞噬活性优选是至少大约15％、更优选至少大约20％、还更优选至少大约40％、还更优选至少大约50％及最优选至少大约60％。
本发明包括是包含偶数编号的图2-10的氨基酸序列(SEQ ID NO：2，4，6，8和10)的多肽的变体的多肽。本文所用术语“变体”包括与参考多肽不同但是保留关键性质的多肽。通常，差异是受限的，从而参考多肽和变体的序列在整体上紧密相似，并且在许多区域是相同的(即生物学等价物)。变体和参考多肽可以通过任何组合的一或多个取代、添加或缺失而在氨基酸序列中不同。取代的或插入的氨基酸残基可以是或不是遗传密码编码的。多肽变体可以是天然发生的如等位基因变体，或者其可以是不是已知天然发生的变体。非天然发生的多肽变体可以通过直接合成或者通过诱变技术制备。
在进行这种变化时，可以考虑氨基酸的亲水性指数。亲水性氨基酸指数在赋予多肽相互作用性生物学功能中的重要性是现有技术公知的(Kyte&Doolittle，1982)。已知某些氨基酸可以由具有相似亲水性指数或评分的其它氨基酸取代并且仍然得到具有相似生物学活性的多肽。每个氨基酸已基于其疏水性和电荷特征被赋予亲水性指数。这些指数已列于下述每个氨基酸之后的括号中：异亮氨酸(+4.5)；缬氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸/半胱氨酸(+2.5)；甲硫氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(-0.4)；苏氨酸(-0.7)；丝氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；组氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷氨酰胺(-3.5)；天冬氨酸(-3.5)；天冬酰胺(-3.5)；赖氨酸(-3.9)；和精氨酸(-4.5)。
据信氨基酸残基的相对亲水特征决定了所得多肽的二级和三级结构，所述二级和三级结构又决定了所述多肽与其它分子如酶、底物、受体、抗体等的相互作用。现有技术已知一个氨基酸可以通过具有相似亲水性指数的另一个氨基酸取代并仍然获得功能等价多肽。在这种变化中，亲水性指数在±2之内的氨基酸的取代是优选的，在±1之内的是特别优选的，在±0.5之内的是更特别优选的。
相似氨基酸的取代也可以基于疏水性而制备，特别是当由此制备的生物学功能等价多肽或肽用于免疫学方案中时。援引加入本文的美国专利4,554,101中说明，由其邻近氨基酸的疏水性控制的多肽的最大局部平均疏水性与其免疫原性和抗原性相关，即与多肽的生物学性质相关。
如援引加入本文的美国专利4,554,101详述，下述疏水性值已被赋予各氨基酸残基：精氨酸(+3.0)；赖氨酸(+3.0)；天冬氨酸(+3.0±1)；谷氨酸(+3.0±1)；丝氨酸(+0.3)；天冬酰胺(+0.2)；谷氨酰胺(+0.2)；甘氨酸(0)；脯氨酸(-0.5±1)；苏氨酸(-0.4)；丙氨酸(-0.5)；组氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；甲硫氨酸(-1.3)；缬氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；异亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)；和色氨酸(-3.4)。应理解，一个氨基酸可以由另一个具有相似疏水性值的氨基酸取代并仍然获得生物学等价、特别是免疫学等价多肽。在这种变化中，疏水性值在±2之内的氨基酸的取代是优选的，在±1之内的是特别优选的，在±0.5之内的是更特别优选的。
如上所述，氨基酸取代因此通常基于氨基酸侧链取代基的相对相似性，例如它们的疏水性、亲水性、电荷、大小等。考虑到各种前述特征的举例的取代是本领域技术人员公知的并且包括：精氨酸和赖氨酸；谷氨酸和天冬氨酸；丝氨酸和苏氨酸；谷氨酰胺和天冬酰胺；缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。如下表1所示，合适的氨基酸取代包括下述：
表1：
Figure BPA00001363093600151
Figure BPA00001363093600161
因此，本发明包括偶数编号的图2-10的序列(SEQ ID NO：2、4、6、8和10)的多肽的功能或生物学等价物，其含有一或多个氨基酸取代。
多肽的生物学或功能等价物也可以用位点特异性诱变制备。位点特异性诱变是通过诱变基础DNA而用于制备第二代多肽或者衍生自其序列的生物学、功能性等价多肽的技术。如上所述，当希望氨基酸取代时，这种变化可以是希望的。所述技术进一步提供了制备和测试序列变体的现成的能力，例如通过在DNA中导入一或多个核苷酸序列变化而掺入一或多个前述考虑。位点特异性诱变使得可以通过如下方式产生突变体：应用编码所需突变的DNA序列的特异寡核苷酸序列以及足够数目的相邻核苷酸，以提供足够大小的引物序列和序列复杂性从而在被跨过的缺失交界的两侧上形成稳定双螺旋。典型地，大约17-25个核苷酸长的引物是优选的，在序列交界两侧的大约5-10个残基被改变。
通常，位点特异性诱变技术是本领域公知的。如所理解的，所述技术通常采用可以以单链和双链形式存在的噬菌体载体。典型地，位点特异性诱变是通过首先获得单链载体而进行，所述单链载体在其序列内包括编码所选择的化脓链球菌多肽序列的全部或部分的DNA序列。携带所需突变序列的寡核苷酸引物例如通过公知技术制备(例如合成制备)。这个引物然后与单链载体退火，用酶如大肠杆菌聚合酶I Klenow片段延伸，以完成携带突变的链的合成。因此，形成了一种异源双链体，其中一条链编码原始的非突变序列，第二条链携带希望的突变。这个异源双链体载体然后用于转化合适的细胞如大肠杆菌细胞，选择包括携带突变的重组载体的克隆。商业可得的试剂盒提供了所需试剂。
应理解本发明的多肽和多肽抗原包括任何这样的多肽，其与包含图2-10中的偶数编号的任何附图的氨基酸序列(SEQ ID NO：2、4、6、8和10)的多肽有相当大的序列相似性、结构相似性和/或功能相似性。另外，本发明的多肽和多肽抗原不限于特定来源。因此，本发明提供了来自各种来源的多肽的通用检测和分离。
本发明的多肽可以是“成熟”蛋白质形式或者可以是更大蛋白质如融合蛋白的一部分。通常有利的是包括额外的氨基酸序列，其含有例如分泌或前导序列、前体序列(pro-sequences)、有助于纯化的序列如多个组氨酸残基或者用于在重组生产过程中的稳定性的额外序列。
如本文所用，术语“免疫原性组合物”是指能在用所述免疫原性组合物接种的对象中刺激免疫应答的可给予形式的任何类型的生物学制剂。免疫应答可以包括诱导抗体和/或诱导T细胞应答。当相关于免疫原性组合物使用时，术语“保护”在本文是指改善(部分或完全改善)任何与所讨论疾病或病症相关的症状。因此，通过本发明免疫原性组合物保护对象免于链球菌菌种如停乳链球菌(S.dysgalactiae)(包括停乳亚种和似马亚种)的感染通常导致细菌生长和/或一或多种与链球菌感染相关的临床症状的削弱，所述症状包括关节炎、心内膜炎、脑膜炎、多浆膜炎、支气管肺炎、脑膜炎、永久听力丧失和感染性休克。
本文披露的方法可以包括诱导抗一或多种病原体的免疫应答，所述病原体包括链球菌的菌种(例如停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、停乳链球菌似马亚种(S.dysgalactiae sub.Equisimilis)、停乳链球菌停乳亚种(S.dysgalactiae sub.Dysgalactiae)、化脓链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌(S.anginosus)、星座链球菌(S.constellatus)、似马链球菌(S.equisimilis)和中间链球菌(S.intermedius))。例如，所述方法可包括诱导抗一或多种链球菌病原体如停乳链球菌似马亚种的多克隆抗体的产生。
如上讨论，免疫原性组合物包含两种或多种本发明的多肽。为此，将一或多种多肽调整为合适浓度并且可以与任何合适的佐剂、稀释剂、药物学可接受载体或者其任何组合一起配制。如本文所用，短语“药物学可接受载体”是包括与药物给予相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和延迟吸收物质、赋形剂等。这种介质和物质用于药物学活性物质的用途是本领域公知的。生理学可接受运载体可以用作载体和/或稀释剂。药物学可接受运载体应理解是指进入药物组合物或免疫原性组合物的化合物或化合物组合，其不导致副作用并且其使得可以例如促进活性化合物的给予，增加其在体内的寿命和/或其功效，增加其在溶液中的溶解度或者增强其保存。这些药物学可接受运载体是公知的并且可以由本领域技术人员根据所选活性化合物的性质和给予模式而适应。它们包括但非限于水、Ringer溶液、合适的等渗介质、甘油、乙醇及其它常规溶剂、磷酸盐缓冲盐水等。
适合注射使用的药物组合物包括无菌水溶液或分散液及用于即席制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给予，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况中，组合物必须是无菌的并且应当是能容易注射程度的流体。其在制造和储存条件下必须是稳定的并且必须是防腐抗微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或者分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物。合适的流动性可以例如通过使用包衣如卵磷脂、在分散液情况中通过保持所需颗粒大小及通过使用表面活性剂而保持。防止微生物作用可以通过各种抗细菌和抗真菌剂实现，例如对羟苯甲酸类、氯代丁醇、酚、抗坏血酸等。在许多情况中，调理剂被包括在组合物中，例如糖、多元醇如甘露糖醇、山梨糖醇和/或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶而实现。
无菌可注射溶液可以通过将在合适溶剂中的所需量的多肽按所需要的掺入一种上述成分或上述成分的组合，随后过滤灭菌。通常，通过将活性化合物掺入无菌运载体中而制备分散液，所述无菌运载体含有基本的分散介质和所需的来自上述那些的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末情况中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加来自其先前无菌过滤的溶液的任何额外所希望成分的粉末。
在一些实施方案中，本文所述免疫原性组合物还包含一或多种佐剂。佐剂是当与免疫原或者抗原一起给予时增强免疫应答的物质。一些细胞因子或者淋巴因子已示出具有免疫调节活性，因此可用作佐剂，包括但非限于白介素1-α，1-β，2，4，5，6，7，8和10，12(参见例如美国专利5,723,127)，13，14，15，16，17和18(及其突变体形式)；干扰素-α，β和γ；粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(参见例如美国专利5,078,996和ATCC登录号39900)；巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；和肿瘤坏死因子α和β。可用于本发明的免疫原性组合物的其它佐剂包括趋化因子，包括但非限于MCP-1，MIP-1α，MIP-1β和RANTES；粘附分子如选择蛋白，例如L-选择蛋白、P-选择蛋白和E-选择蛋白；粘蛋白样分子例如CD34，GlyCAM-1和MadCAM-1；整联蛋白家族成员如LFA-1，VLA-1，Mac-1和p150.95；免疫球蛋白超家族成员如PECAM，ICAM，例如ICAM-1，ICAM-2和ICAM-3，CD2和LFA-3；共刺激分子如CD40和CD40L；生长因子包括血管生长因子，神经生长因子，成纤维细胞生长因子，表皮生长因子，B7.2，PDGF，BL-1，以及血管内皮生长因子；受体分子包括Fas，TNF受体，Flt，Apo-1，p55，WSL-1，DR3，TRAMP，Apo-3，AIR，LARD，NGRF，DR4，DR5，KILLER，TRAIL-R2，TRICK2，和DR6；以及Caspase(ICE)。
非限制性地，用于增强免疫应答的合适佐剂进一步包括MPLTM(3-O-脱酰基单磷酰脂质A，Corixa，Hamilton，MT)，其在美国专利4,912,094中描述。还适用作佐剂的有合成脂质A类似物或者氨基烷基葡糖胺磷酸酯化合物(AGP)，或者其衍生物或类似物，它们可得自Corixa(Hamilton，MT)，并且在美国专利6,113,918中描述。一种AGP是2-[(R)-3-十四酰氧基十四酰氨基]乙基-2-脱氧基-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-十四酰氧基十四酰]-2-[(R)-3-十四酰氧基十四酰-氨基]-b-D-吡喃葡糖苷，其也已知为529(先前已知为RC529)。这种529佐剂配制为水性形式(AF)或者稳定的乳状液(SE)。
其它佐剂包括胞壁酰肽，如N-乙酰-胞壁酰-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺，(thr-MDP)、N-乙酰-去甲胞壁酰-L-丙氨酸-2-(1’-2’二棕榈酰-sn-甘油-3-羟基磷酰氧基)-乙胺(N-acetyl-normuramyl-L-alanine-2-(1’-2’dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxyphosphoryloxy)-ethylamine，MTP-PE)；水包油乳状液，如MF59(U.S.专利号6,299,884)(含有5％鲨烯，0.5％Tween 80，和0.5％Span 85(任选含有各种量的MTP-PE)，用微流化床如110Y型微流化床(Microfluidics，Newton，MA)配制成亚微米颗粒)以及SAF(含有10％鲨烯，0.4％Tween 80，5％普流尼克(pluronic)阻断的聚合物L121和thr-MDP，其被微流化为亚微米乳状液或者涡旋产生较大颗粒大小的乳状液)；铝盐(明矾)，如氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝；Amphigen；Avridine；L121/鲨烯；D-交酯-聚交酯/糖苷；普流尼克多元醇；灭活Bordetella；皂苷，如美国专利5,057,540所述的StimulonTM QS-21(Antigenics，Framingham，MA.)，美国专利5,254,339所述的ISCOMATRIX(CSL Limited，Parkville，Australia)，和免疫刺激复合物(ISCOMS)；结合分支杆菌；细菌脂多糖；合成的多核苷酸如含有CpG基序的寡核苷酸(例如美国专利6,207,646)；欧洲专利1,296,713和1,326,634描述的IC-31(Intercell AG，Vienna，Austria)；百日咳毒素(PT)或其突变体，霍乱毒素或其突变体(例如美国专利7,285,281，7,332,174，7,361,355和7,384,640)；或者大肠杆菌不耐热毒素(LT)或其突变体，特别是LT-K63，LT-R72(例如美国专利6,149,919，7,115,730和7,291,588)。
多肽还可以包括所述多肽的至少一部分，其任选地缀合或连接于一种多肽、蛋白质或多糖。还预期免疫原性组合物可以含有其它组分，如多糖，其可以是单独的或者缀合于可以引起免疫应答的蛋白质。
使用各种测试评估本发明的免疫原性组合物包含的多肽的体外免疫原性。例如，通过将链球菌细胞、含有特异于所研究多肽的抗体的热灭活血清和外源补体来源的混合物一起保温而进行体外调理作用测定。在新鲜分离的多形核细胞(PMN)和抗体/补体/链球菌细胞混合物的保温期间发生调理吞噬作用。用抗体和补体包被的细菌细胞在调理吞噬作用时被杀死。逃脱调理吞噬作用的存活细菌的菌落形成单位(cfu)通过铺板测定混合物而确定。效价报道为通过与测定对照相比给出≥50％细菌被杀死的最高稀释度的倒数。在测试的最低血清稀释度(1∶8)小于50％杀死的样品被报道为调理吞噬作用抗体(OPA)效价为4。上述方法是Gray的方法(Gray，Conjugate Vaccines Supplement，p.694-697，1990)的修改。
含有测试血清加细菌细胞和热灭活补体的测试血清对照被包括进来，用于每个体血清。这个对照用于评估抗生素或者其它血清组分的存在是否能直接杀死细菌菌株(即在不存在补体或者PMN的情况下)。具有已知调理效价的人血清用作阳性人血清对照。对于每个未知血清的调理抗体效价计算为与不含血清的对照相比导致cfu降低50％的血清初始稀释度的倒数。
也可以使用全细胞ELISA测定评估多肽抗原的体外免疫原性和表面暴露，其中感兴趣的细菌菌种包被在平板如96孔平板上，来自免疫动物的测试血清与所述细菌细胞反应。如果特异于测试多肽抗原的任何抗体与多肽抗原的表面暴露表位反应，其可以用本领域技术人员已知的标准方法检测。相似的途径是用流式细胞术和抗原特异性抗体监测细胞表面上的抗原。
显示希望的体外活性的任何多肽可以然后在体内动物攻击模型中被测试。在一些实施方案中，免疫原性组合物用于通过本领域技术人员已知的免疫接种方法和途径(例如鼻内、肠胃外、肌肉内、口服、直肠、阴道、经皮、腹膜内、静脉内、皮下等)用于动物(例如小鼠)的免疫接种。用链球菌免疫原性组合物免疫接种动物后，所述动物用一或多个链球菌菌种攻击并测定对链球菌感染的抗性。
组合免疫原性组合物通过将两种或多种本发明的多肽包括一起而提供，以及通过将一或多种本发明的多肽与一或多种已知的化脓链球菌多肽组合而提供，所述已知的化脓链球菌多肽包括但非限于M蛋白、粘附素等。
一旦配制，本发明的免疫原性组合物可以直接给予对象，离体输送到衍生自对象的细胞，或者体外用于表达重组蛋白质。对于直接输送至对象，可以任何常规形式进行给予，如鼻内、胃肠外、口服、腹膜内、静脉内、皮下或者例如通过气雾剂喷雾而局部应用于任何粘膜表面如鼻内、口腔、眼、肺、阴道或直肠表面。
有利的是配制单位剂量形式的口服或者胃肠外组合物以易于剂量的给予和一致。本文所用剂量单位形式是指适于作为给予待治疗对象的单位剂量的物理上分离的单位；每个单位含有与所需药物学载体组合的预定量的活性化合物，经计算所述活性化合物的量可用于产生希望的治疗效果。本发明剂量单位形式的规格受限于并且直接依赖于由活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果以及复合这种活性化合物用于治疗个体的领域固有的限制。
可注射制备物例如无菌可注射水性或油质悬浮液根据已知技术用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌可注射制备物也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或者悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。
对于胃肠外给予，本发明的免疫原性组合物可以作为在生理学可接受稀释剂中的可注射剂量与药物学可接受载体一起给予，所述药物学可接受载体可以是无菌液体如水、油、盐水、甘油或乙醇。另外，辅助性物质如湿润剂或乳化剂、表面活性剂、pH缓冲物质等可以存在于组合物中。其它组分可以包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油和矿物油。通常，二醇如丙二醇或聚乙二醇是特别是用于可注射溶液的优选的液体载体。
通常，组合物制备为注射剂，液体溶液或者悬浮液；也可以制备适于在注射之前溶解于或者悬浮于液体运载体中的固体形式。所述制备物可以乳化或者包囊在脂质体或者微粒如聚交酯、聚乙醇酸交酯、或者用于增强的佐剂效果的共聚物中，如上讨论(参见Langer，Science 249：1527(1990)and Hanes，Advanced Drug Delivery Reviews 28：97(1997))。本发明的免疫原性组合物可以以贮库型注射(depot injection)或者植入制备物形式给予，其配制为允许活性成分的缓释或者脉冲释放。
对象通常是人。合适剂量数的免疫学有效量的免疫原性组合物被给予对象以引起免疫应答。如本文所用，免疫学有效量是指以单剂量或者作为一系列剂量的部分给予哺乳动物宿主(优选人)的该量，其足以至少导致被治疗的个体的免疫系统产生降低细菌感染的临床影响的免疫应答。术语“免疫应答”或者“免疫学应答”包括体液(抗体介导的)和/或细胞(由抗原特异性T细胞或者它们的分泌产物介导)应答的发生。保护作用可以通过单剂免疫原性组合物而赋予，或者除了在稍后加强剂量以保持保护作用之外，可能需要给予若干剂。这可以是从细菌负荷的最小降低至预防感染的范围。理想地，被治疗的个体不显示更严重的β-溶血链球菌感染的临床表现。剂量可以根据个体的特异条件如年龄和体重而变化。这个量可以通过本领域技术人员已知的手段在常规试验中确定。
在预防应用中，免疫原性组合物被给予易感于β-溶血链球菌感染或者处于溶血链球菌感染风险中的对象，给予量足以消除或者降低所述风险、减轻严重性或者延迟疾病发作，包括与感染相关的疾病的生物化学、组织学和/或行为症状、其并发症和在疾病发展期间呈现的中间病理学表型的发作。在治疗应用中，组合物被给予怀疑患有或者已经患有这种疾病的患者，给予量足以治愈或者至少部分抑制所述疾病的症状(生物化学、组织学和/或行为症状)，包括其并发症和和在疾病发展期间呈现的中间病理学表型。
已观测到没有单个肽提供针对所有BHS菌株包括A、B、C和G组的保护作用。如表II所示(下面实施例1所示)，每种抗原提供针对这些组的亚集合的免疫应答。
一般地，来自BHS的两个或多个表面表达的抗原的任意组合预期提供上述增强的免疫应答。这可以包括上述抗原，BHS荚膜抗原、M蛋白、ABC转运蛋白或者任何其它暴露于表面的抗原。但是，已发现下述抗原展示特别有益的用于生产免疫原性组合物的性质：
SCP(C5a肽酶)
肽基丙基异构酶(由ORF 554编码)
推定的粘附蛋白(由ORF 1358编码)
表面脂蛋白(由ORF 2459编码)
假设蛋白质(由ORF 1218编码)
两个或多个这些抗原组合成单一多组分免疫原性组合物提供了抗一或多组BHS的增强的保护，并且产生了针对它们的增强的免疫应答。
实施例
下述实施例是示意性的，本发明不限于以下实施例。
实施例1-抗体结合
抗体与细菌的结合是已知为调理作用的过程，其可以导致细菌被吞噬细胞杀灭。使用这种抗体的筛选以确定针对特定血清型产生的抗体在杀灭在表面上表达或不表达该血清型的细菌中的有效性。
对于每种筛选的血清型，在小鼠中产生针对由所述ORF编码的抗原的抗体。这些抗体然后针对各种BHS菌株进行筛选。抗体筛选通过荧光激活的细胞分选(FACS)进行。简而言之，热灭活链球菌与所述抗体在冰上保温45分钟，随后洗涤2次。链球菌然后与山羊抗小鼠Alexa-488抗体(Molecular Probes，Eugene，OR)在冰上保温30分钟，随后洗涤2次。如此处理的细胞在FACS机器上运行(例如参见DeMaster et al.，Infect.Immun.，70(1)：350-359，2002.)。结果总结在表2中。
在筛选那些抗β-溶血链球菌抗血清和抗各种β-溶血链球菌(BHS)菌株的单克隆抗体的过程中，注意到一些抗血清和抗体针对许多BHS菌株是交叉反应性的，所述BHS菌株包括化脓链球菌(A组链球菌)成员、无乳链球菌(B组链球菌)以及C组和G组链球菌((其包括链球菌菌种、咽峡炎链球菌、星座链球菌、中间链球菌、停乳链球菌似马亚种和停乳链球菌停乳亚种)。这种交叉反应性还意味着所述的或者由相关ORF编码的多肽可以用于免疫原性组合物中以诱导免疫应答，有效保护对抗A组或B组链球菌以及C组或G组链球菌的感染。
在表2中，符号“+”是指抗体与抗原反应高于背景至少3倍；符号“+/-”是指抗体与抗原反应高于背景2倍到3倍之间；符号“-”是指抗体信号检测是在背景水平或者低于背景。
Figure BPA00001363093600251
Figure BPA00001363093600261
Figure BPA00001363093600271
实施例2-使用三组分免疫原性组合物产生免疫血清
制备三价免疫原性组合物，其由SCP、ORF554编码的多肽及ORF1358编码的多肽组成，并且以磷酸铝为佐剂，所述免疫原性组合物经间隔2-4周的3次皮下接种随后放血而用于产生超免疫兔血清；由相似佐剂化的ORF 554编码的多肽组成的单价免疫原性组合物用作对照。筛选血清的抗各种稀释度的化脓链球菌SF370的调理吞噬活性(OPA)。简而言之，细菌与10ul血清在补体(幼兔补体)存在下保温1小时，然后稀释1∶10并铺板在血琼脂铺板上。结果示于图11。
如图所示，可见与554免疫原性组合物相比，Trivax引起增加的调理吞噬活性，表明其杀灭细菌的作用要好得多。
实施例3-被动免疫转移
针对下述每种抗原如上所述产生抗体：SCP及由ORF 554、1358、2459和1218编码的多肽。然后将这些抗体注射进不具备完全功能化的免疫系统的婴儿大鼠中。处理的大鼠然后用化脓链球菌攻击，攻击后4小时计数回收的细菌。阴性对照是PBS，阳性人类对照是385血清。
结果示于图12-16。简而言之，结果证实由每种抗原引起的抗体显著降低婴儿大鼠中的菌血症。
尽管以上参照特异实施方案举例示出和描述本发明，但是本发明不限于所示细节。在权利要求范围内并且不偏离本发明实质可对细节进行各种修改。
Figure IPA00001363093000011
Figure IPA00001363093000021
Figure IPA00001363093000031
Figure IPA00001363093000041
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Claims (53)

1.免疫原性组合物，包含两种或多种多肽的混合物，每种多肽由与选自下组的核酸序列有至少90％相同性的核酸序列编码：
(a)C5a肽酶(“SCP”)(图1(SEQ ID NO：1))；
(b)开放读框(“ORF”)554(图3(SEQ ID NO：3))；
(c)ORF 1218(图5(SEQ ID NO：5))；
(d)ORF 1358(图7(SEQ IDNO：7))；和
(e)ORF 2459(图9(SEQ ID NO：9))。
2.权利要求1的免疫原性组合物，其进一步包含生理学可接受的运载体。
3.权利要求1的免疫原性组合物，其进一步包含有效量的佐剂。
4.权利要求1的免疫原性组合物，其中每种多肽能产生特异性识别所述多肽的抗体，并且其中所述免疫原性组合物的量有效防止或者减轻β-溶血链球菌在易感哺乳动物中的定殖或者感染。
5.权利要求1的免疫原性组合物，其进一步包含生理学可接受的运载体。
6.权利要求1的免疫原性组合物，其进一步包含有效量的佐剂。
7.权利要求4的免疫原性组合物，其中β-溶血链球菌是A组链球菌、B组链球菌、C组链球菌或者G组链球菌。
8.权利要求4的免疫原性组合物，其中β-溶血链球菌是化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)。
9.免疫原性组合物，包含两种或多种多肽的混合物，每种多肽与选自下组的氨基酸序列有至少90％相同性：
(a)SCP(图2(SEQ ID NO：2))；
(b)肽基丙基异构酶(图4(SEQ ID NO：4))；
(c)假设蛋白质(图6(SEQ ID NO：6))；
(d)推定的粘附蛋白(图8(SEQ ID NO：8))；和
(e)表面脂蛋白(图10(SEQ ID NO：10))。
10.权利要求9的免疫原性组合物，其进一步包含生理学可接受的运载体。
11.权利要求9的免疫原性组合物，其进一步包含有效量的佐剂。
12.权利要求9的免疫原性组合物，其中每种多肽能产生特异性识别所述多肽的抗体，并且其中所述免疫原性组合物的量有效防止或者减轻β-溶血链球菌在易感哺乳动物中的定殖或者感染。
13.权利要求12的免疫原性组合物，其进一步包含生理学可接受的运载体。
14.权利要求12的免疫原性组合物，其进一步包含有效量的佐剂。
15.权利要求12的免疫原性组合物，其中β-溶血链球菌是A组链球菌、B组链球菌、C组链球菌或者G组链球菌。
16.权利要求15的免疫原性组合物，其中β-溶血链球菌是化脓链球菌。
17.保护易感哺乳动物抗β-溶血链球菌的定殖或感染的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的免疫原性组合物，其中每种多肽能产生特异于所述多肽的抗体，并且其中所述免疫原性组合物的量有效防止或者减轻β-溶血链球菌在所述易感哺乳动物中的定殖或者感染。
18.权利要求17的方法，其中所述免疫原性组合物经皮下注射、经肌肉内注射、经口服摄入、经鼻内或其组合而给予。
19.权利要求17的方法，其中β-溶血链球菌是A组链球菌、B组链球菌、C组链球菌或者G组链球菌。
20.权利要求19的方法，其中β-溶血链球菌是化脓链球菌。
21.权利要求17的方法，其中哺乳动物是人。
22.保护易感哺乳动物抗β-溶血链球菌的定殖或感染的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求9的免疫原性组合物，其中每种多肽能产生特异于所述多肽的抗体，并且其中所述免疫原性组合物的量有效防止或者减轻β-溶血链球菌在所述易感哺乳动物中的定殖或者感染。
23.权利要求22的方法，其中所述免疫原性组合物经皮下注射、经肌肉内注射、经口服摄入、经鼻内或其组合而给予。
24.权利要求22的方法，其中β-溶血链球菌是A组链球菌、B组链球菌、C组链球菌或者G组链球菌。
25.权利要求24的方法，其中β-溶血链球菌是化脓链球菌。
26.权利要求22的方法，其中哺乳动物是人。
27.免疫原性组合物，包含下面各项的混合物：
(a)由与图1的核酸序列(SEQ ID NO：1)有至少90％相同性的核酸序列编码的SCP多肽；
(b)由与图3的核酸序列(SEQ ID NO：3)有至少90％相同性的核酸序列编码的肽基丙基异构酶多肽；和
(c)由与选自(i)图5(SEQ ID NO：5)；(ii)图7(SEQ ID NO：7)；和(iii)图9(SEQ ID NO：9)的核酸序列有至少90％相同性的核酸序列编码的至少一种其它多肽。
28.权利要求27的免疫原性组合物，其进一步包含生理学可接受的运载体。
29.权利要求27的免疫原性组合物，其进一步包含有效量的佐剂。
30.权利要求27的免疫原性组合物，其中每种多肽能产生特异性识别所述多肽的抗体，并且其中所述免疫原性组合物的量有效防止或者减轻β-溶血链球菌在易感哺乳动物中的定殖或者感染。
31.权利要求30的免疫原性组合物，其进一步包含生理学可接受的运载体。
32.权利要求30的免疫原性组合物，其进一步包含有效量的佐剂。
33.权利要求30的免疫原性组合物，其中β-溶血链球菌是A组链球菌、B组链球菌、C组链球菌或者G组链球菌。
34.权利要求33的免疫原性组合物，其中β-溶血链球菌是化脓链球菌。
35.免疫原性组合物，包含下面各项的混合物：
(a)与图2的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)有至少90％相同性的SCP多肽；
(b)与图4的氨基酸序列(SEQ ID NO：4)有至少90％相同性的的肽基丙基异构酶多肽；和
(c)与选自(i)图6(SEQ ID NO：6)；(ii)图8(SEQ ID NO：8)；和(iii)图10(SEQ ID NO：10)的氨基酸序列有至少90％相同性的至少一种其它多肽。
36.权利要求35的免疫原性组合物，其进一步包含生理学可接受的运载体。
37.权利要求36的免疫原性组合物，其进一步包含有效量的佐剂。
38.权利要求35的免疫原性组合物，其中每种多肽能产生特异性识别所述多肽的抗体，并且其中所述免疫原性组合物的量有效防止或者减轻β-溶血链球菌在易感哺乳动物中的定殖或者感染。
39.权利要求38的免疫原性组合物，其进一步包含生理学可接受的运载体。
40.权利要求38的免疫原性组合物，其进一步包含有效量的佐剂。
41.权利要求38的免疫原性组合物，其中β-溶血链球菌是A组链球菌、B组链球菌、C组链球菌或者G组链球菌。
42.权利要求41的免疫原性组合物，其中β-溶血链球菌是化脓链球菌。
43.保护易感哺乳动物抗β-溶血链球菌的定殖或感染的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求27的免疫原性组合物，其中每种多肽能产生特异于所述多肽的抗体，并且其中所述免疫原性组合物的量有效防止或者改善β-溶血链球菌在所述易感哺乳动物中的定殖或者感染。
44.权利要求43的方法，其中所述免疫原性组合物经皮下注射、经肌肉内注射、经口服摄入、经鼻内或其组合而给予。
45.权利要求43的方法，其中β-溶血链球菌是A组链球菌、B组链球菌、C组链球菌或者G组链球菌。
46.权利要求45的方法，其中β-溶血链球菌是化脓链球菌。
47.权利要求43的方法，其中哺乳动物是人。
48.保护易感哺乳动物抗β-溶血链球菌的定殖或感染的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求35的免疫原性组合物，其中每种多肽能产生特异于所述多肽的抗体，并且其中所述免疫原性组合物的量有效防止或者减轻β-溶血链球菌在所述易感哺乳动物中的定殖或者感染。
49.权利要求48的方法，其中所述免疫原性组合物经皮下注射、经肌肉内注射、经口服摄入、经鼻内或其组合而给予。
50.权利要求48的方法，其中β-溶血链球菌是A组链球菌、B组链球菌、C组链球菌或者G组链球菌。
51.权利要求50的方法，其中β-溶血链球菌是化脓链球菌。
52.权利要求48的方法，其中哺乳动物是人。
53.免疫原性组合物，包含如下各项的混合物：
(a)与图2的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)有至少90％相同性的SCP多肽；
(b)与图4的氨基酸序列(SEQ ID NO：4)有至少90％相同性的肽基丙基异构酶多肽；和
(c)与图8的氨基酸序列(SEQ ID NO：8)有至少90％相同性的推定的粘附多肽。
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