CN102176909A

CN102176909A - 2-羟基-乙磺酸盐

Info

Publication number: CN102176909A
Application number: CN2009801403191A
Authority: CN
Inventors: 艾伦.J.纳丁
Original assignee: Pulmagen Therapeutics Synergy Ltd; AstraZeneca AB
Current assignee: Pulmagen Therapeutics Synergy Ltd; AstraZeneca AB
Priority date: 2008-08-12
Filing date: 2009-08-11
Publication date: 2011-09-07
Also published as: US20110245292A1; CA2733449A1; KR20110045053A; AU2009282521A1; RU2011105465A; WO2010019099A1; EP2323653A1; BRPI0917978A2; MX2011001577A; JP2011530588A

Abstract

本发明提供(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐、含有所述化合物的药物组合物以及其作为毒蕈碱拮抗剂用于治疗慢性阻塞性肺病的用途。

Description

2-羟基-乙磺酸盐

技术领域

本发明涉及毒蕈碱拮抗剂的盐、含有该盐的药物组合物及其在治疗中的用途。

背景技术

毒蕈碱性受体(Muscarinic receptor)是G-蛋白偶联受体(GPCR)家族，具有5个家族成员M₁、M₂、M₃、M₄和M₅。在5个毒蕈碱亚型中，已知三个亚型(M₁、M₂和M₃)对人肺组织具有生理效应。副交感神经是人体气道中反射性支气管收缩的主要途径，通过向毒蕈碱性受体释放乙酰胆碱来调节气道紧张性(airway tone)。气道紧张性在患有呼吸系统病症诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中有所增加，因此已经开发毒蕈碱性受体拮抗剂以用于治疗气道疾病。毒蕈碱性受体拮抗剂在临床实践中通常称作抗胆碱能类，作为针对COPD个体的一线治疗，毒蕈碱性受体拮抗剂已经获得了广泛认可，且其用途已广泛地阐述在文献中(例如Lee等人，Current Opinion in Pharmacology 2001，1，223-229)。

当使用毒蕈碱性受体拮抗剂治疗呼吸系统病症时，毒蕈碱性受体拮抗剂通常通过吸入给药。然而，当通过吸入给药时，显著比例的毒蕈碱性受体拮抗剂通常被吸入体循环中，导致出现已报道过的副作用，诸如口干。此外，大多数毒蕈碱拮抗剂具有相对短的作用持续时间，这要求每天给药数次。这种每日多次给药方案不仅给患者带来不方便，而且由于患者对频繁重复给药方案的不依从，导致治疗不充分的重大危险。因此，仍然需要能够阻断毒蕈碱性受体的新化合物。具体地，仍然需要当吸入给药时具有高效力和低全身副作用的新毒蕈碱拮抗剂。此外，仍然需要当吸入给药时作用持续时间长、且允许每天给药1次或者2次的新毒蕈碱拮抗剂。

在制备药物制剂中，重要的是为了获得商业上可行的制备方法，活性化合物为可方便处理和加工的形式。关于这一点，活性化合物的化学稳定性和物理稳定性为重要因素。活性化合物以及含有所述化合物的制剂必须能够有效地贮存可评估的一段时间，而不表现有任何活性化合物的物理化学特征(例如化学组成、密度、吸湿性和溶解度)的显著性变化。

此外，如果活性化合物并入至用于肺部给药的制剂，则理想的是活性化合物可容易地微粉化以得到具有好的流动性且包含高度精细的晶状颗粒成分(即其中活性化合物颗粒具有小于10μm(微米)的空气动力学质量中位直径(mass median aerodynamic diameter))的粉末。所述成分能够被携带深入至肺中导致对活性化合物更快且增加的吸收。

国际专利申请WO2008/099186(PCT/GB2008/000519)描述了一类新的毒蕈碱拮抗剂，其显示对M3受体的高效能。在PCT/GB2008/000519中所述的一种所述毒蕈碱拮抗剂为(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐酸盐。然而，所述的盐酸盐为吸湿性的且不充分结晶的。目前已经发现可制备(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷的一种替代盐，其具有好的物理化学性质且可适于在用于肺部给药的干粉制剂中使用。

因此，根据本发明，提供了一种盐，其为(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷的2-羟基-乙磺酸盐。

发明内容

本发明的盐是本申请所指的(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐。该命名(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷是通过经MDL Information Systems Inc.提供的Beilstein Autonom 2000命名软件产生的IUPAC命名，其基于在图A中描绘的结构，且根据Cahn-Ingold-Prelog系统归属立体化学。

图A

在本发明的一个实施方案中，所述盐具有结晶性质且为至少50％结晶。在另一个实施方案中，所述盐为至少60％结晶；在另一个实施方案中，为至少70％结晶且在另一个实施方案中为至少80％结晶。结晶度可通过常规X射线衍射学技术进行评估。

在本发明的另一个实施方案中，所述盐为50％、60％、70％、80％或者90％至95％、96％、97％、98％、99％或者100％结晶。

在一个实施方案中，在本发明盐中的阳离子与阴离子的化学计量比约为1∶1，即在1∶0.9至1∶1的范围内。

(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的结晶形式的一个实例为如本申请下面定义的结晶形式A。因此，本发明的一个实施方案提供了(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的盐形式(盐形式A)，其表现有至少下述特征X射线粉末衍射峰值(当使用λ＝1.5418时，表示为°2θ)：8.4、14.7和16.8。

在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的盐形式(盐形式A)，其表现有至少下述特征X射线粉末衍射峰值(当使用λ＝1.5418时，表示为°2θ)：8.4、14.7、16.8和25.3。

在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的盐形式(盐形式A)，其表现有至少下述特征X射线粉末衍射峰值(当使用λ＝1.5418时，表示为°2θ)：8.4、14.7、16.8、18.9和25.3。

在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的盐形式(盐形式A)，其表现有至少下述特征X射线粉末衍射峰值(当使用λ＝1.5418时，表示为°2θ)：8.4、11.8、14.7、16.8、18.9和25.3。

在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的盐形式(盐形式A)，其表现有至少下述特征X射线粉末衍射峰值(当使用λ＝1.5418时，表示为°2θ)：8.4、11.8、14.7、16.8、18.9、23.7和25.3。

在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的盐形式(盐形式A)，其表现有至少下述特征X射线粉末衍射峰值(当使用λ＝1.5418时，表示为°2θ)：8.4、11.8、12.3、14.7、16.8、18.9、23.7和25.3。

在本发明说明书中，除非另作说明，对于X射线粉末衍射峰值(以度计的2θ表示)的误差界限符合美国药典关于X射线衍射的概括性章节(USP941)-参见United States Pharmacopeia Convention.X-Ray Diffraction，General Test<941>.United States Pharmacopeia，25th ed.Rockville，MD：United States Pharmacopeial Convention；2002：2088-2089)。在本发明的一个实施方案中，对于X射线粉末衍射峰值(表示为°2θ)的误差界限为(±0.1°)。

图1和2显示(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的盐形式A的X射线粉末衍射图。

本发明还提供了具有基本上与在图1中显示的相同的X射线粉末衍射图的盐形式。图2的X射线粉末衍射图基本上与图1中的相同。

在一个实施方案中，本发明提供了(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的盐形式(盐形式A)，其表现有至少下述特征d-间距值：

(1)10.5、6.0和5.3，或者

(2)10.5、6.0、5.3和3.5，或者

(3)10.5、6.0、5.3、4.7和3.5，或者

(4)10.5、7.5、6.0、5.3、4.7和3.5，或者

(5)10.5、7.5、6.0、5.3、4.7、3.7和3.5，或者

(6)10.5、7.5、7.2、6.0、5.3、4.7、3.7和3.5。

在本发明的一个实施方案中，盐形式A为脱水的(即不含有水的结晶相)。在本发明的一个实施方案中，盐形式A具有小于1％的水摄取值，其通过在80％相对湿度和25℃经GVS确定的质量增加来测量。

本发明的一个实施方案提供了基本上无其它物理形式的盐形式A。基本上无其它物理形式是指按重量计至少90％的盐为所述物理形式，例如90、91、92、93、94、95、96、97、98或者100％的盐为所述物理形式。

(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐可由(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐酸盐使用阴离子交换技术制备。例如，在适当溶剂(例如二氯甲烷)中制备(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐酸盐的溶液，使所述溶液与羟乙基磺酸铵水溶液在适当温度(例如0至50℃)混合，然后由混合物分离(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐。制备(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的具体实施方式在本申请下述实施例中给出。

本发明化合物具有药物活性，特别是作为抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1、M2和M3)拮抗剂，特别是M3拮抗剂的活性。可以使用本发明的化合物治疗的疾病和病症包括：

1.呼吸道：气道阻塞性疾病包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；

2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或者包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；

3.由损伤(例如运动损伤)或者疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或者晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或者颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或者骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或者牙周病(例如牙周炎)；

4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或者其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；

5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或者春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或者炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；

6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或者湿疹)；

7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；

8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；

9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或者角膜移植后或者在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或者慢性移植物抗宿主病；

10.CNS：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或者持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或者自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；

11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；

12.其它带有炎性或者免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；

13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；

14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和

15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或者湿疹)。

因此，本发明还提供了如上文中所定义的(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐，其用于治疗。

另一方面，本发明提供如上文中所定义的(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐在制备用于治疗的药物中的用途。

在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”，除非存在相反的具体的说明。术语“治疗的”和“治疗地”也应相应解释。

本发明的另一方面提供了治疗患有所述疾病或者面临所述疾病危险的哺乳动物中所述病症的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如本申请定义的(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐。

本发明还提供了的(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)(诸如不可逆COPD)。

本发明还提供了如本申请定义的(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐在制备用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)(诸如不可逆COPD)的药物中的用途。

本发明还提供了如本申请定义的(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。

本发明进一步提供了治疗温血动物诸如人中的慢性阻塞性肺病(COPD)(诸如不可逆COPD)的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物给药有效量的如本申请定义的(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐。

为了将本发明的化合物用于治疗性处理温血动物诸如人，通常将所述成分按照标准药学实践配制成药物组合物的形式。

对于上面提及的治疗用途，给药剂量应当根据给药模式、预期治疗和指明病症改变，但典型地在0.001mg/kg至30mg/kg的范围内。

本发明的盐可单独使用但通常以药物组合物的形式给药，其中(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐(活性成分)与药用辅料、稀释剂或者载体混合。对于选择且制备适当药物制剂的常规方法在例如″Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中有述。

根据给药模式，药物组合物可以包含0.05-99％w(重量百分数)，更优选地0.05-80％w，更优选地0.10-70％w，且更优选地0.10-50％w的活性成分，所有重量百分数基于整个组合物计算。

本发明还提供了药物组合物，其包含(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐，以及结合有药用辅料、稀释剂或者载体。

本发明还提供了制备药物组合物的方法，其包括将(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐与药用辅料、稀释剂或者载体混合。

药物组合物可以如下形式局部给药(例如给药至皮肤或者肺部和/或者气道)：例如乳膏剂、溶液剂、混悬剂、七氟烷(HFA)气雾剂以及干粉制剂，例如在吸入装置(已知为

)中的制剂；或者全身给药，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉末剂或者颗粒剂的形式口服给药；或者以溶液剂或者混悬剂的形式肠胃外给药；或者皮下给药；或者以栓剂的形式直肠给药；或者经皮给药。

在本发明的一个实施方案中，活性成分通过吸入给药。在另一个实施方案中，活性成分通过干粉吸入装置给药。吸入器可为单剂量或者多剂量吸入器，且可为呼吸致动的干粉吸入器。

当吸入给药时，活性成分的剂量通常可在以下的范围内：0.1μg至10000μg、0.1至5000μg、0.1至1000μg、0.1至500μg、0.1至200μg、0.1至200μg、0.1至100μg、0.1至50μg、5μg至5000μg、5至1000μg、5至500μg、5至200μg、5至100μg、5至50μg、10至5000μg、10至1000μg、10至500μg、10至200μg、10至100μg、10至50μg、20至5000μg、20至1000μg、20至500μg、20至200μg、20至100μg、20至50μg、50至5000μg、50至1000μg、50至500μg、50至200μg、50至100μg、100至5000μg、100至1000μg或者100至500μg。

活性成分的干粉制剂和加压HFA气雾剂可经口服或者鼻内吸入给药。对于吸入剂，化合物理想地为微细分开的。微细分开的化合物优选地具有小于10μm的质量中位直径，且可在分散剂的辅助下在推进剂混合物中混悬，所述的分散剂诸如C₈-C₂₀脂肪酸或者其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖类、全氟化表面活性剂或者聚乙氧基化表面活性剂或者其它药用分散剂。

一种可能是将微细分开的本发明化合物与载体物质(例如单糖、二糖或者多糖、糖醇或者其它多元醇)混合。适当的载体为糖类，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、拉克替醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇以及淀粉。可替换地，微细分开的化合物可被其它物质包衣。粉末混合物也可分配在硬明胶胶囊中，每个含有预期剂量的活性化合物。

另一个可能是将微细分开的粉末加工成为球状物，其在吸入操作中破裂。球状粉末可填充至多剂量吸入器的药物贮器中，例如已知的

其中用剂量单位计量预期剂量，然后其被患者吸入。在该系统中，将活性成分与或者不与载体物质递送给患者。

对于口服给药，本发明的化合物可与辅料或者载体混合，所述辅料或者载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或者或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或者润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，那么如以上所描述制备的片芯可用浓的糖溶液来包衣，所述糖溶液例如可包含阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。可替换地，片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的合适聚合物来包衣。

为了制备软明胶胶囊，例如可将本发明的化合物与植物油或者聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可包含本发明化合物的颗粒，所述颗粒使用以上所提及的用于片剂的赋形剂。也可将本发明化合物的液体制剂或者半固体制剂装到硬明胶胶囊中。

用于口服给药的液体制剂的形式可以是糖浆剂或者混悬剂，例如包含本发明化合物的的溶液剂，其余为糖及乙醇、水、甘油和聚丙二醇混合物。任选地，这类液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和/或者作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员所已知的其它赋形剂。

本发明将通过下述非限制性实施例进行示例说明。

附图说明

在实施例中出现下述图：

图1：在制备1中制备的(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的盐形式A的X射线粉末衍射图

图2：在制备2中制备的(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的盐形式A的X射线粉末衍射图

图3：(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐酸盐的X射线粉末衍射图

具体实施方式

一般实验细节

除非另作说明，所有反应在氮气气氛下进行。NMR光谱在具有5mm反检测三重共振探针(inverse detection triple resonance probe)的在400MHz操作的Varian Unity Inova 400光谱仪上获得，或者在具有5mm反检测三重共振TXI探针的在400MHz操作的Bruker Avance DRX 400光谱仪上获得，或者在具有标准5mm双重频率探针(dual frequency probe)的在300MHz操作的Bruker Avance DPX 300光谱仪上获得。位移以相对四甲基甲硅烷的ppm给定。当产物经柱色谱法纯化时，‘快速硅胶(flash silica)’是指用于色谱法的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目筛)(例如Fluka硅胶60)，以及应用至多10p.si的氮气压加速的柱洗脱或者使用半自动

Companion纯化系统或者使用减压条件的

Isolute Flash Si III柱的手动洗脱或者使用

SP1半自动系统。所有溶剂和商购试剂如原样使用。SCX色谱法在

Isolute SCX或者SCX-2预装填柱上进行。

液相色谱质谱(LCMS)法如下所述：

方法1

具有C18-反相柱(100×3.0mm Higgins Clipeus，5μm粒度)的Waters Micromass ZQ2000，用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：

检测-MS、ELS、UV(100μl分流至MS，其具有联机UV检测器)、MS离子化方法-电喷射(阳离子)

方法2

具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，3μm粒度)的Waters Platform LC Quadrupole质谱仪，用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：

检测-MS、ELS、UV(200μl分流至MS，其具有联机UV检测器)、MS离子化方法-电喷射(阳离子和阴离子)。

在实验部分使用的缩写：DCM＝二氯甲烷；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；IMS＝工业用甲基化酒精；LCMS＝液相色谱-质谱；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；RT＝室温；Rt＝保留时间；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；SCX＝强阳离子交换色谱法。

中间体的制备

(R)-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-中间体1

将(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-醇(1.25g)、CuI(93.1mg)、1，10-菲咯啉(176mg)、Cs₂CO₃(3.19g)和3-氟-碘-苯(1.11g)在甲苯(2.5mL)中的溶液在100℃加热20小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土滤过。将不溶物质用乙酸乙酯洗涤几次。将滤液用5％硫酸铜溶液、水洗涤，干燥(MgSO₄)，滤过并真空蒸发。经SCX纯化得到(R)-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(490mg，45％)，其为棕色油状物。LCMS(方法2，Rt 2.09分钟)。MH⁺＝222。

(R)-(5-氯甲基-异噁唑-3-基)-环己基-苯基-甲醇-中间体2

步骤1：将1，1’-羰基二咪唑(25.0g，154mmol)加入至搅拌的(R)-环己基-羟基-苯基-乙酸(30.0g，128mmol)在无水THF(600mL)中的混悬液中。在室温搅拌90分钟后，历时1小时分批加入硼氢化钠(11.6g，307mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过加入水(100mL)淬灭然后用DCM萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，滤过并真空蒸发得到粗固体。经硅胶色谱法纯化(用0-5％甲醇在DCM中的溶液洗脱)得到(R)-1-环己基-1-苯基-乙-1，2-二醇(20.7g，73％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.41-7.33(4H，m)，7.28-7.24(1H，m)，3.99(1H，d)，3.83(1H，d)，2.68(1H，宽单峰)，1.86-1.80(1H，m)，1.78-1.64(3H，m)，1.63-1.57(1H，m)，1.47-1.41(1H，m)，1.27-0.94(5H，m)。

步骤2：将草酰氯(15.5mL，201mmol)在无水DCM(900mL)中的溶液在氮气气氛下冷却至-78℃。逐滴加入DMSO(28.5mL，401mmol)在DCM(25mL)中的溶液然后将混合物在-78℃搅拌10分钟。历时1小时逐滴加入(R)-1-环己基-1-苯基-乙-1，2-二醇(29.5g，134mmol)在DCM(250mL)中的溶液得到稠密的浆料。允许内部温度达到-45℃。逐滴加入三乙胺(92.8mL，669mmol)且在加入完成后，将混合物温热至室温。将混合物用1N盐酸(500mLx2)、水(500mL)和盐水(500mL)洗涤然后干燥(MgSO₄)，滤过并蒸发得到橙色油状物。将其在IMS(320mL)中溶解且分批加入至形成的羟胺盐酸盐(14.0g，201mmol)和碳酸钠(21.3g，201mmol)在水(210mL)中的溶液。将所得的乳状液在室温搅拌过夜在DCM和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，滤过并真空蒸发。经硅胶色谱法纯化(用0-15％EtOAc在环己烷中的溶液洗脱)得到(R)-环己基-羟基-苯基-乙醛肟(25.9g，83％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.76(1H，s)，7.44-7.41(2H，m)，7.37-7.33(2H，m)，7.27-7.23(1H，m)，7.22(1H，宽单峰)，3.34(1H，s)，1.90-1.60(5H，m)，1.37-1.05(6H，m)。

步骤3：将(R)-环己基-羟基-苯基-乙醛肟(8g，34mmol)和2，6-二甲基吡啶(10mL，86mmol)在DCM(150mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(15.6mL，86mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟然后温热至室温且保持30分钟。将反应混合物通过加入水(50mL)淬灭。将有机相通过相分离柱分离并真空蒸发。经硅胶色谱法纯化(用10-20％EtOAc在环己烷中的溶液洗脱)得到一-和二-TMS-保护的化合物的混合物。将其在甲醇中溶解并在室温静置过夜且真空蒸发得到(R)-环己基-苯基-三甲基甲硅烷基氧基-乙醛肟(10g，96％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.62(1H，s)，7.32-7.28(4H，m)，7.26-7.21(1H，m)，7.11(1H，s)，1.93-1.85(2H，m)，1.76-1.71(1H，m)，1.68-1.56(2H，m)，1.49-1.42(1H，m)，1.27-0.78(5H，m)，0.11(9H，m)。

步骤4：形成(R)-环己基-苯基三甲基甲硅烷基氧基-乙醛肟(6g，19.6mmol)在无水DCM(400mL)中的溶液并冷却至-78℃。在较弱的照明下，逐滴加入次氯酸叔丁酯(4.3g，39.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液。在-78℃保持2小时后，逐滴加入三乙胺(4.1mL，29.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液。进一步在-78℃保持10分钟后，将混合物温热至0℃。此时，加入炔丙基氯(14.4mL，196mmol)并将混合物温热至室温且保持过夜。将混合物用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，滤过并蒸发。经硅胶色谱法纯化(用0-10％EtOAc在环己烷中的溶液洗脱)得到粗制5-氯甲基-3-((R)-环己基-苯基-三甲基甲硅烷基氧基-甲基)-异噁唑。将其重新在THF(100mL)中溶解，在冰浴中冷却并逐滴加入氟化四丁铵(19.6mL，1M在THF中)的溶液。将该混合物在0℃搅拌30分钟然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相干燥(Na₂SO₄)，滤过并真空蒸发。经硅胶色谱法纯化(用0-20％EtOAc在环己烷中的溶液洗脱)得到标题化合物，其为白色固体(3.5g，58％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.51(2H，m)，7.32(2H，m)，7.25-7.21(1H，m)，6.29(1H，s)，4.52(2H，s)，2.80(1H，s)，2.34-2.28(1H，m)，1.81-1.76(1H，m)，1.72-1.62(3H，m)，1.36-1.02(6H，m)。

(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐(盐形式A)的合成

制备1

a)(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐酸盐 ¹

将(R)-(5-氯甲基-异噁唑-3-基)-环己基-苯基-甲醇(中间体2)(3.00g)和(R)-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(中间体1)(2.17g)在乙腈(60mL)中混合并在50℃加热2小时。将反应混合物真空蒸发并经硅胶色谱法纯化(用1-15％甲醇在DCM中的溶液洗脱)得到标题化合物，其为白色泡沫状物。将其在沸腾的乙腈(500ml)中溶解并缓慢冷却至室温。将所得的白色晶体经滤过收集并真空干燥得到标题化合物(3.9g，75％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.49(dd，2H)，7.40-7.29(m，3H)，7.25-7.20(m，1H)，6.93-6.79(m，4H)，5.90(s，1H)，4.96(s，1H)，4.77(s，2H)，3.95(dd，1H)，3.49(d，4H)，2.43(s，1H)，2.26-2.10(m，2H)，2.07-1.98(m，1H)，1.95-1.82(m，2H)，1.69(d，1H)，1.59(s，4H)，1.28-1.14(m，3H)，1.10-0.98(m，3H).LCMS(方法1，8.70分钟)。M⁺＝491。

¹(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐酸盐的替代制备在WO 2008/099186中描述。

b)(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐(盐形式A)

将(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐酸盐(3.2g)在热的DCM(50ml)和甲醇(0.5ml)中的溶液剧烈搅拌并用羟乙基磺酸铵(5g)在水(20ml)中的溶液处理。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后冷却至0℃并搅拌0.5小时。将所得的白色沉淀物经滤过收集并用水和乙醚洗涤且真空干燥。将沉淀物在沸腾的乙腈(172ml)中溶解。将所得的溶液趁热滤过，并在搅拌的同时缓慢冷却至室温。2小时后，将所得的白色晶体经滤过收集并真空干燥得到标题化合物(3.07g，82％)。¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.47-7.42(2H，m)，7.35-7.25(3H，m)，7.21-7.13(1H，m)，6.81(4H，d，J＝43.75Hz)，5.84(1H，s)，4.92(1H，s)，4.70(2H，s)，4.40(1H，t，J＝5.72Hz)，3.90(1H，dd，J＝13.18，8.10Hz)，3.58(2H，td，J＝6.74，5.72Hz)，3.48-3.29(5H，m)，2.56(2H，t，J＝6.74Hz)，2.39(1H，s)，2.21-2.04(2H，m)，2.03-1.94(1H，m)，1.93-1.77(2H，m)，1.64(1H，d，J＝10.36Hz)，1.54(3H，d，J＝9.07Hz)，1.24-1.10(3H，m)，1.10-0.93(3H，m)。LCMS (方法1，8.72分钟)。M⁺＝491。

制备2

在配备有顶部搅拌器的5L烧瓶中向搅拌的(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐酸盐²(155.83g)和DCM(2380mL)的混悬液中一次性加入MeOH(23.8mL)。在搅拌几分钟后形成溶液。历时5分钟向搅拌的盐酸盐溶液中加入羟乙基磺酸铵盐(61.60g)在水(945mL)中的溶液。将所得的两相反应混合物剧烈搅拌并在几分钟后加入(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的一些晶种。再搅拌35分钟后加入更多的晶种。在烧杯侧面的周围观察到痕量固体形成。将其在室温再搅拌2.5小时并且开始形成稠密的沉淀物。在显微镜下对小部分的反应混合物的检查显示有晶状物质。将搅拌的反应混合物在冰浴(内部温度为4℃且保持35分钟)中冷却。固体变得更具颗粒性。将固体经滤过收集并用冷水(总体积3.1L，每份400-60mL)洗涤然后用乙醚(5x500mL)洗涤。将其在空气中抽干然后在40℃真空干燥过夜然后再干燥6小时得到产物，其为白色晶状固体(152.48g)。LC-MS(方法2)：Rt 8.91分钟，m/z 491[M]⁺。纯度＞99％。

然后将产物(152.48g)在搅拌的同时在回流的IMS(2.8L)中溶解并将该热溶液滤过。将该溶液保持为热的且在10L加热套反应器中搅拌，同时将残留的物质(151.64g)在回流的IMS(2.8L)中溶解然后趁热滤过。将两种溶液在10L加热套反应器中合并，并搅拌且回流。少量物质已经开始结晶析出，因此再加入IMS(350mL)直到形成溶液。将搅拌的溶液(搅拌速度88-89rpm)逐渐冷却[78℃(回流温度)至76.5℃(内部温度)，历时1小时，然后76.5-20℃(内部温度)，历时4.5小时，然后在20℃搅拌过夜]。在77℃、69℃和59℃将晶种加入至搅拌的溶液中。在反应器底部固体物质已经开始结晶析出。随着混合物进一步冷却，在接下来的几分钟内观察到更多的结晶。在搅拌过夜后，将固体经滤过收集，用冷的IMS(～300ml)洗涤并在空气中抽吸干燥(2.5小时)然后在40℃真空干燥过夜得到晶状(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐(274.48g)。

LC-MS(方法2)：Rt 8.84分钟，m/z 491[M]⁺。纯度＞99％。²(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐酸盐的制备在WO 2008/099186中描述。

(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的盐形式A的固态分析

仪器详情

X射线粉末衍射(XRPD)-PANalytical X-Pert机器在2θ-θ构型下，或者PANalytical Cubix机器在θ-θ构型下，扫描范围为2°至40°2θ，100秒暴露时间/0.02°增量。X射线由铜制的细长聚集X线管产生，其在45kV和40mA的条件下操作。铜X射线的波长为

数据在零背景固定器(holder)上收集，将～2mg的化合物置于所述固定器上。该固定器由单晶硅制造，所述单晶硅沿非衍射平面切割，然后在光学平面抛光台上抛光。X射线在该平面上入射被布拉格(Bragg)消光所抵销。

差示扫描量热法(DSC)热解曲线使用具有铝盘和有穿孔的盖的TAQ1000差示扫描量热计测量。样品重量在0.5至5mg之间变化。操作在如下条件下进行：氮气流速为50mL/min且所研究的温度以每分钟升温10℃的恒速在25至300℃之间。

重量分析蒸汽吸收(GVS)分布使用Surface Measurements Systems Dynamic Vapour Sorption DVS-1或者DVS Advantage设备测量。将约1-5mg的固体样品置于玻璃小瓶中并在双循环步骤方法(40至90或者0至90或者0％的相对湿度(RH)，幅度为10％RH)中记录样品重量。

(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐(盐形式A)-制备1的固体形式性质

经制备1制备的盐形式A经XRPD、GVS和DSC分析。熔化温度经DSC确定且发现其具有在约214℃(±2℃)的清楚的熔化初始温度。GVS确定显示在80％RH无质量增加。在制备1中制备的‘盐形式A’的XRPD光谱在图1中呈现。

(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐(盐形式A)-制备2的固体形式性质

经制备2制备的盐形式A经XRPD、GVS和DSC分析。形式A的熔化温度经DSC确定为约213℃(初始)(±2℃)。GVS确定显示在80％RH(±0.3％)有0.15％的重量增加。在制备2中制备的‘盐形式A’的XRPD光谱在图2中呈现。

(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐酸盐(比较实施例)的盐形式性质

在制备(步骤a)中制备的1(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐酸盐样品经XRPD、GVS和DSC分析。熔化温度经DSC确定且发现其具有在约134℃(±2℃)发生宽的吸热事件(熔化)。GVS确定显示产生约5％(第一循环)和6.5％(第二循环)的质量增加。盐酸盐的XRPD光谱在图3中呈现。

(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的生物活性

毒蕈碱拮抗剂的生物活性

(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐的抑制作用经毒蕈碱受体放射配体结合测定进行确定。重组体人M3受体在CHO-K1细胞表达。制备细胞膜且[3H]-N-甲基东莨菪碱([3H]-NMS)和化合物的结合经闪烁迫近分析法(SPA)评估。在1％(v/v)DMSO的存在下在环境温度孵育时间为16小时。测定在白色96孔透明底部的NBS板(Corning)中进行。在测定前，将含有M3受体的CHO细胞膜涂覆在SPA WGA(麦胚凝集素)珠(GE Healthcare)上。非特异性结合在1μM阿托品的存在下确定。放射性在Microbeta闪烁计数器(PerkinElmer)上使用3H规程进行测量，其中每孔读取时间为2分钟。[3H]-NMS结合的化合物抑制典型地使用0.03nM至1μM范围的浓度进行确定，且表示为相对于针对板的板特异性放射配体结合的抑制百分数。(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐在M3结合测定中表现有0.66nM的效能(作为Ki值)。

Claims

1.一种盐，其为(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷2-羟基-乙磺酸盐。

2.根据权利要求1的盐，其表现有至少下述特征X射线粉末衍射峰值(当使用λ＝1.5418时，表示为°2θ)：8.4、14.7和16.8。

3.根据权利要求2的盐，其具有基本上与在图1中所显示的相同的X射线粉末衍射图。

4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至3中任一项的盐以及药用辅料、稀释剂或者载体。

5.根据权利要求1至3中任一项的盐，其在治疗中使用。

6.根据权利要求1至3中任一项的盐在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。