CN102198251A

CN102198251A - 一种治疗更年期综合征的中药组合物及其制备方法

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Publication number: CN102198251A
Application number: CN 201110131213
Authority: CN
Inventors: 王隶书; 程东岩; 邸琳; 高军; 刘新宇
Original assignee: Individual
Current assignee: Shanghai Dinghui Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2011-05-19
Filing date: 2011-05-19
Publication date: 2011-09-28
Anticipated expiration: 2031-05-19
Also published as: CN102198251B

Abstract

本发明涉及一种治疗更年期综合征的中药药物及其制备方法，属于中药领域。该药物由肉苁蓉50～70份、郁金30～50份、百合30～50份、女贞子30～50份、刘寄奴20～40份组成，系采用现代科技手段及制剂工艺提取制备的新型中药制剂。本发明全部采用中草药组方，无西药长期应用产生的毒副作用；制得的药物具有组方新颖精练，疗效确切，工艺简单易行，服用携带方便、生物利用度高的优点。

Description

一种治疗更年期综合征的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制药技术领域，尤其涉及一种治疗更年期综合征的中药新药。

背景技术

更年期综合征是指妇女在自然绝经前后或因手术摘除卵巢，或放射治疗等原因而使卵巢破坏，以致因卵巢丧失功能而导致的内分泌失调、植物神经功能紊乱、心血管系统不稳定等一系列以机体不适和情绪异常为主的症候群。本病发病率高，给患病者的心理和生理带来巨大影响，从而影响生活质量，甚至危及生命。西医治疗除选用适量的镇静剂、自主神经调节剂及钙剂外，推崇激素替代治疗，它虽然能够迅速有效地改善妇更症妇女的上述不适症状，降低其患骨质疏松症的危险，使妇女延缓衰老，但中远期致乳癌、子宫内膜癌和卵巢癌的副作用却无法排除。中医药治疗更年期综合征积累了比较丰富的临床经验，不论是辨证论治，还是古方、自拟验方均有较多报道，不仅在疗效上能与雌激素媲美，而且安全性高。中医药治疗以补肾为主，全方面调整身体的平衡，活化卵巢的机能，其功效是单纯代替疗法的雌激素作用所不能比拟的。

所以，为了能够快速同国际接轨，又能很好地发挥中药治疗更年期综合征的超强优势，开发中药复方药物迫在眉睫。中医临床用药的主要形式是药物复方，它是中医理论方药的具体运用，所以根据中医理论和临床经验，开发中药复方药物能较好地显示这种优势。

发明内容

本发明提供一种治疗更年期综合征的中药组合物及其制备方法，目的是利用中医药辨证优势的特色和长期研究积累的丰富经验，针对上述中西医在治疗更年期综合征方面存在的缺陷，研制出一种疗效确切、工艺简单易行、服用携带方便、生物利用度高的治疗药物。该剂型可以为药学上任何一种药物剂型，但优选为颗粒剂。

更年期综合征中医称为“经断前后诸症”，又称“绝经前后诸症”。古代医籍中无此病名，但古籍中有关本病的病因病机、临床表现以及中医药的治疗，论述颇多，分别散见于“年老血崩”、“百合病”、“郁证”或“脏燥”等病证中。如《金匮要略·妇人杂病脉证并治》指出：“妇人脏躁，喜悲伤欲哭，象如神灵所作，数欠伸……”。《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治》曰：“百合病，百脉一宗，悉致其病也。意欲食，复不能食，常默然，欲卧不能卧，欲行不能行……”。关于其病因病机，祖国医学认为妇女在绝经前后，肾气渐衰，天癸将竭，冲任二脉亏损，精血不足，生殖能力降低以致消失，脏腑失于濡养，阴阳失调而致本病。如《素问·上古天真论》所云：“女子七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”。在此之中，肾虚为致病之本，涉及，心、肝、脾脏，并认为妇女“阴常不足，阳常有余”，临床以肾阴虚居多，其基本病机是肾脏虚衰。

方中肉苁蓉为滋肾补精血之要药，《神农本草经》谓之：“主五劳七伤，补中，除茎中寒热痛，养五脏，强阴，益精气”，《本草经疏》言其：“甘能除热补中，酸能入肝，咸能滋肾，肾肝为阴，阴气滋长，则五脏之劳热自退，阴茎中寒热痛自愈。肾肝足，则精血日盛，精血盛则多子”，《药性论》亦云“益髓，悦颜色，延年，治女人血崩，壮阳，大补益，主赤白下”；郁金本入血分之气药，《本草备要》谓之“行气，解郁，泄热，破瘀。凉心热，散肝郁，治妇人经脉逆行”，《本草汇言》云：“郁金，清气化痰、散瘀血之药也。其性清扬，能散郁滞，顺逆气，上达高巅，善行下焦，心肺肝胃气血火痰郁遏不行者最验。……此药能降气，气降则火降，而痰与血郁遏不行者最验”；女贞子功能补肝肾，强腰膝，《神农本草经》曰“主补中，安五脏，养精神，除百疾，久服肥健”，《本草经疏》亦云“女贞子，气味俱阴，正入肾除热补精之要品。肾得补，则五脏自安，精神自足，百病祛而身肥健矣”；百合能清泄肺胃之热，《日华子本草》言其：“安心，定胆，益志，养五脏。治癫邪啼泣，狂叫，惊悸，……，并治产后血狂运”，《本草述》载：“百合之功，在益气而兼之利气，在养正而更能祛邪，故李氏谓其为渗利和中之美药也。如伤寒百合病，《要略》言其行住坐卧，皆不能定，如有神灵，此可想见其邪正相干，乱与胸中之故，而此味用之以为主治者，其义可思也”；刘寄奴功擅破血行滞，《本草汇》曰“刘寄奴，入手少阴、足太阴经，通经佐破血之方，散郁辅辛香之剂。按刘寄奴破血之仙剂也，其性善走，专入血分，味苦归心，而紊乱温暖之星，又与脾相宜，故两入。盖心主血，脾裹血，所以专疗血证也”，《本草求真》也云“寄奴总为破血之品，故能使滞者破而即通，而通者破而即收也”。诸药合用，以补肾为本，调肝为标，化瘀相辅，标本兼顾，故可统治一切经断前后诸症。

本发明药物组分的用量也是发明人进行大量摸索研究总结得出的，各组分用量为在下述重量范围内都具有较好疗效：

肉苁蓉50～70份、郁金30～50份、百合30～50份、女贞子30～50份、刘寄奴20～40份。

优选为：肉苁蓉60份、郁金40份、百合40份、女贞子40份、刘寄奴30份。

本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。本发明药物活性组分的优选的制备方法如下：取肉苁蓉、郁金、百合、女贞子、刘寄奴酌予碎断，加7～9倍量0％～95％乙醇回流提取2～3次，每次1～2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩至稠膏，干燥，制成干浸膏即得活性组分。

本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等。

将制得的活性组分，加入适量糊精与甜蜜素，混匀，粉碎成细粉，制粒，干燥，分装，即得颗粒剂。

本发明的优点是：利用中医药辨证优势的特色和长期研究积累的丰富经验，针对上述中西医在治疗更年期综合征方面存在的缺陷，研制出的一种疗效确切、工艺简单易行、服用携带方便、生物利用度高的治疗更年期综合征的药物。药效学试验结果表明：本发明药物能减低血清中丙二醛含量，提高大鼠血清中超氧化物歧化酶活性；明显减少5-羟色胺含量，明显减少5-羟吲哚乙酸、多巴胺含量，与模型组比较在统计学上均有明显差异。有增加更年期大鼠雌二醇含量的趋势，与模型组比较无统计学差异，标准差太大的缘故；模型组大鼠促黄体生成激素、促卵泡生成激素含量均高于正常对照组，给药组均能减少其含量，高剂量组减少促黄体生成激素含量最为明显；给药各组均能减少促卵泡生成激素含量，与模型组比较均有明显差异。本发明药物能提高更年期大鼠血清E₂、SOD水平，降低FSH、LH、MDA含量，而起到改善卵巢功能作用。

本发明全部采用中草药组方，无西药长期应用产生的毒副作用；制得的中药新药具有组方新颖精练，疗效确切，工艺简单易行，服用携带方便、生物利用度高的优点，因此极具市场竞争力。该药物对于成人的给药剂量为10～30g/天，相当于每日服用生药量为20～60g。

具体实施方式

实施例1本发明颗粒剂的制备

组方：肉苁蓉240g、郁金160g、百合160g、女贞子160g、刘寄奴120g。

取肉苁蓉、郁金、百合、女贞子、刘寄奴酌予碎断，加8倍量水回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至稠膏、50℃时测相对密度1.42，干燥，制成干浸膏，加入糊精及甜菊素适量，混匀，粉碎成细粉，制粒，干燥，即得。

实施例2本发明片剂的制备

组方：肉苁蓉200g、郁金120g、百合120g、女贞子120g、刘寄奴80g。

取肉苁蓉、郁金、百合、女贞子、刘寄奴酌予碎断，加7倍量50％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩至稠膏、50℃时测相对密度1.38，干燥，制成干浸膏，加入淀粉、糖粉适量，混匀，粉碎成细粉，制粒，干燥，压片，即得。

实施例3本发明胶囊剂的制备

组方：肉苁蓉280g、郁金200g、百合200g、女贞子200g、刘寄奴160g。

取肉苁蓉、郁金、百合、女贞子、刘寄奴酌予碎断，加9倍量95％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩至稠膏、50℃时测相对密度1.39，干燥，制成干浸膏，加入淀粉适量，混匀，粉碎成细粉，制粒，装胶囊，即得。

实施例4本发明颗粒剂的制备

取肉苁蓉、郁金、百合、女贞子、刘寄奴酌予碎断，加8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至稠膏、50℃时测相对密度1.42，干燥，制成干浸膏，加入糊精及甜菊素适量，混匀，粉碎成细粉，制粒，干燥，即得。

试验例1更年安舒颗粒治疗更年期综合征的药效学研究

1实验材料：

1.1动物：Wistar大鼠只，雌性，体重180-200g，300-400g购自吉林大学实验动物中心。动物等级：II级。合格证编号为SCXK-(吉)2008-0005。

1.2饲料

实验动物繁殖鼠全价颗粒饲料，原料组成：玉米、鱼粉、豆粕、碳酸氢钙、面粉、石粉、酵母等组成。成份：粗蛋白≥18％、粗脂肪≥4％、粗纤维≥5％、粗灰粉≤8％、钙1～1.8％、磷0.6～1.2％、水分≤10％。购自长春市绿园区益生实验动物饲料厂，吉林大学基础医学院实验动物中心监制。生产许可证：SCXK-(吉)2003-0008。

1.3受试物：

受试物：本发明药物(暂用名更年安舒颗粒，按实施例1提供的方法经自制得到。)，由吉林省中医药科学院药物中心提供。阳性药坤宝丸为北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂产品。生产批号：0035118，本品为深棕色水蜜丸：味甘，味苦。用法用量：口服，一次50粒，一日2次。规格：每100粒重10克。成分：女贞子(酒炙)、覆盆子、菟丝子、枸杞子、何首乌(黑豆酒炙)、龟甲、地骨皮、南沙参、麦冬、酸枣仁(炒)、地黄、白芍、赤芍、当归、鸡血藤、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母、黄芩。辅料为赋形剂蜂蜜。功能主治：滋补肝肾、镇静安神、养血通络。用于妇女绝经前后，肝肾阴虚引起的月经紊乱、潮热多汗、失眠健忘、心烦易怒、头晕耳鸣，咽干口渴、四肢酸楚、关节疼痛。肉桂干姜来源：购自长春吉深大药房。

1.4试剂盒：

碘[¹²⁵I]人促黄体生成激素放射免疫分析药盒，批号：20101101，20110401。碘[¹²⁵I]人促卵泡生成激素放射免疫分析药盒，批号：20101101，20110401。碘[¹²⁵I]雌二醇放射免疫分析药盒，批号：20101101，20110401。均购自天津新湾生物科技有限公司。超氧化物歧化酶测试盒，批号：2010102220110321。丙二醛测定试剂盒，批号：20101027，20110321。均购自南京建成生物工程研究所。

2试验方法和结果

2.1更年安舒对更年期大鼠的影响

2.1.1试验方法：选用70只，11-15月龄、体重300-400g雌性大鼠，经阴道脱落细胞涂片检查，呈现不规则的动情周期确定为更年期鼠。随机分五组，每组12-14只，分别为更年期模型对照组、阳性药组、更年安舒高、中、低剂量组。另选月龄3～5月、体重200-220雌性大鼠15只作为青年对照组。第一组为青年对照组，灌胃10ml/kg蒸馏水；第二组为模型组灌胃10ml/kg蒸馏水；第三组为阳性药灌胃给药坤宝丸2g/kg，第四组为高剂量组灌胃更年安舒4g/kg，第五组为中剂量组灌胃更年安舒2g/kg，第六组为低剂量组灌胃更年安舒1g/kg。每日一次，连续8周。

末次给药后1小时，称大鼠体重，35％戊巴比妥麻醉大鼠，腹主动脉采血，3500r/min离心15min制备血清用放射免疫法测定雌二醇、促卵泡生成激素、促黄体生成激素水平。硫代巴比妥酸法测定血清丙二醛含量，黄嘌呤氧化酶法测定血清超氧化物歧化酶活性。用酶联免疫法测定大鼠血清中5-羟色胺、5-羟吲哚乙酸、多巴胺、去甲肾上腺素含量。摘取子宫、卵巢、胸腺、脾脏及肾上腺称重，计算脏器指数。子宫、卵巢送做病理检查。

2.1.2实验结果

2.1.2.1对相关脏器指数的影响

更年期年期模型组大鼠子宫指数与青年组比较没有明显差异。给药后，高剂量组子宫指数有增加趋势，与更年期模型组比较无明显差异。更年期大鼠卵巢指数、肾上腺指数、胸腺指数和脾脏指数明显低于青年组大鼠，给药后，各剂量组与更年期模型组比较无明显差异。结果见表1-1。

2.1.2.2.对激素水平的影响

更年期模型组大鼠雌二醇、白细胞介素-2含量明显低于青年组大鼠。经2个月药物治疗后，各给药组都有增加更年期大鼠雌二醇、白细胞介素-2含量的趋势，与模型组比较在统计学上均无明显差异，标准差太大了的缘故；模型组大鼠促黄体生成激素、促卵泡生成激素含量均高于正常对照组，二者比较有明显差异。给药组均能减少其含量，高剂量组减少促黄体生成激素含量最为明显；高、中剂量组能减少促卵泡生成激素含量，与模型组比较均有明显差异。结果见表1-2。

2.1.2.3对更年期大鼠脑神经介质的影响

更年期模型组大鼠血清中5-羟色胺、5-羟吲哚乙酸、多巴胺含量与青年组大鼠比较明显增加。更年安舒中、低剂量组明显减少5-羟色胺含量，高剂量组明显减少5-羟吲哚乙酸、多巴胺含量。中、低剂量组有降低趋势。对去甲肾上腺素无明显影响。结果见1-3。

2.1.2.4对体内自由基的影响：

三个给药组均能减低血清中丙二醛含量。三个给药组均能提高大鼠血清中超氧化物歧化酶活性，以低剂量效果最为明显。结果见表1-4。

2.1.2.5病理检查：主要观察大鼠子宫内膜上皮层细胞高度，高剂量组能明显增加去势大鼠子宫内膜上皮细胞高度值。与模型组比较有明显差异。见表1-5.

表1-1对更年期大鼠脏器指数的影响

表1-2对更年期大鼠雌二醇等的影响

表1-3对更年期大鼠5-羟色胺等神经递质的影响

表1-4对更年期大鼠丙二醛和超氧化物歧化酶的影响

表1-5对更年期大鼠子宫内膜厚度的影响

2.2对更年期阴虚内热大鼠模型的影响

2.2.1模型制备：采用大鼠去卵巢并灌服热性中药的方法。用35％的戊巴比妥钠麻醉大鼠，腹位固定，于最末肋骨下腋中线上距脊柱约2cm出剪毛，切开皮肤和背肌，夹出一侧卵巢，分离脂肪团。结扎卵巢下输卵管后切除卵巢。同样方法切除另一侧卵巢。术后第4、5、6、7日逐只进行阴道涂片检查，以确定大鼠无动情期出现(保证卵巢完全切除)。选取卵巢摘除完全大鼠随机分成五组，第一组为正常对照组(未摘卵巢)，第二组为模型组，第三组为阳性药灌胃给药坤宝丸1g/kg，第四组为高剂量组4g/kg，第五组为中剂量组2g/kg，第六组为低剂量组1g/kg。除对照组灌胃给予饮用水之外，其余各组同时给药并灌服热性中药20ml/kg水煎剂。连续给药21天。测量初次体温，并每周测量肛温一次，每周测量大鼠摄食饮水量四次。禁食不禁水末次给药后1小时，称大鼠体重，35％戊巴比妥麻醉大鼠，腹主动脉采血，3500r/min离心15min制备血清用放射免疫法测定雌二醇、体促卵泡生成激素、促黄体生成激素水平。硫代巴比妥酸法测定血清丙二醛含量，黄嘌呤氧化酶法测定血清超氧化物歧化酶活性。摘取子宫、胸腺及肾上腺称重，计算脏器指数。子宫送做病理检查。

2.2.2试验结果

2.2.2.1.阴虚内热：给予热性药后，大鼠体温逐渐升高，21日模型组与正常对照组比较有显著差异，明白大鼠阴虚内热模型成立。高、中剂量组、和阳性药组明显减低模型大鼠体温，与模型组比较有显著差异。结果见表2-1

2.2.2.2.激素水平：各给药组都有增加更年期大鼠雌二醇含量的趋势，与模型组比较在统计学上均为明显差异，标准差太大了的缘故；模型组大鼠促黄体生成激素、促卵泡生成激素含量均高于正常对照组，二者比较有明显差异。给药组均能减少其含量，高剂量组减少促黄体生成激素含量最为明显；给药各组均能减少促卵泡生成激素含量，与模型组比较均有明显差异。结果见表2-2

2.2.2.3.自由基：三个给药组均能减低血清中丙二醛含量，以高剂量组效果最为明显。三个给药组均能提高大鼠血清中超氧化物歧化酶活性，以高剂量效果最为明显。结果见表2-3

2.2.2.4.病理检查：主要观察大鼠子宫内膜厚度，阳性药和高剂量组明显增加去势大鼠子宫内膜上皮5细胞高度值。与模型组比较有明显差异。见表2-4.

表2-1对更年期阴虚内热大鼠模型体温的影响

表2-2更年安舒对更年期阴虚内热大鼠模型血清激素水平的影响

2-3对更年期阴虚内热大鼠模型自由基子宫指数等的影响

表2-4去势大鼠子宫内膜上皮细胞厚度统计比较

Claims

1.一种治疗更年期综合征的中药组合物，其特征在于含有如下重量份数比的原料药：肉苁蓉50～70份、郁金30～50份、百合30～50份、女贞子30～50份、刘寄奴20～40份。

2.如权利要求1所述的一种治疗更年期综合征的中药组合物, 其特征在于含有如下重量份数比的原料药：肉苁蓉60份、郁金40份、百合40份、女贞子40份、刘寄奴30份。

3.如权利要求1或2所述治疗更年期综合征的中药组合物的制备方法, 其特征在于包括下列步骤：取肉苁蓉、郁金、百合、女贞子、刘寄奴酌予碎断, 加7～9倍量0%～95%乙醇回流提取2～3次，每次1～2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩至稠膏，干燥，制成干浸膏。