CN102174082A - 一种艾塞那肽的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多肽固相合成艾塞那肽的制备方法,所述的方法包括步骤:(1)将Fmoc-Rink amide AM树脂和脱保护剂混合,得到Rink amide AM树脂;(2)将Fmoc-Ser(tBu)-OH和Rink amide AM树脂缩合,得到Fmoc-Ser(tBu)-Rink amideAM树脂;(3)按照固相合成的方法重复步骤(1)中脱Fmoc保护和步骤(2)的将氨基酸同树脂上的多肽缩合的步骤,将氨基酸自C端向N端按照Ser至His的顺序依次同树脂上的多肽缩合,形成如式II所示的多肽树脂;和(4)使式II所示多肽树脂上的多肽和树脂分离,得到如式I所示的艾塞那肽。
Description
技术领域
本发明涉及多肽固相合成领域,尤其涉及艾塞那肽的固相合成方法。
背景技术
艾塞那肽(exenatide),是由39个氨基酸组成的多肽,是首个肠降糖素类药物。肠降糖素类药物是针对II型糖尿病的一种新型疗法,它可以模仿人体内天然的胃肠激素的抗糖尿病反应或降低葡萄糖浓度的反应,这些反应包括在血糖升高时刺激体内产生胰岛素,在饭后抑制胰高血糖素的分泌,减慢血液摄取营养的速度和减少食物摄入量。艾塞那肽(Exenatide)是全新类型的II型糖尿病治疗药物。皮下注射针剂,每日用药2次,用于二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍与磺酰脲类联合应用不能充分控制血糖的II型糖尿病患者。
目前艾塞那肽的合成方法有固相法和固液相集合的方法,如申请号200910104990报道了一种固相制备艾塞那肽的方法,该方法采用传统的固相合成法。申请号200880112874报道了固相和液相合成艾塞那肽的方法,包括使用固相化学合成三个不同的肽中间片段。然后使用溶液相化学将另外的氨基酸物质添加至片段之一上。然后这些片段在溶液相中偶联在一起。
液相合成艾塞那肽步骤复杂,GMP生产的控制项目多,不易稳定,且生产的副产物多。杂质的去除要多次洗涤或其他手段纯化,带来成本高的特点。
因此本领域迫切需要一种新的固相合成艾塞那肽的工艺。
发明内容
本发明旨在提供一种多肽固相合成艾塞那肽的制备方法。
本发明提供了一种如式I所示的艾塞那肽的固相合成制备方法,所述的方法包括步骤:
(1)将Fmoc-Rink amide AM树脂和脱保护剂混合,得到Rink amide AM树脂;
(2)将Fmoc-Ser(tBu)-OH和Rink amide AM树脂缩合,得到Fmoc-Ser(tBu)-Rink amide AM树脂;
(3)按照固相合成的方法重复步骤(1)中脱Fmoc保护和步骤(2)的将氨基酸同树脂上的多肽缩合的步骤,将氨基酸自C端向N端按照Ser至His的顺序依次同树脂上的多肽缩合,形成如式II所示的多肽树脂;和
(4)使式II所示多肽树脂上的多肽和树脂分离,得到如式I所示的艾塞那肽;
在上述的制备方法中,在脱保护基团Fmoc的步骤之后,以及在将氨基酸和Rink amide AM树脂或多肽Rink amide AM树脂缩合的步骤之后,都用含有50-100v/v%N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液洗涤Rink amide AM树脂或多肽Rink amideAM树脂。
在上述的制备方法中,所述的脱保护剂以其总体积计,其中含有3-20%哌啶,0.5-10%二环脒(DBU),和0.5-10%1-羟基苯并三唑(HOBt)。
在上述的制备方法中,所述缩合在缩合剂存在下进行,所述的缩合剂是N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)和选自下述的一种或一种以上的混合物:O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、二异丙基乙胺(DIPEA)、1-羟基苯并三唑(HOBt)。
在另一优选例中,所述缩合剂DIC分两次加入,第一次加入反应20-60分钟后第二次加入,反应60-180分钟。
在上述的制备方法中,所述的缩合在Ninhydrin测试法监控下进行。
在上述的制备方法中,缩合反应中未反应完的氨基用乙酸酐进行乙酰化。
在上述的制备方法中,步骤(4)在由三氟乙酸(TFA)、三异丙基硅烷(TIS)、茴香硫醚(thioanisole)和水组成的切割剂存在下进行。
据此,本发明提供了一种新的固相合成艾塞那肽的工艺。
附图说明
图1显示了本发明固相合成艾塞那肽的流程。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究,发现了一种采用固相合成获得艾塞那肽的工艺,在所述工艺中分两次加入缩合剂DIC使反应完全;对于缩合反应中未反应完的氨基用乙酸酐进行封端,可以减少副反应及杂质;每次脱保护和缩合后用DMF洗涤,可以对缩合过程中用到的所有试剂具有很好的溶解性和溶胀性。
本发明中所使用的缩写或英文全称的含义列于下表:
Fmoc | 9芴甲氧羰基 |
DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
DBU | 1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯 |
HOBt | 1-羟基苯并三唑 |
DIC | N,N′-二异丙基碳二亚胺 |
TBTU | 苯并三唑四甲基脲四氟硼酸 |
DIPEA | 二异丙基乙胺 |
NMM | N-甲基吗啉 |
Piperidine | 哌啶 |
Pyridine | 吡啶 |
thioanisole | 茴香硫醚 |
Ac2O | 乙酸酐 |
TFA | 三氟乙酸 |
TIS | 三异丙基硅烷 |
MTBE | 甲基叔丁基醚 |
Boc | 叔丁氧羰基 |
tBu | 叔丁基,-C(CH3)3 |
OtBu | -O-C(CH3)3 |
如本文所用,“固相合成”或“多肽固相合成(solid phase peptidesynthesis)”是一种本领域熟知的多肽合成技术,包括但不限于下述方法:将一个氨基被保护的氨基酸共价连接(键合)在固相载体上;在去保护剂存在下,脱掉氨基的保护基,使第一个氨基酸接到固相载体上;然后氨基被封闭(保护)的第二个氨基酸的羧基通过活化,羧基被活化的第二个氨基酸再与已接在固相载体的第一个氨基酸的氨基反应(缩合)形成肽键,这样在固相载体上就生成了一个带有保护基的二肽;重复上述肽键形成反应,使肽链从C端向N端生长,直至达到所需要的肽链长度;最后脱去氨基的保护基,水解肽链和固相载体之间的酯键(切割),得到合成好的肽。
如本文所用,“去保护剂”或“脱保护剂”可以互换使用,都是指可以将连接在氨基酸上的氨基保护剂去除的化学试剂,所述的氨基保护剂可以使本领域熟知的,例如但不限于,Fmoc,Boc;优选地,本发明的去保护剂以其总体积计,是含有3-20v/v%哌啶,0.5-10v/v%二环脒(DBU),和0.5-10w/v%1-羟基苯并三唑(HOBt)的DMF溶液。
如本文所用,“缩合剂”、“活化剂”、或“缩合活化剂”可以互换使用,都是指使一个氨基酸的氨基和另一个氨基酸的羧基缩合形成肽键的化学试剂,可以使本领域熟知的,例如但不限于,DIC、HATU、TBTU、DIPEA。
如本文所用,“切割剂”是指将同树脂键合的多肽和树脂分离的化学试剂,可以使本领域熟知的,例如但不限于,含有TFA的弱酸性溶液、HCl溶液。
如本文所用,“Rink Amide Linker”是一种多肽合成中用到的连接臂,结构如式III所示,分子式为C32H29NO7,分子量为539.58,CAS号为145069-56-3
在本发明的一个实例中,本发明多肽固相合成艾塞那肽的制备方法包括以下步骤:
第一步,将AM聚苯乙烯树脂、Fmoc-Rink-Amide-Linker、TBTU、HOBt、和NMM混合,得到Fmoc-Rink amide AM树脂,其取代度为0.4-1.6mmol/g;
第二步,将本发明的去保护剂和Fmoc-Rink amide AM树脂混合,脱除Fmoc基团,得到Rink amide AM树脂;
第三步,将Fmoc-Ser(tBu)-OH和Rink amide AM树脂缩合,得到Fmoc-Ser(tBu)-Rink amide AM树脂;
第四步,使用本发明的去保护剂脱除Fmoc基团;
第五步,重复上述肽键形成步骤,使肽链从C端向N端生长,直至得到Fmoc-His(Trt)-Gly-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Leu-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Met-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ala-Val-Arg(Pbf)-Leu-Phe-Ile-Glu(OtBu)-Trp(Boc)-Leu-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Rink amide AM;(OtBu/tBu是保护基,最后会被脱除)
第六步,使用本发明的去保护剂脱除Fmoc基团;
第七步,在切割剂存在下,使多肽树脂上的如式I所示多肽和树脂分离,得到艾塞那肽;所述切割剂中含有TFA、TIS、茴香硫醚和水。
在本发明的一个优选例中,第一步中树脂上未反应完的氨基用乙酸酐/吡啶/DMF封端。
在本发明的一个优选例中,在脱保护时连续两次脱保护。
在本发明的一个优选例中,第三和/或第五步肽键形成的反应中,将含有0.5-3倍Fmoc-Rink amide AM树脂当量的Fmoc-氨基酸(或多肽)和0.5-3倍Fmoc-Rink amide AM树脂当量的HOBt的DMF溶液,和1-3倍Fmoc-Rink amideAM树脂当量的DIC混合,反应20-60分钟,再加入1-3倍Fmoc-Rink amide AM树脂当量的DIC反应60-180分钟。在缩合反应中用水合茚三酮试验(Ninhydrintest)监控。如果反应不完全,加入含有0.5-3倍Fmoc-Rink amide AM树脂当量的Fmoc-氨基酸(或多肽),1-3倍Fmoc-Rink amide AM树脂当量的TBTU,1-3倍Fmoc-Rink amide AM树脂当量的HOBt,和1-3倍Fmoc-Rink amide AM树脂当量的DIPEA的DMF溶液使反应完全。如果再缩合不完全,用酰化试剂对未反应的氨基进行乙酰化,所述的酰化试剂选自乙酸酐、苯甲酰氯、或2,6-二氯苯甲酰氯,例如但不限于15-35%Ac2O/Pyridine/DMF(V/V/V)。
在本发明的一个优选例中,在全部缩合反应完成且脱除Fmoc后,用DMF洗涤树脂。
有关茚三酮显色法(Kaiser)、水合茚三酮试验(Ninhydrin test),及其监控方法可以参见文献VIRENDER K.SARIN,et al.“Quantitative Monitoringof Solid-Phase Peptide Synthesis by the Ninhydrin Reaction”ANALYTICALBIOCHEMISTRY 117,147-157(1981)、E.KAISER,et al.“Color Test forDetection of Free Terminal Amino Groups in the Solid-Phase Synthesis ofPeptides”SHORT COMMUNICATIONS 595-598(Received October 28,1969)、和THORKILD CHRISTENSEN“ A Qualitative Test for Monitoring CouplingCompleteness in Solid Phase Peptide Synthesis Using Chlor
在本发明的一个优选例中,还可以将第七步得到的艾塞那肽进行沉降,即将第七步得到的如式I的多肽和MTBE或乙醚混合,形成多肽沉淀,过滤得到艾塞那肽粗品,进一步地使用制备色谱的方法对其进行纯化。
本发明提到的上述特征,或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于:
1、本发明提供的固相合成方法获得艾塞那肽的合成工艺,步骤简单,操作方便,成本可得到控制。
2、本发明的固相合成方法得到的产品纯度高(>98%)。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的,例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明艾塞那肽纯度检测方法为:
色谱柱:Vydac 218TP C18 5u SG.658
柱温:45℃
流动相:A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/乙腈
流速:1.0ml/分钟
洗脱梯度:30分钟内27%-47%的流动相B
本发明艾塞那肽的纯化方法为:
粗肽用反相HPLC色谱柱Hanbon ODS-2 50×250mm,C18进行纯化,流动相A:50mM醋酸铵溶液(50mM ammonium acetate aqueous);流动相B:含有20v/v%流动相A的乙腈(ACN with 20%A);洗脱梯度:100分钟内28%-48%的流动相B,流动相流速为每分钟80毫升,收集纯度为80%以上的溶液再用同样的色谱柱纯化,流动相C:0.085%磷酸水溶液(Water with 0.085%phosphoric acid);流动相D:含有20v/v%流动相C的乙腈(ACN with 20%C);洗脱梯度:80分钟内28%-48%的流动相D,流动相流速为每分钟80毫升。
实施例1
装载Fmoc-Rink Amide Linker
用24.0g AM聚苯乙烯树脂(取代度0.6-0.9mmole/g)与1.0当量Fmoc-Rink-Amide-Linker,1.425当量TBTU,1.5当量HOBT和3当量NMM搅拌反应3小时,树脂上没有反应完的氨基用Ac2O/Pyridine/DMF(v/v/v)封端,最后得到树脂为34g,取代度为0.58mmole/g.
脱保护
用8%piperidine/1.5DBU/5%HOBt/DMF(v/v/w/v)连续两次脱保护,时间分别为10min和20min。分别用DMF和甲醇洗涤。彻底抽干后Kaiser test检测评估Fmoc脱除。
氨基酸缩合
向反应器里加Fmoc-AA-OH/HOBt(1.0当量/1.0当量),1.0当量相对于Fmoc-Rink amide AM树脂)/DMF溶液,随后加DIC(1.5当量相对于Fmoc-Rinkamide AM树脂),搅拌30分钟后再加DIC(1.5当量相对于Fmoc-Rink amide AM树脂),搅拌反应至少一小时。
再缩合和乙酰化
反应一小时后,用Ninhydrin test法监控,如果反应不完全,加入Fmoc-AA-OH(1.0当量)/TBTU(1.0当量)/HOBT(1.0当量)/DIPEA(1.0当量)/DMF溶液,反应至少3小时,用Ninhydrin test法监控。
如果再缩合后反应还不完全,那么用乙酸酐对未反应的氨基进行乙酰化25%Ac2O/18%Pyridine/57%DMF(v/v/v)。全部缩合反应完成且脱除Fmoc后,用DMF/MeOH/MTBE洗涤树脂,干燥称重。
切割
用冷却的TFA/TIS/thioanisole/水(80-95%v/1-10%v/1-10%v/1-10%v)作为切割液,搅拌回温至25oC±5oC反应2-3小时。
浓缩好的滤液倒入冷却好的甲基叔丁醚(MTBE)里沉降。冷却静置结晶0.5-1.5小时。过滤或离心得虑饼,用冷冻的MTBE彻底洗涤虑饼三次。将粗品多肽转移至干燥器,真空下干燥至少12小时。
纯度为40%。
纯化
采用制备色谱方法进行纯化,得到纯度为98.4%产品,纯化得率12.4%。
实施例2
装载Fmoc-Rink Amide Linker
用24.0g AM聚苯乙烯树脂(取代度0.8-1.0mmole/g)与1.5当量Fmoc-Rink-Amide-Linker,1.425当量TBTU,1.5当量HOBT和3当量NMM搅拌反应3小时,树脂上没有反应完的氨基用Ac2O/Pyridine/DMF封端,最后得到树脂为34g,取代度为0.60mmole/g.
脱保护
用6%piperidine/1.3DBU/2%HOBt/DMF(v/v/w/v)连续两次脱保护,时间分别为10min和20min。分别用DMF和甲醇洗涤。彻底抽干后Kaiser test检测评估Fmoc脱除。
氨基酸缩合
向反应器里加Fmoc-AA-OH/HOBt(1.5当量/1.5当量),1.5当量相对于Fmoc-Rink amide AM树脂)/DMF溶液,随后加DIC(2.0当量相对于Fmoc-Rinkamide AM树脂),搅拌45分钟后再加DIC(2.0当量相对于Fmoc-Rink amide AM树脂),搅拌反应至少一小时。
再缩合和乙酰化
反应一小时后,用Ninhydrin test法监控,如果反应不完全,加入Fmoc-AA-OH(1.5当量)/TBTU(1.5当量)/HOBT(1.5当量)/DIPEA(1.5当量)/DMF溶液,反应至少3小时,用Ninhydrin test法监控。
如果再缩合后反应还不完全,那么用乙酸酐对未反应的氨基进行乙酰化。全部缩合反应完成且脱除Fmoc后,用DMF/MeOH/MTBE洗涤树脂,干燥称重。
切割
用冷却的TFA/TIS/thioanisole/水(80-95%v/1-10%v/1-10%v/1-10%v)作为切割液,搅拌回温至25oC±5oC反应2-3小时。
浓缩好的滤液倒入冷却好的甲基叔丁醚(MTBE)里沉降。冷却静置结晶0.5-1.5小时。过滤或离心得虑饼,用冷冻的MTBE彻底洗涤虑饼三次。将粗品多肽转移至干燥器,真空下干燥至少12小时。
纯度为43%。
纯化
采用制备色谱方法进行纯化,得到纯度为98.6%产品,纯化得率12.8%。
实施例3
装载Fmoc-Rink Amide Linker
用24.0g AM聚苯乙烯树脂(取代度0.9-1.2mmole/g)与2.0当量Fmoc-Rink-Amide-Linker,1.425当量TBTU,1.5当量HOBT和3当量NMM搅拌反应3小时,树脂上没有反应完的氨基用Ac2O/Pyridine/DMF封端,最后得到树脂为34g,取代度为0.57mmole/g.
脱保护
用3%piperidine/1.0DBU/6%HOBt/DMF(v/v/w/v)连续两次脱保护,时间分别为10min和20min。分别用DMF和甲醇洗涤。彻底抽干后Kaiser test检测评估Fmoc脱除。
氨基酸缩合
向反应器里加Fmoc-AA-OH/HOBt(2.0当量/2.0当量),2.0当量相对于Fmoc-Rink amide AM树脂)/DMF溶液,随后加DIC(1.5当量相对于Fmoc-Rinkamide AM树脂),搅拌45分钟后再加DIC(1.5当量相对于Fmoc-Rink amide AM树脂),搅拌反应至少一小时。
再缩合和乙酰化
反应一小时后,用Ninhydrin test法监控,如果反应不完全,加入Fmoc-AA-OH(2.0当量)/TBTU(2.0当量)/HOBT(2.0当量)/DIPEA(2.0当量)/DMF溶液,反应至少3小时,用Ninhydrin test法监控。
如果再缩合后反应还不完全,那么用乙酸酐对未反应的氨基进行乙酰化。全部缩合反应完成且脱除Fmoc后,用DMF/MeOH/MTBE洗涤树脂,干燥称重。
切割
用冷却的TFA/TIS/thioanisole/水(80-95%v/1-10%v/1-10%v/1-10%v)作为切割液,搅拌回温至25oC±5oC反应2-3小时。
浓缩好的滤液倒入冷却好的甲基叔丁醚(MTBE)里沉降。冷却静置结晶0.5-1.5小时。过滤或离心得虑饼,用冷冻的MTBE彻底洗涤虑饼三次。将粗品多肽转移至干燥器,真空下干燥至少12小时。
纯度为45%。
纯化
采用制备色谱方法进行纯化,得到纯度为98.0%产品,纯化得率12.2%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用以限定本发明的实质技术内容范围,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中,任何他人完成的技术实体或方法,若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同,也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (8)
1.一种如式I所示的艾塞那肽的固相合成制备方法,其特征在于,所述的方法包括步骤:
(1)将Fmoc-Rink amide AM树脂和脱保护剂混合,得到Rink amide AM树脂;
(2)将Fmoc-Ser(tBu)-OH和Rink amide AM树脂缩合,得到Fmoc-Ser(tBu)-Rink amide AM树脂;
(3)按照固相合成的方法重复步骤(1)中脱Fmoc保护和步骤(2)的将氨基酸同树脂上的多肽缩合的步骤,将氨基酸自C端向N端按照Ser至His的顺序依次同树脂上的多肽缩合,形成如式II所示的多肽树脂;和
(4)使式II所示多肽树脂上的多肽和树脂分离,得到如式I所示的艾塞那肽;
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在脱保护基团Fmoc的步骤之后,以及在将氨基酸和Rink amide AM树脂或多肽Rink amide AM树脂缩合的步骤之后,都用含有50-100v/v%N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液洗涤Rink amideAM树脂或多肽Rink amide AM树脂。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的脱保护剂以其总体积计,其中含有3-20%哌啶,0.5-10%二环脒(DBU),和0.5-10%1-羟基苯并三唑(HOBt)。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述缩合在缩合剂存在下进行,所述的缩合剂是N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)和选自下述的一种或一种以上的混合物:O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、二异丙基乙胺(DIPEA)、1-羟基苯并三唑(HOBt)。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述缩合剂DIC分两次加入,第一次加入反应20-60分钟后第二次加入,反应60-180分钟。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的缩合在Ninhydrin测试法监控下进行。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,缩合反应中未反应完的氨基用乙酸酐进行乙酰化。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)在由三氟乙酸(TFA)、三异丙基硅烷(TIS)、茴香硫醚(thioanisole)和水组成的切割剂存在下进行。
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103122026A (zh) * | 2012-06-15 | 2013-05-29 | 上海昂博生物技术有限公司 | 一种艾塞那肽粗品的固相制备方法 |
CN103333237A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-10-02 | 海南双成药业股份有限公司 | 一种固相片段法合成艾塞那肽 |
CN103613656A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-03-05 | 陕西东大生化科技有限责任公司 | 一种艾塞那肽的固相片段合成方法 |
CN106432468A (zh) * | 2016-11-03 | 2017-02-22 | 滨海吉尔多肽有限公司 | 一种制备艾塞那肽的固相合成方法 |
US10087221B2 (en) | 2013-03-21 | 2018-10-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Synthesis of hydantoin containing peptide products |
US10450343B2 (en) | 2013-03-21 | 2019-10-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Synthesis of cyclic imide containing peptide products |
CN112390874A (zh) * | 2020-11-04 | 2021-02-23 | 东南大学 | 一种合成多肽及其合成方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101357938A (zh) * | 2007-07-31 | 2009-02-04 | 周逸明 | 固相多肽合成Exenatide的制备方法 |
CN101538324A (zh) * | 2009-01-13 | 2009-09-23 | 深圳市翰宇药业有限公司 | 一种制备艾塞那肽的方法 |
-
2011
- 2011-02-23 CN CN201110043778.7A patent/CN102174082B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101357938A (zh) * | 2007-07-31 | 2009-02-04 | 周逸明 | 固相多肽合成Exenatide的制备方法 |
CN101538324A (zh) * | 2009-01-13 | 2009-09-23 | 深圳市翰宇药业有限公司 | 一种制备艾塞那肽的方法 |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103122026A (zh) * | 2012-06-15 | 2013-05-29 | 上海昂博生物技术有限公司 | 一种艾塞那肽粗品的固相制备方法 |
US10087221B2 (en) | 2013-03-21 | 2018-10-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Synthesis of hydantoin containing peptide products |
US10450343B2 (en) | 2013-03-21 | 2019-10-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Synthesis of cyclic imide containing peptide products |
CN103333237A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-10-02 | 海南双成药业股份有限公司 | 一种固相片段法合成艾塞那肽 |
CN103613656A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-03-05 | 陕西东大生化科技有限责任公司 | 一种艾塞那肽的固相片段合成方法 |
CN103613656B (zh) * | 2013-11-20 | 2015-03-04 | 陕西东大生化科技有限责任公司 | 一种艾塞那肽的固相片段合成方法 |
CN106432468A (zh) * | 2016-11-03 | 2017-02-22 | 滨海吉尔多肽有限公司 | 一种制备艾塞那肽的固相合成方法 |
CN112390874A (zh) * | 2020-11-04 | 2021-02-23 | 东南大学 | 一种合成多肽及其合成方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN102174082B (zh) | 2014-08-27 |
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