CN102180782B

CN102180782B - 一种金丝桃素的合成方法

Info

Publication number: CN102180782B
Application number: CN 201110070142
Authority: CN
Inventors: 梁剑平; 李兆周; 王学红; 尚若峰; 郭文柱; 郭志廷; 郝宝成; 王曙阳; 陶蕾
Original assignee: Lanzhou Institute of Animal Husbandry and Veterinary Medicine CAAS
Current assignee: GUANGDONG HINABIOTECH CO., LTD.
Priority date: 2011-03-23
Filing date: 2011-03-23
Publication date: 2013-04-10
Anticipated expiration: 2031-03-23
Also published as: CN102180782A

Abstract

本发明涉及一种金丝桃素的合成方法，采用以大黄素为原料，并对其中收率较低的大黄蒽酮缩合反应采用微波辅助合成的方法在碱性条件下进行了优化，所采用的微波加热温度为130℃-180℃，反应时间为0.2h-1h。在此条件下，该缩合反应的收率较常规方法提高了多倍，同时节约了大量的反应时间。最终各步反应的收率均在80%以上，且反应的条件能够满足目标化合物千克级的生产规模。本发明的合成路线和方法具有收率高、反应路线较短，反应条件温和、反应时间短和合成成本低等特点。

Description

一种金丝桃素的合成方法

技术领域

本发明涉及化合物的化学合成方法，特别是涉及金丝桃素的化学合成方法。

背景技术

金丝桃素（Hypericin）是贯叶连翘中最具生物活性的物质，具有抗病毒、抗抑郁和抗肿瘤等药理活性。此外，金丝桃素还是一种高效的光敏剂，在肿瘤的光动力学治疗中能诱导肿瘤细胞凋亡。在欧洲，金丝桃素及其各种制剂已被广泛应用于抑郁症、艾滋病和肝炎等的治疗。我国虽然盛产贯叶连翘，但金丝桃素在全草中的含量仅有万分之几。

目前金丝桃素主要的合成路线有三种，一是直接以小分子物质为起始原料经过一系列反应合成金丝桃素，如以3，5-二甲基苯甲酸甲酯为原料，进过十二步反应合成金丝桃素，其产率只有6%-9%，已基本被淘汰。二是以小分子物质为原料，先合成大黄素，再经由大黄蒽酮缩合而制备金丝桃素，如以丙酮和甲酸乙酯为初始原料全合成金丝桃素，其前两步的收率均可达到80%以上，但随后的反应收率不足30%，总的合成收率很低且中间产物不易分离。其次是以氯代烯酮为原料的合成，其合成的前两步的收率可达到50%左右，后两步收率均在80%以上，第五步生成大黄素的收率仅有39%。而且反应的条件较为苛刻，原料不易得到。还有以2-甲基蒽醌为初始原料进行全合成，虽然其反应路线较短，条件温和，但产物难以分离。三是直接以大黄素为起始原料合成金丝桃素，其原料易得，步骤简单，是最有前景的合成方法，然而，其第二步缩合反应的收率较低，产物复杂。

发明内容

本发明的目的在于克服现有合成方法的不足，提供一种简单易行、成本低廉以及收率较高的金丝桃素微波辅助合成方法。

本发明解决技术问题通过以下技术方案实现：

一种金丝桃素的合成方法，其步骤如下：

(1)准确称取大黄素溶解于冰乙酸中，在氮气保护下搅拌，升温至开始回流，再按SnCl₂·2H₂O与大黄素的摩尔比为1：3-10加入SnCl₂·2H₂O，并在反应的全程缓慢滴加质量分数为48%的氢溴酸。反应4 -6 h后，停止搅拌和氮气保护，待溶液冷却后，抽滤，用蒸馏水水洗滤饼至中性，干燥得大黄素蒽酮的淡黄色粉末。在反应的过程中，采用薄层色谱法对反应进行跟踪。乙酸与氢溴酸的体积比优选为3-5：1；薄层色谱法的展开剂为苯-乙醇混合溶液，其中苯与乙醇的体积比优选为8：2。

(2)于微波反应釜中加入大黄素蒽酮、叔丁醇钾和二甲基甲酰胺，充氮气保护，密封反应釜，升温130 -180 ℃，微波功率为2 -8 W，反应0.2 -1 h。冷却反应釜于室温，产物用1 mol/l的盐酸洗至中性，而后用蒸馏水洗脱其中的所存少量无机盐，干燥至恒重，过硅胶柱分离得原金丝桃素。所述的大黄素蒽酮与叔丁醇钾的摩尔比为3-6：1；硅胶柱的洗脱溶剂为二氯甲烷-甲醇混合溶液，其中甲烷与甲醇的体积比优选为5：2。

(3)称取原金丝桃素充分溶解于丙酮，置于卤素灯下，边照射边搅拌，当溶液变为暗红色时，用薄层色谱法进行跟踪反应进度，待反应完全后，减压蒸馏，加入正己烷溶解，静置，过滤沉淀物，干燥后即得目标产物金丝桃素。所述的卤素灯为50 -500 W，薄层色谱法的展开剂为氯仿-甲醇混合溶液，其中氯仿与甲醇的体积比优选为5:2。

本发明的金丝桃素的合成过程中化学反应如下：

Figure 2011100701421100002DEST_PATH_IMAGE001

本发明采用的合成方法，具有收率高、反应路线较短，反应条件温和、反应时间短和合成成本低等特点，该路线所得终产物将对金丝桃素的理论研究和实际应用产生积极作用，同时也为同类化合物的开发提供参考。

具体实施方式

实施例1

（一）．大黄素蒽酮的合成

准确称取1.78 g大黄素和冰乙酸200 ml于四口瓶中，在氮气保护下搅拌，升温至开始回流，再加入5.86 g SnCl₂·2H₂O，并在反应的全程缓慢滴加质量分数为48%的氢溴酸30 ml。反应6 h后，停止搅拌和氮气保护，待溶液冷却后，抽滤，用蒸馏水水洗滤饼至中性，干燥得淡黄色粉末1.48 g，收率96.1%，熔点254℃-258℃。在反应的过程中，采用薄层色谱法对反应进行跟踪，所用展开剂为苯-乙醇混合溶液（v/v，8：2）。IR（溴化钾压片），v/cm^-1：1620 cm^-1；MS，m/z 255（M^—）；¹H-NMR（DMSO-d6）：δH：2.33（s，3H，Me），4.31（s，2H，CH₂），6.22（d，1H，J = 2.2 Hz，H-4），6.43（d，1H，J =2.2，H-2），6.69（s，1H，H-5），6.79（s，1H，H-7），10.80（s，1H，OH），12.21（s，1H，OH），12.37（s，1H，OH）；¹³C-NMR（丙酮-d₆）22.3（CH₃），33.6(CH₂），102.4（CH），108.4（CH），110.1（CH），114.4（CH），116.6（C），121.0（C），143.2（C），146.3（C），148.5（C），163.9（C），165.9（C），166.7（C），193.2（CO）。

（二）．原金丝桃素的合成

于微波反应釜中加入2.56 g大黄素蒽酮、0.20 g叔丁醇钾和10 ml 二甲基甲酰胺，充氮气保护，密封反应釜，升温至150 ℃，微波功率为8 W，反应1 h。冷却反应釜于室温，产物用1 mol/l的盐酸洗至中性，而后用蒸馏水洗脱其中的所存少量无机盐，干燥至恒重，过硅胶柱，洗脱溶剂为二氯甲烷-甲醇混合溶液（v/v，5：2），分离得目标产物2.08 g，收率82.2%，熔点348℃-372℃。IR（溴化钾压片），v/cm^-1：3853-3421，1583；MS，m/z 505（M^—）；¹H-NMR（丙酮-d₆）：2.11（s，6H），6.36（s，2H），6.70（s，2H），7.29（s，2H）。

（三）．金丝桃素的合成

称取原金丝桃素1.27 g溶解于1000 ml丙酮，置于500 W卤素灯下，边照射边搅拌，当溶液变为暗红色时，用薄层色谱法进行跟踪反应进度，所用展开剂为氯仿-甲醇混合溶液（v/v，5:2）待反应完全后，减压蒸馏，加入200 ml正己烷，静置，过滤沉淀物，干燥后即得目标产物，收率为1.21 g，收率94.1%，熔点356℃-395℃。IR（溴化钾压片），v/cm^-1：3550-3000，1660；MS，m/z 503（M^—）；¹H-NMR（丙酮-d₆）δ: 2.79（s，6H，Me），6.62，7.36（s，4H，ArH）。

实施例2

（一）．大黄素蒽酮的合成

与实施例1不同的是，所用大黄素的量为0.83 g，冰乙酸为150 ml，SnCl₂·2H₂O 3.25 g，氢溴酸20 ml。反应时间为4.5 h，所得收率为86.2%。

其余步骤同实施例1。

（二）．原金丝桃素的合成

与实施例1不同的是，所用大黄素蒽酮的量为1.88 g，叔丁醇钾0.05 g，二甲基甲酰胺5 ml。反应温度为130 ℃，微波功率为4 W，反应0.6 h，所得收率为73.9%。

其余步骤同实施例1。

（三）．金丝桃素的合成

与实施例1不同的是，所用原金丝桃素的量为0.88 g，丙酮500 ml，正己烷为100 ml。所用卤素灯功率为200 W，所得收率为82.5%。

其余步骤同实施例1。

实施例3

（一）．大黄素蒽酮的合成

与实施例1不同的是，所用大黄素的量为3.55 g，冰乙酸为500 ml，SnCl₂·2H₂O 12.65 g，氢溴酸100 ml。反应时间为5 h，所得收率为78.5%。

其余步骤同实施例1。

（二）．原金丝桃素的合成

与实施例1不同的是，所用大黄素蒽酮的量为3.22 g，叔丁醇钾0.76 g，二甲基甲酰胺15 ml。反应温度为180 ℃，微波功率为10 W，反应0.5 h，所得收率为68.3%。

其余步骤同实施例1。

（三）．金丝桃素的合成

与实施例1不同的是，所用原金丝桃素的量为2.33 g，丙酮2000 ml，正己烷为200 ml。所用卤素灯功率为100 W，所得收率为73.2%。

其余步骤同实施例1。

Claims

1.一种金丝桃素合成的新方法，其步骤如下：

1）准确称取大黄素和冰乙酸于四口瓶中，在氮气保护下搅拌，升温至开始回流，再加入SnCl₂·2H₂O，并在反应的全程缓慢滴加质量分数为48%的氢溴酸，反应6 h后，停止搅拌和氮气保护，待溶液冷却后，抽滤，用蒸馏水水洗滤饼至中性，干燥得大黄素蒽酮的淡黄色粉末，在反应的过程中，采用薄层色谱法对反应进行跟踪，

其中，所述大黄素的质量： SnCl₂·2H₂O的质量：冰乙酸的体积：氢溴酸的体积之比为1.78 g:5.86 g:200 mL:30 mL；

2）于微波反应釜中加入大黄素蒽酮、叔丁醇钾和二甲基甲酰胺，充氮气保护，密封反应釜，升温150 ℃，微波功率为8 W，反应1 h后，冷却反应釜于室温，产物用1 mol/L的盐酸洗至中性，而后用蒸馏水洗脱其中的所存少量无机盐，干燥至恒重，过硅胶柱分离得原金丝桃素，

其中，所述大黄素蒽酮的质量：叔丁醇钾的质量：二甲基甲酰胺的体积之比为2.56g:0.20g:10 mL，硅胶柱的洗脱溶剂为二氯甲烷-甲醇按体积比为5:2的混合溶液；

3）称取原金丝桃素充分溶解于丙酮，置于500 W卤素灯下，边照射边搅拌，当溶液变为暗红色时，用薄层色谱法进行跟踪反应进度，待反应完全后，减压蒸馏，加入正己烷溶解，静置，过滤沉淀物，干燥后即得目标产物金丝桃素，

其中，所述原金丝桃素的质量：丙酮的体积：正已烷的体积为1.27 g:1000 mL:200 mL。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤1）所述的薄层色谱法的展开剂为苯-乙醇按体积比为8:2的混合溶液。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤3）所述的薄层色谱法的展开剂为氯仿-甲醇按体积比为5:2的混合溶液。