CN111374973A - N-乙酰血清素在制备治疗脑室内出血药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N‑乙酰血清素在制备治疗脑室内出血药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明公开与证明了N‑乙酰血清素可减轻脑室内出血引起的脑水肿与血脑屏障破坏；发现了N‑乙酰血清素对脑室内出血引起的运动与学习记忆障碍具有改善效果；揭示了N‑乙酰血清素的保护效果与减轻氧化应激、抑制铁死亡及改善突触可塑性有关；此外，在原代皮质神经元出血细胞模型中，证明了NAS能明显抑制Hemin引起的神经元死亡，减轻轴突损害。本发明为利用N‑乙酰血清素作为治疗脑室内出血的一种新型药物提供了科学依据。

Description

N-乙酰血清素在制备治疗脑室内出血药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种N-乙酰血清素在制备治疗脑室内出血药物中的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)是指非外伤性因素所致的颅内血管破裂，血液进入脑室系统引起的综合征。其预后差，伤残率和病死率均较高，尤其是重度脑室内出血患者的死亡率可达80％。作为一种常见的颅内出血类型，IVH在原发性颅内出血患者中的发生率高达50％，是评估颅内出血预后的重要预测指标。脑室内出血作为颅内出血预后不良的独立因素，幸存者预后较差，是临床上需要紧急处理的急重症。随着人口老龄化，脑室内出血的患病人口也在不断增长，是一个重大的公共健康问题。对于急性脑室内出血，目前临床上主要采用血肿清除、脑室穿刺脑脊液引流术及对症支持治疗策略。然而，血肿清除并不能改善患者的预后，对症支持治疗也仅仅起到了维持生命体征的作用，对脑保护方面均不理想，尤其对神经功能的恢复作用甚微。
IVH的继发性改变是引起患者功能恢复障碍的主要原因之一，因此减轻继发性脑损伤是处理脑室内出血患者的主要治疗目标。IVH后继发性脑损伤机制非常复杂，主要包括但不限于氧化应激、线粒体功能障碍、神经细胞死亡、脑水肿、血脑屏障破坏与炎症反应等。氧化应激是IVH后继发性信号级联反应的主要原因。Nrf2是细胞抗氧化机制的重要调节因子，在正常生理情况下，Nrf2被Keap1锚定在细胞质中。而在病理条件下，Nrf2从Keap1中解离完成核转位并与抗氧化反应元件(ARE)结合，诱导其下游抗氧化酶的表达，如醌NADH脱氢酶1(NQO1)、血红素氧合酶-1(HO-1)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)，进而调节内环境的氧化还原平衡。
此外，IVH后线粒体功能障碍与活性氧(ROS)的产生关系密切。ROS调节因子在IVH后受损，导致电子传递链中ROS的产生增加，引起线粒体的脂质过氧化。脂质过氧化衍生的神经毒性醛如丙烯醛与线粒体蛋白质结合后，可进一步诱导氧化损伤并加剧线粒体功能障碍和脂质过氧化。当细胞的内源性抗氧化状态受损时，引起脂质毒性ROS积累破坏膜结构进而导致铁死亡(Ferroptosis)。氧化应激与细胞内抗氧化水平作为脂质过氧化的重要调节剂，进而诱导铁死亡的发生。颅内出血后在大脑中发生铁超载，其在颅内出血引起的脑损伤中发挥着重要作用。因此，如果能全面解析脑室内出血后氧化应激与铁死亡的分子机理并以此作为作用靶点寻找药物治疗方法，将具有十分重要的意义。
N-乙酰血清素(英文名N-acetylserotonin，简称NAS)是一种从5-羟色胺(5-HT)生物合成褪黑素(Melatonin)时的中间产物。随着研究的不断深入，人们发现NAS不仅是褪黑素的前体，还具有调节生物节律、睡眠、血压，改善认知、镇痛及抗氧化、抗抑郁与抗衰老等生物学功能。在对氧化应激引起HT-22细胞的神经毒性研究中，NAS可通过激活TrkB通路与Akt/Nrf2/抗氧化酶表达，表现出抗氧化与抗凋亡作用。经血管内穿刺法建立的蛛网膜下腔出血(SAH)大鼠模型中，发现N-乙酰血清素的一种新型衍生物HIOC经侧脑室注射后能减轻早期的神经功能缺失(24h)，该神经保护作用与HIOC激活TrkB/ERK信号通路并抑制神经元有关。考虑到蛛网膜下腔出血在出血部位、发病原因等方面与脑室内出血有明显区别，为两种不同的颅内出血类型，N-乙酰血清素能否在脑室内出血模型中发挥神经保护效果及相关分子机制尚未见文献报道。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种N-乙酰血清素在制备治疗脑室内出血药物中的应用。N-乙酰血清素可以通过血脑屏障进入脑组织，减轻脑水肿与血脑屏障的破坏，改善脑室内出血后运动与学习记忆功能，为脑室内出血的治疗提供了新的思路，特别是对相关药物研发提供了理论基础。
本发明的第一个目的是提供一种N-乙酰血清素在制备治疗脑室内出血药物中的应用。
进一步地，所述的治疗脑室内出血药物为治疗脑室内出血引起的脑水肿的药物。
进一步地，所述的治疗脑室内出血药物为治疗脑室内出血引起的血脑屏障破坏的药物。
进一步地，所述的治疗脑室内出血药物为改善脑室内出血引起的运动与学习记忆障碍的药物。
进一步地，所述的治疗脑室内出血药物为改善脑室内出血引起的焦虑和认知功能的药物。
进一步地，所述的治疗脑室内出血药物为抑制氯化血红素引起的神经元死亡，减轻轴突损害的药物。
进一步地，所述的治疗脑室内出血药物剂型为胶囊剂、片剂、口服制剂、微胶囊制剂或注射剂。
进一步地，所述的N-乙酰血清素用于治疗脑室内出血的剂量为5-15mg/kg。
进一步地，所述的N-乙酰血清素的分子式为：C12H14N2O2，分子量为218.25。
进一步地，所述的N-乙酰血清素的结构式为：
Figure BDA0002422163430000031
本发明的有益效果：
本发明公开与证明了N-乙酰血清素可减轻脑室内出血引起的脑水肿与血脑屏障破坏；发现了N-乙酰血清素对脑室内出血引起的运动与学习记忆障碍具有改善效果；揭示了N-乙酰血清素的保护效果与减轻氧化应激、抑制铁死亡及改善突触可塑性有关；此外，在原代皮质神经元出血细胞模型中，证明了NAS能明显抑制Hemin引起的神经元死亡，减轻轴突损害。本发明为利用N-乙酰血清素作为治疗脑室内出血的一种新型药物提供了科学依据。
附图说明
图1是小鼠IVH后NAS对脑水肿的影响以及NAS在脑组织的含量变化。
图2是小鼠IVH后NAS对血脑屏障破坏与行为学的影响。
图3是NAS对小鼠IVH后运动与学习记忆功能障碍的影响。
图4是小鼠IVH后NAS对脑组织p-TrkB、Nrf2、HO-1与NQO1蛋白表达的影响。
图5是NAS对IVH后线粒体形态改变及transferrin与PSD-95蛋白表达的影响。
图6是NAS对原代皮质神经元Hemin损伤后细胞存活与突触可塑性的影响。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
本发明以下实施例中所涉及的分子生物学和行为学实验包括：
(1)液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)分析。小鼠腹腔注射NAS，并在IVH后1d收集脑组织(海马或皮质)。按400mg/ml浓度进行匀浆，并加入冷甲醇于4倍等分的匀浆中，经14000rpm离心15分钟后收集上清液，送LC-MS/MS检测NAS浓度。
(2)脑组织含水量测定：IVH后72h麻醉小鼠断头取脑。放于水平面，分离小脑，沿正中线切开，左右半球分别以基底节注射的针眼为基准，分别向前和向后2mm做冠状切面得到一个大约2mm厚的冠状脑切片。分离得到五部分脑组织：伤侧皮质、对侧皮质、伤侧基底节、对侧基底节与小脑。迅速将脑组织放于电子精密天平上称得脑组织的湿重，并记录；之后立即将脑组织放入100℃的烘箱内，24h后取出脑组织并称量干重。脑组织含水量(％)的计算方法如下：(湿重-干重)/湿重×100％。
(3)血脑屏障通透性改变的测定：伊文思蓝(Evans Blue，EB)作为测量血脑屏障通透性的示踪剂。小鼠处死前1h均从尾静脉注射2％伊文氏蓝(2ml/kg)。术后72h，用生理盐水对小鼠进行心脏灌流，以除去未结合的染料，断头处死，迅速取脑，将其放入培养皿中，以防水分蒸发。分成出血半球和非出血半球区，称重，放入盛有3mL甲酰胺的试管中，加上橡皮塞，60℃水浴中(避光)抽提48h。加温1h后需用细棒将浮在上面的脑组织轻轻压沉，以便脑组织中EB能充分溶解出来。匀浆液于12000g，4℃，离心20min，取200μl上清液于96孔板中，于620nm处测定吸光度。按公式计算脑组织EB含量：脑组织EB含量(μg/g脑湿重)＝标准品EB含量(μg/ml)×甲酰胺量(ml)÷脑湿重(g)，求出脑组织中EB含量，以EB含量(μg/g脑湿重)代表BBB通透性的改变。
(4)免疫印迹(Western blot)：将分离提取的脑组织加入到含有蛋白酶抑制剂的裂解液中超声裂解，离心，匀浆后提取上清，然后利用BCA测量蛋白浓度，每孔上样等量60ug蛋白样品，利用SDS-PAGE凝胶电泳分离各蛋白。然后将分离胶上的蛋白转到PVDF膜上，并将转有蛋白的PVDF膜孵育在含抗体的5％BSA稀释液体中4℃过夜，第二天经三次洗膜后，将PVDF膜室温孵育于二抗中2h。经三次洗膜后应用ECL化学发光系统检测蛋白条带，最后扫描蛋白条带，并使用Image J分析蛋白条带的灰度值。
(5)短期神经行为评估：采用改良的Garcia评分测试(Garcia score test)和转弯测试(CCT)方法来开展[Stroke.26(4)(1995)627–634]。
(6)运动功能实验:使用转杆仪器(Rotarod 7650)来评估小鼠运动强度和协调性。术前训练时可设置加速(4～40转/分)和恒速模式(28转/分)，每天训练3次以达到术前基准。在IVH术后1-7、14与21天进行小鼠的行为测试，记录从开始加速到从转杆落下之前的时间(最长时间设为420秒)，而恒速模式的最长时间设为300秒。
(7)水迷宫实验:在术前三天训练待测小鼠，并于IVH后8-21天开展正式实验。电脑将自动记录每只小鼠到达平台的潜伏期与轨迹，若90s小鼠未能找到平台者，可将其引至平台并保持30s以加强记忆。
(8)电镜取材固定、样本制备和观察：在IVH后3d，用含0.5％戊二醛的4％多聚甲醛经心脏灌流固定，灌流完毕后快速取脑，在冰上切开鼠脑，暴露并切取损伤侧皮层，切成约1mm3大小的组织块，迅速入预冷的4％戊二醛，4℃保存。置4％戊二醛及1％锇酸双重固定后，丙酮逐级脱水，树脂包埋。LKB-1型切片机做超薄切片，厚度为50nm。经枸橼酸铅染色后，Philips CM-120透射电镜观察小鼠皮质神经元的超微结构并摄片。假手术组小鼠皮层取材固定与样本制备过程如上所述。
(9)原代神经元培养与体外脑室内出血模型:使用孕16-18天的ICR小鼠胚胎进行原代脑皮质神经元培养。剥离出大脑半球，在解剖显微镜下剥除软脑膜及血管，分离出大脑皮层组织，预冷PBS漂洗2-3次，然后用0.25％胰酶37℃消化5-10min，用含10％血清的DMEM/F12培养液(FBS)终止胰酶，在3000r离心机中离心3min，用吸管轻轻将上清液吸走，加入3ml左右的培养基(含有10％B27、5％Pen/Strep、25μM Glutamate的神经基本培养基)，后进行细胞计数。将细胞接种于培养器皿中，如6孔板种植细胞密度约为2×106，然后放置到37℃含有5％CO2的细胞培养箱中培养。以后每3-4天半量换液或不换液。取培养7-10天的细胞进行实验，为实验的准确性及可比性，统一选择培养8天的神经元进行实验。将神经元死亡率50％处的Hemin作用时间和剂量作为合适的给药方案建立体外脑室内出血模型，即50μmol/L，给药6小时，可参照本实验室之前发表的论文(Neurochem Int.2016；96:100-12)。
(10)5(6)-羧基荧光素二乙酸酯(CFDA)染色观察神经元胞体形态、轴突与树突数量的改变。染料的配制：在室温条件下，使用DMSO将CFDA粉末溶解并配成5mg/mL，作为储液。然后使用1×PBS按1:100的倍数稀释备用。将培养基吸干后，加入稀释好的CFDA染色5-10min，在荧光显微镜下观察并拍照。
实施例1：
(1)药物配制与给药方式：参考前期研究基础与预实验结果，将NAS(Sigma-Aldrich公司，货号：A1824)配制成3个浓度：5mg/kg、10mg/kg与15mg/kg。配制方法为：根据说明书，先使用无水乙醇按50mg/ml浓度溶解NAS，后使用0.9％生理盐水(saline)稀释成5、10与15mg/kg备用。NAS在IVH后1h通过腹膜注射给药，每天给药一次，直至处死前一天。并使用TrkB特异性拮抗剂ANA-12(Sigma-Aldrich公司，货号：SML0209)，以证明ANA-12能否消除IVH后NAS对p-TrkB蛋白表达的影响，经0.9％生理盐水(saline)稀释成0.5mg/kg备用。Hemin的配制方法为：使用PBS将Hemin固体粉末(Sigma-Aldrich公司，货号：H9039)配成25mmol/L的Hemin溶液，配制时需用NAOH调节至碱性环境使其溶解，再用HCL调节PH值至中性，过滤除菌。细胞给药前，再用NBM将25mmol/L的无菌Hemin溶液稀释成2.5mmol/L备用。
(2)动物分组：有以下种情况：①脑组织含水量测定实验，将6周龄ICR小鼠随机分为五组，每组6只，分别为：Sham、vehicle、5mg/kg NAS、10mg/kg NAS和15mg/kg NAS。②血脑屏障通透性改变的测定实验，将6周龄ICR小鼠随机分为三组，每组5只，分别为：Sham、vehicle、NAS(10mg/kg)。③免疫印迹与电镜观察实验，将6周龄ICR小鼠随机分为三组，每组5只，分别为：Sham、vehicle、NAS(10mg/kg)。④行为学测试实验，将6周龄ICR小鼠随机分为三组，每组8只，分别为：Sham、vehicle、NAS(10mg/kg)。Vehicle组小鼠于IVH后1h腹腔注射生理盐水，每天注射一次，直至处死前一天。
(3)小鼠脑室内出血模型建立步骤如下：选用健康雄性ICR小鼠(体重20-25克)，小鼠称重后，用4％水合氯醛(3.5mg/g)腹腔麻醉，固定于立体定位仪上。小鼠头部剃毛，75％酒精消毒，沿头皮正中线剪开约2cm，剥离颅顶骨膜，将其固定于小鼠脑立体定位仪上，于左侧纹状体(前囟前1.0mm，中线左侧2.0mm)处，用颅骨钻刺一小孔，微量注射器自脑表面垂直进针3.5mm，5min内匀速打完0.5μl胶原酶IV，并留针5min，然后缓慢退针。将小鼠颅部进行常规消毒，最后缝合头皮。
(4)对各组小鼠进行相关试验测试，测试结果见图1至图6所示。
(5)图1反映了小鼠IVH后NAS对脑水肿的影响以及NAS在脑组织的含量变化。图1A采用干湿法检测IVH后NAS对脑水肿的影响并找出NAS的最佳给药浓度，结果显示：NAS浓度为10mg/kg时能明显减轻小鼠IVH引起基底节部位的脑水肿。图1B采用LC-MS/MS以确证NAS能否通过血脑屏障，结果显示IVH后小鼠脑组织中存在内源性NAS分泌(读数3279)，而空白对照组NAS读数为7，标准品对照组为200fg/μl(读数1848)。NAS给药后在IVH小鼠脑组织中检测到NAS峰值(读数35845)。表明IVH后NAS能通过血脑屏障并进入到脑组织中。
(6)为评估NAS对IVH后血脑屏障(BBB)破坏的影响，图2A伊文思蓝染色结果显示IVH后能导致BBB通透性的破坏，NAS(10mg/kg)给药后能明显减轻BBB通透性。
(7)图3采用运动功能评分与水迷宫实验评估IVH后NAS对小鼠运动与学习记忆功能的影响。与Sham相比，小鼠IVH后1-14天出现运动功能(图3A)、IVH后8-15天学习记忆功能障碍(图3B)。与vehicle组相比，NAS给药后小鼠运动协调能力增强(图3A)和水迷宫试验潜伏期缩短(图3B)。
(8)图4是小鼠IVH后NAS对脑组织p-TrkB、Nrf2、HO-1与NQO1蛋白表达的影响。考虑到NAS的作用靶点为TrkB受体，采用免疫印迹法检测IVH后损伤侧皮质p-TrkB蛋白表达情况，发现与vehicle组(IVH后3d)相比，NAS给药后能明显抑制IVH引起的p-TrkB表达下调，而采用TrkB的拮抗剂ANA-12干预后能进一步下调IVH后的p-TrkB表达水平。如采用ANA-12与NAS联合干预，却能消除NAS对p-TrkB表达的影响(图4A)，进而说明NAS的作用靶点很可能为TrkB。图4B表明IVH后核内Nrf2蛋白表达上调，而NAS能进一步增强Nrf2蛋白表达。同时发现Nrf2下游分子HO-1与NQO1于IVH后表达上调，而NAS也可进一步增强其表达水平(图4C)。以上结果提示NAS的神经保护作用可能与抗氧化应激与调节抗氧化酶有关。
(9)图5反映了NAS对IVH后铁死亡与突触可塑性的影响，发现NAS能减轻IVH引起的线粒体皱缩(图5A)，可抑制IVH后铁离子代谢蛋白transferrin与突触后致密蛋白95(PSD95)表达上调(图5B)。提示NAS的神经保护作用可能与抑制铁死亡与改善突触可塑性有关。
(10)图6反映了NAS对原代皮质神经元Hemin损伤后细胞存活与突触可塑性的影响。在原代皮质神经元体外脑室内出血模型中发现，NAS能明显抑制Hemin引起的神经元死亡(图6A-C)，NAS最佳的体外给药浓度为10μM(图6C)，IC50为0.78μm，最大保护为53.65％(图6B)。同时观察了NAS对胞内ROS产物的影响，发现NAS可明显Hemin引起的ROS上调(图6D)。还发现TrkB.FL与TrkB.T1在原代神经元中高表达，但在PC12细胞(作为阴性对照)中未检测到TrkB.FL与TrkB.T1表达(图6E)。最后，采用CFDA染色观察到：Hemin可引起原代神经元数量减少，轴突与树突萎缩、减少甚至消失，而NAS能减轻Hemin损伤引起的轴突损害(图6F)。
上述实验结果表明：NAS腹腔给药后能减轻小鼠IVH引起的脑水肿与血脑屏障破坏，并改善脑室内出血引起的运动与学习记忆功能障碍，能抑制Hemin引起的原代神经元死亡。并进一步发现NAS的神经保护作用可能与抗氧化应激、抑制铁死亡及改善突触可塑性有关。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种N-乙酰血清素在制备治疗脑室内出血药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗脑室内出血药物为治疗脑室内出血引起的脑水肿的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗脑室内出血药物为治疗脑室内出血引起的血脑屏障破坏的药物。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗脑室内出血药物为改善脑室内出血引起的运动与学习记忆障碍的药物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗脑室内出血药物为改善脑室内出血引起的焦虑和认知功能的药物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗脑室内出血药物为抑制氯化血红素引起的神经元死亡，减轻轴突损害的药物。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗脑室内出血药物剂型为胶囊剂、片剂、口服制剂、微胶囊制剂或注射剂。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的N-乙酰血清素用于治疗脑室内出血的剂量为5-15mg/kg。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的N-乙酰血清素的分子式为：C12H14N2O2，分子量为218.25。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的N-乙酰血清素的结构式为：
Figure FDA0002422163420000011
CN202010208984.8A 2020-03-23 2020-03-23 N-乙酰血清素在制备治疗脑室内出血药物中的应用 Pending CN111374973A (zh)

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CN112169717A (zh) * 2020-09-30 2021-01-05 深圳大学 一种微胶囊化氯化血红素及其制备方法与应用
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