CN102198080A - 一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒及其制备方法，药棒为圆柱形实体或片状实体，药棒的原料为阿霉素和缓释基质，重量比为10-20：80-90，缓释基质由乳酸—羟基乙酸—三亚甲基碳酸酯三元共聚物构成，重量比为45-49：45-49：2-10；制备步骤:①制取缓释基质；②将圆柱形或方形模具置入工作台上备用；③按缓释基质需要丙酮溶剂的比例将缓释基质溶解于丙酮溶剂中；④再按阿霉素与缓释基质的重量比取阿霉素置入缓释基质中、倒入模具中加工成药棒；本发明能够通过患者血脑屏障达到病灶，阿霉素直接作用于病灶使药物持续释药30天，从而达到避免药物毒副作用对患者全身组织损害的同时，提高治疗效果的目的。

Description

一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒及其制备方法

技术领域

本发明涉及药品，是一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒及其制备方法。

背景技术

阿霉素做为抗肿瘤药，主要用于肿瘤切除后的化疗药物使用。由于阿霉素的毒副作用对消化道反应较重，因此，大多数情况下采用皮下注射给药。然而全身给药方式进入人体后的作用是针对全身各个器官组织，药物的毒副作用对于非病灶组织损伤较大，易给患者造成较大的痛苦。为此，本领域采用选择性动脉插管的方式给药，虽然，这种给药方式能够在某些程度上减轻患者的药物毒副作用，但是，这种给药无法通过血脑屏障达到病灶，不适用治疗脑胶质瘤疾病的患者。

脑胶质瘤发病率占颅内肿瘤的45%左右，呈浸润性生长，手术较难做到彻底切除，因此，手术后的复发率较高，并且，有些病灶在重要功能区内无法手术切除。这种情况下，通常使用阿霉素做辅助治疗，以期延长患者生命。但是，目前使用的阿霉素注射剂或缓解剂等剂型的药物均无法在减轻其药物毒副作用的前提下，达到较好的治疗效果。特别是脑胶质瘤具有呈浸润性生长的特点，如何能通过血脑屏障，使药物达到病灶，并且使药物阿霉素持续释药达到30天，达到治疗效果是目前本领域研究的主要课题之一。

发明内容

本发明的目的是，提供一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒及其制备方法，它能够通过患者血脑屏障达到病灶，将阿霉素直接作用于病灶，并且使药物持续释药30天，从而达到避免药物毒副作用对患者全身组织损害的同时，提高治疗效果的目的。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒，药棒为圆柱形实体或片状实体，构成药棒的原料为：阿霉素和缓释基质，阿霉素与缓释基质的重量比为10-20：80-90，缓释基质由乳酸—羟基乙酸—三亚甲基碳酸酯三元共聚物构成，乳酸、羟基乙酸、三亚甲基碳酸酯的重量比为45-49：45-49：2-10。

所述的一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒，药棒原料的阿霉素与缓释基质的重量比为15：85，缓释基质中的乳酸、羟基乙酸、三亚甲基碳酸酯的重量比为47：47：6。

所述的一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒的制备方法，包括以下步骤：

①制取缓释基质；1.1按重量比45-49：45-49：2-10取乳酸45-49g、羟基乙酸45-49g和三亚甲基碳酸酯2-10g备用；1.2将步骤1.1中的乳酸、羟基乙酸和三亚甲基碳酸酯置入反应容器中，加入1-4g辛酸亚锡，混合均匀；1.3对步骤1.2中的反应容器加热，在减压的条件下缓慢对反应容器内的物质加热至160℃，停止加热后在160℃下保温反应48小时，使反应容器内的物质进行聚合反应；1.4聚合反应结束后，用冷水对反应容器时进行快速降温，降到室温后，将200ml-500ml的二氯甲烷置入反应容器内，混匀后进行过滤，得到过滤液；1.5在过滤液内加入300ml-400ml乙醇析出沉淀物，过滤后得到沉淀物，即为乳酸—羟基乙酸—三亚甲基碳酸酯的三元共聚物，做为缓释基质备用；

②将圆柱形或方形模具置入工作台上备用；

③按照每克缓释基质需要4-6ml丙酮溶剂的比例，将缓释基质溶解于丙酮溶剂中；

④再按照阿霉素与缓释基质的重量比10-20：80-90，取阿霉素置入步骤③中的缓释基质中混合均匀后倒入步骤②的模具中，室温下干燥28-32小时后，再在35-36℃下减压干燥9-11小时，加工成为药棒。

本发明步骤1.1中所述的乳酸、羟基乙酸、三亚甲基碳酸酯的重量比为45：45：4。

本发明步骤④中所述的阿霉素与缓释基质的重量比为19：81。

本发明的药物直接作用于患者脑胶质瘤病灶，并能够在病灶处持续释放药物达到30天以上，使脑胶质瘤细胞加速凋亡发生坏死。本发明所述药棒可直接于脑胶质瘤病灶，在肿瘤部位形成有效的药物浓度并保持30-35天，形成了局部长效用药，治疗效果显著。同时，大幅度减少了患者的全身用药量，基本消除了阿霉素的毒副作用对患者的全身侵害，在延长了脑胶质瘤患者存活期的同时提高了脑胶质瘤患者的生存质量。并同时大幅降低了患者的治疗费用。

本发明采用的三元共聚物作为缓释基质，还增加了药棒的柔韧性和可加工性，当植入人体之后，在体液和酶的作用下能够降解成为人体内已有的小分子化合物被人体吸收、代谢，排出体外，对人体无毒副作用，与人体生物相容性好，置入人体后无不良反应。本发明选用的三元共聚物其分子量为8000-20000，体外降解试验结果显示三元共聚物50天降解约90%;本发明药棒体外药物释放35天约80-90%，表明三元共聚物具有较好缓慢释放的作用。

本发明药效学试验如下：

本发明试验选取正常的Wister大鼠，将不同载药量的治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒埋植入大鼠颅内，观察大鼠的各项指标，进行统计学分析，寻找大鼠所能耐受的最大剂量．同时进行透射电镜检查、HE染色检查，研究缓释对大鼠脑组织能耐受的最大剂量，并初步判断缓释作用的有限范围。观察聚治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒对大鼠的影响。

试验目的：观察Wister大鼠脑内埋植治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒后，对其脑组织的影响。

受试药物：

名称：治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒

提供单位：山东省医疗器械研究所

批号及制剂标示量：载药量为0％，5％，10％，20％，40％（药棒重量为10mg,约0.2*0.3cm）,批号为100310

动物：种属，品系：Wister大鼠

来源：山东大学试验动物中心

性别和体重：雄性，体重为180-220g

动物数：48只。

试验方法：

1、术前准备：

Wister大鼠术前12小时开始禁食禁水。用10％水合氯醛（350mg/kg）腹腔注射麻醉，至角膜反射和痛觉反射消失后固定在立体定向头架上，剪去头部毛发，2％碘酒，70％酒精消毒皮肤。

2、手术：

以大鼠后眦连线与中线的交点为起点，沿中线向后纵向切开头皮直到颅骨，刀口长约1cm．钝性分离皮下组织及肌肉组织，暴露左侧颅骨，在手术显微镜下，以冠状缝前2-3mm,失状缝左旁3-4mm为中心用牙科钻钻开颅骨，牙科钻外带塑料套管，仅允许钻头钻透颅骨深1.0-1.5mm（防止伤及硬膜），形成3mm直径的骨窗。用钩刀划破大鼠硬脑膜，将治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒沿骨孔放入脑内，骨腊封闭骨窗，4-0丝线逐层缝合。术后7d内大鼠单笼饲养，食物和水均可自由获得。

给药途径：10%水合氯醛（350mg。kg-1 ）腹腔注射麻醉后将药棒埋植入大鼠颅内。

观察指标：

（1） 体重：全部实验大鼠从埋植药棒后开始隔天测体重。

（2） 同时观察以下指标：1）毛发；2）进食及进水的情况；3）眼周及鼻周的分泌物；4）神经系统：活动及警觉性，是否出现偏瘫，癫痫或其它异常。

（3） 生存期：记录大鼠死亡日期，死亡日期以自然死亡或濒死前处死的日期为标准。计算大鼠的生存期，从接种当日算到死亡当日。

（4） 大鼠探索行为：分别观察大鼠在一分钟内的探索行为的次数，以大鼠前肢完全离地为准，连续3 次。

（5） 大鼠悬吊实验：将大鼠放于自制简易单杠上，使其上肢悬吊与单杠上，用秒表计算其在单杠上悬吊的时间，连续三次。

（6） 大鼠走杆实验：将大鼠放于自制走杆装置上，一端放置光源，另一端放置暗箱，将大鼠放置于光源端，计算大鼠自光源端至暗箱断所用的时间，连续三次。

（7） 大鼠斜板实验：总体评估四肢肌力。斜板表面垫以6mm厚的橡胶垫,按大鼠身体轴线与斜板纵轴垂直的方向放置大鼠,逐渐增加斜板与水平面间的角度,直至大鼠刚好可在板上停留5 s,记录这一角度。每只大鼠测3 次,取平均值。

2、 病理检查：大鼠一旦自然死亡或濒死处死后，立即进行尸解，明确死亡原因，获取脑标本，用4%甲醛溶液固定。将获取的脑肿瘤标本做横断面取材，常规制成切片，行HE 染色。

3、骨髓涂片检查： 骨髓的采集，将大鼠剖杀、固定，解剖取出股骨，横断股骨，沾取横断面股骨骨髓直接进行骨髓涂片，瑞特染液染色。显微镜下观察。

4、药棒周围脑组织超微结构的透射电镜观察； 透射电镜(TEM)检查, TEM样品的制备:取1mm³大小的肿瘤标本3个样品放入3%戊二醛溶液中固定, 24h后冲洗, 1%锇酸液固定1h, 30%～100%丙酮梯度脱水,环氧树脂浸透、包埋、聚合。半薄切片进行光镜定位，超薄切片经醋酸铀和柠檬酸铅染色, H2600A型透射电镜观察。

试验对照：

1、空白对照：埋植不含受试药物的空白辅料棒；

2、正常对照：不埋植任何药棒；

试验结果：

　　所有数据用SPSS11.5统计软件包做分析处理，利用Wilcoxon Mann-Whitney　test（两样本比较的秩和检验）进行各实验组与对照组生存期的比较。各组大鼠耐受性实验结束后的体重增加结果，探索实验结果，走杆实验结果，悬吊实验结果，大鼠血压结果，大鼠血常规结果进行ANOV分析，大鼠的斜板实验结果用X²来分析。

结果：

1、体重变化数据：将大鼠随机分组，分别埋植不同剂量的药棒，隔天记录大鼠体重变化数据，将不同组别大鼠体重变化数据输入SPSS数据分析系统，实验单因素的方差分析，分析结果显示各组间体重变化无显著性差异（P=86%>5%）提示不同剂量的治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒埋植后对大鼠的体重变化的影响无差异的显著性。（1-对照组，2-辅料组，3-5％药棒组，4-10％药棒组，5-20％药棒组，6-40％药棒组） 。

方差分析

2、不同组别大鼠探索行为分析方法同上，结果显示探索行为无差异的显著性（P＝19。1％>5%）。（1-对照组，2-辅料组，3-5％药棒组，4-10％药棒组，5-20％药棒组，6-40％药棒组）。

3、走杆实验结果：不同组别大鼠走杆所用时间分析方法同上，结果显示组间探索行为不同（P<5％）。（1-对照组，2-辅料组，3-5％药棒组，4-10％药棒组，5-20％药棒组，6-40％药棒组）SNK两两比较的结果中可以看出属于同一亚组的两个组间无差异的显著性，1，2，3，4属于同一亚组，5，6属于同一亚组，故认为20％药棒组，40％药棒组对大鼠走杆实验影响明显，其中40％药棒组对大鼠走杆实验影响最明显；5％药棒组，10％药棒组及辅料组对大鼠走杆实验影响与对照组相比无差异的显著性。

4、大鼠悬吊实验：不同组别大鼠悬吊持续时间分析方法同上，结果显示组间悬吊持续时间不同（P<5％）。（1-对照组，2-辅料组，3-5％药棒组，4-10％药棒组，5-20％药棒组，6-40％药棒组）．SNK两两比较的结果中可以看出属于同一亚组的组间数据无差异的显著性。1，2，3，4属于同一亚组．3，4，5，6属于同一亚组，但是1，2与5，6不属于同一组别，因此认为，1，2与5，6对大鼠悬吊产生的影响不同。

5、血压实验结果：不同组别大鼠血压结果分析方法同上，结果显示组间探索行不同（P<5％）。（1-对照组，2-辅料组，3-5％药棒组，4-10％药棒组，5-20％药棒组，6-40％药棒组）。SNK两两比较的结果中可以看出属于同一亚组的组间数据无差异的显著性，1，2，3，4，5属于同一亚组；4，5，6属于同一亚组，故认为辅料组，5％缓释组，10％缓释组，20％缓释组对大鼠血压的影响与对照组相比无差异的显著性，40％缓释组引起血压变化与对照组相比具有差异的显著性，引起血压的明显升高。

6、斜板实验结果：不同组别大鼠斜板实验结果分析采用列联表资料的卡方检验分析，结果显示P<0.05，故认为组间差异有意义。（1为对照组；2为辅料组；3为5％药棒组；4为10％药棒组；5为20％药棒组；6为40％药棒组）。

列联表资料的卡方表明组间差异有差异的显著性．同时进行组间差异的比较。

1与各组间均有统计学差异；

2与3组间卡方比较P>0.05，无统计学差异；

2与4组间卡方比较P>0.05，无统计学差异；

2与5组间卡方比较P＝0.01<0.05，有统计学差异；

2与6组间卡方比较P＝0.003<0.05，有统计学差异；

3与4组间卡方比较P>0.05，无统计学差异；

3与5组间卡方比较P>0.05，无统计学差异；

3与6组间卡方比较P＝0.014<0.05，有统计学差异；

4与5组间卡方比较P＝0.004<0.05，有统计学差异；

4与6组间卡方比较P＝0.001<0.05，有统计学差异；

5与6组间卡方比较P>0.05，无统计学差异。

结果显示对照组与各组均有统计学差异。辅料组与5％组，10％组无同继续差异，而与20％组，40％组有统计学差异；5％组与10％组，20％组无统计学差异，与40％组有统计学差异；10％组与20％组及40％组有统计学差异；20％组与40％组差异无统计学差异。

总之，辅料组，5％组，10％组与20％组，40％组有差异的显著性。

透射电镜结果：电镜检查发现，辅料组周围部分神经元功能旺盛，内质网丰富，高尔基复合体体积增大，细胞核内染色质分布正常。这些超微结果异常表明辅料周围神经元功能旺盛，可能与辅料的代谢有关，这更加证明了聚（乳酸-乙醇酸-三亚甲基碳酸酯）为生物相容性很好的无毒高分子多聚体。5％治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒周围出现异常的神经元，神经元多处在凋亡的不同阶段，表明低度载药量的治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒主要加速神经元及胶质细胞凋亡，10％治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒周围开始出现坏死的神经元及胶质细胞，20％，40％治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒周围神经元及神经胶质细胞多以坏死形式出现。因此我们认为低载药量（5％）治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒主要作用机理为加速细胞凋亡，高载药量（10％，20％，40％）治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒作用机理主要为使细胞发生坏死。骨髓图片检查：骨髓图片检查大鼠股骨干内造血干细胞发现，实验大鼠骨髓基质细胞均未出现受抑制的对象，说明虽然高载药量治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒造成大鼠血压较高，但对大鼠造血功能无明显影响。

HE染色结果：HE染色发现不同载药量治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒周围出现炎性细胞浸润，在药棒周围还有新生血管形成，神经元染色发现，在药棒周围的神经元稀疏，而远离药棒周围的神经元密集。

实验结论

1）综合考虑在该实验剂型下（分子量20000，直径2mm,长度4mm）大鼠脑组织能耐受的最大剂量为10％（1mg/粒）；2）治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒在该实验剂型下（分子量20000，直径2mm,长度4mm）对正常脑组织的影响半径为0.2cm，聚（乳酸-乙醇酸-三亚甲基碳酸酯）空白缓释片在颅内毒副作用低，具有很好的生物相容性；3）透射电镜发现低载药量（5％，0.5mg/粒）治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒主要作用机理为加速细胞凋亡，高载药量（10％（1mg/粒），20％（2mg/粒），40％（4mg/粒））治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒作用机理主要为使细胞发生坏死。

具体实施方式

本发明所述的阿霉素缓释药棒，由阿霉素和缓释基质组成。由于阿霉素较难做成缓释制剂，特别是作用于脑胶质瘤阿霉素缓释制剂的要求是：即要通过血脑屏障，又要达到治疗效果，缓释时间必须大于30天，才能符合动物的生存期，达到治疗效果。因此，本发明提供的技术方案是一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒，药棒为圆柱形实体或片状实体，构成药棒的原料为：阿霉素和缓释基质，阿霉素与缓释基质的重量比为10-20：80-90，缓释基质由乳酸—羟基乙酸—三亚甲基碳酸酯三元共聚物构成，乳酸、羟基乙酸、三亚甲基碳酸酯的重量比为45-49：45-49：2-10。

本发明所述的药棒原料的阿霉素与缓释基质较好的重量比为15：85，缓释基质中的乳酸：羟基乙酸：三亚甲基碳酸酯的重量比为47：47：6。

本发明药棒的缓释基质采用孔酸-羟基乙酸-三亚甲基碳酸酯三元共聚物，具有柔韧性好，易于加工、生物相容性好及生物降解性好等特点。用这种三元共聚物与阿霉素制成的缓释药棒，植入病灶后，药物能够持续扩散释放，释放过程中高分子链逐渐断裂，高分子载体随之慢慢丧失机械强度，随后载体开始溶蚀，加速释药。

本发明所述的一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒，由药物原料药和缓释基质制成，药物原料药为阿霉素，缓释基质为乳酸—羟基乙酸—三亚甲基碳酸酯的三元共聚物。本发明所述药棒的形状为圆柱形实体或片状实体。圆柱形实体药棒的直径一般为2-6毫米，长度为3-7毫米。片状实体的药棒宽度为4-8毫米，厚度为1-2毫米，长度为3-7毫米。

本发明所述药棒的原料为：阿霉素与缓释基质，阿霉素与缓释基质的重量比为10-20：80-90，这种重量比可以有多组合，例如：

1、阿霉素10g，缓释基质90g。

2、阿霉素11g，缓释基质89g。

3、阿霉素20g，缓释基质80g。

4、阿霉素13g，缓释基质87g。

5、阿霉素15g，缓释基质85g。

6、阿霉素16g，缓释基质84g。

7、阿霉素12g，缓释基质88g。

8、阿霉素14g，缓释基质86g。

9、阿霉素17g，缓释基质83g。

10、阿霉素18g，缓释基质82g。

缓释基质的原料为乳酸—羟基乙酸—三亚甲基碳酸酯的三元共聚物。乳酸—羟基乙酸—三亚甲基碳酸酯的重量比为：乳酸：羟基乙酸：三亚甲基碳酸酯等于45-49：45-49：2-10，这种重量比可以有多种组合，例如：

1、乳酸45g、羟基乙酸45g、三亚甲基碳酸酯10g。

2、乳酸48.5g、羟基乙酸48.5g、三亚甲基碳酸酯3g。

3、乳酸46g、羟基乙酸46g、三亚甲基碳酸酯8g。

4、乳酸47g、羟基乙酸47g、三亚甲基碳酸酯6g。

5、乳酸48g、羟基乙酸48g、三亚甲基碳酸酯4g。

6、乳酸49g、羟基乙酸49g、三亚甲基碳酸酯2g。

7、乳酸45.5g、羟基乙酸45.5g、三亚甲基碳酸酯9g。

8、乳酸46.5g、羟基乙酸46.5g、三亚甲基碳酸酯7g。

9、乳酸47.5g、羟基乙酸47.5g、三亚甲基碳酸酯5g。

10、乳酸47g、羟基乙酸45g、三亚甲基碳酸酯8g。

11、乳酸45g、羟基乙酸49g、三亚甲基碳酸酯6g。

12、乳酸49g、羟基乙酸45g、三亚甲基碳酸酯6g。

13、乳酸45g、羟基乙酸46g、三亚甲基碳酸酯9g。

14、乳酸47g、羟基乙酸45g、三亚甲基碳酸酯8g。

15、乳酸46g、羟基乙酸48g、三亚甲基碳酸酯6g。

本发明所述药棒的制备方法，首先制备缓释基质，包括以下步骤：

①制取缓释基质；1.1按重量比45-49：45-49：2-10取乳酸45-49g、羟基乙酸45-49g和三亚甲基碳酸酯2-10g备用；1.2将步骤1.1中的乳酸、羟基乙酸和三亚甲基碳酸酯置入反应容器中，加入1-4g辛酸亚锡，混合均匀；1.3对步骤1.2中的反应容器加热，在减压的条件下缓慢对反应容器内的物质加热至160℃，停止加热后在160℃下保温反应48小时，使反应容器内的物质进行聚合反应；1.4聚合反应结束后，用冷水对反应容器时进行快速降温，降到室温后，将200ml-500ml的二氯甲烷置入反应容器内，混匀后进行过滤，得到过滤液；1.5在过滤液内加入300ml-400ml乙醇析出沉淀物，过滤后得到沉淀物，即为乳酸—羟基乙酸—三亚甲基碳酸酯的三元共聚物，做为缓释基质备用；

②将圆柱形或方形模具置入工作台上备用；

③按照每克缓释基质需要4-6ml丙酮溶剂的比例，将缓释基质溶解于丙酮溶剂中；

④再按照阿霉素与缓释基质的重量比10-20：80-90，取阿霉素置入步骤③中的缓释基质中混合均匀后倒入步骤②的模具中，室温下干燥28-32小时后，再在35-36℃下减压干燥9-11小时，加工成为药棒。

本发明步骤1.1中所述的乳酸、羟基乙酸、三亚甲基碳酸酯优选的方案是：重量比为45：45：4。

本发明步骤④中所述的阿霉素与缓释基质的优选的方案是：重量比为19：81。

Claims (5)

1. 一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒，其特征在于：药棒为圆柱形实体或片状实体，构成药棒的原料为：阿霉素和缓释基质，阿霉素与缓释基质的重量比为10-20：80-90，缓释基质由乳酸—羟基乙酸—三亚甲基碳酸酯三元共聚物构成，乳酸、羟基乙酸、三亚甲基碳酸酯的重量比为45-49：45-49：2-10。

2.根据权利要求1所述的一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒，其特征在于：药棒原料的阿霉素与缓释基质的重量比为15：85，缓释基质中的乳酸、羟基乙酸、三亚甲基碳酸酯的重量比为47：47：6。

3.权利要求1或2任一项所述的一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

①制取缓释基质；1.1按重量比45-49：45-49：2-10取乳酸45-49g、羟基乙酸45-49g和三亚甲基碳酸酯2-10g备用；1.2将步骤1.1中的乳酸、羟基乙酸和三亚甲基碳酸酯置入反应容器中，加入1-4g辛酸亚锡，混合均匀；1.3对步骤1.2中的反应容器加热，在减压的条件下缓慢对反应容器内的物质加热至160℃，停止加热后在160℃下保温反应48小时，使反应容器内的物质进行聚合反应；1.4聚合反应结束后，用冷水对反应容器时进行快速降温，降到室温后，将200ml-500ml的二氯甲烷置入反应容器内，混匀后进行过滤，得到过滤液；1.5在过滤液内加入300ml-400ml乙醇析出沉淀物，过滤后得到沉淀物，即为乳酸—羟基乙酸—三亚甲基碳酸酯的三元共聚物，做为缓释基质备用；

②将圆柱形或方形模具置入工作台上备用；

③按照每克缓释基质需要4-6ml丙酮溶剂的比例，将缓释基质溶解于丙酮溶剂中；

④再按照阿霉素与缓释基质的重量比10-20：80-90，取阿霉素置入步骤③中的缓释基质中混合均匀后倒入步骤②的模具中，室温下干燥28-32小时后，再在35-36℃下减压干燥9-11小时，加工成为药棒。

4.根据权利要求3所述的一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒的制备方法，其特征在于：步骤1.1中所述的乳酸、羟基乙酸、三亚甲基碳酸酯的重量比为45：45：4。

5.根据权利要求3所述的一种治疗脑胶质瘤疾病的阿霉素缓释药棒的制备方法，其特征在于：步骤④中所述的阿霉素与缓释基质的重量比为19：81。