CN102171201A - 螺环季酮酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备螺环季酮酸衍生物的一种方法，螺环季酮酸衍生物利用通式(I)的酯被工业化地制备。根据本发明，羟基羧酸酯和芳基乙酸酯在碱存在、稀释剂选择性存在和其它试剂选择性存在的条件下反应，合成的螺环季酮酸或作为阴离子盐被分离，或酸化为自由酸或通过加入酰化剂转化为O-酰化的衍生物。该方法生产的产品可以作为杀虫剂和杀螨剂中的活性成分使用。

Description

螺环季酮酸衍生物的制备方法
本发明涉及制备已知螺环季酮酸衍生物的新方法。
螺环季酮酸衍生物及其作为杀虫剂或杀螨剂的用途是已知的，例如EP-A-0528156的公开。其中描述了通过使通式(I)的酯在溶剂和碱的存在下发生分子内缩合来形成螺环季酮酸结构，
Figure BDA0000051486100000011
其中，
X代表C1-C6烷基，卤素，C1-C6-烷氧基或C1-C3卤代烷基；
Y代表氢，C1-C6烷基，卤素，C1-C6-烷氧基或C1-C3卤代烷基；
Z代表C1-C6烷基，卤素，C1-C6-烷氧基；
n代表数字0-3；R1代表烷基；
A和B一起与它们结合的碳原子形成饱和或不饱和的可选择性取代的碳环或杂环，此碳环或杂环是在溶剂和碱存在的条件下分子内缩合成的。
该合成路线在EP-A-0647637，EP-A-0423482，US 6589976以及WO2006/029799也都被采用。
EP-A-1 272 480描述了对该路线的进一步简化以及特别是通过另外补充酰化剂将初始形成的螺环季酮酸的盐直接转化的一锅合成法。但即使是采用该简化法，该合成路线仍然存在需要制备式(I)的酯这一根本缺点。
Sven Siegfried于2001年1月在贝尔法斯特皇后大学的学位论文中发表了一种完全不同的路线——使1-羟基酯与乙烯酮三苯基膦直接转化。但是该路线需要首先合成乙烯酮三苯基膦。
新方法避免了现有技术表现的不足，因为它不需要预先制备通式(I)的酯或乙烯酮三苯基膦。
已发现，通式(II)的羟基羧酸酯，
Figure BDA0000051486100000021
式中，A和B的定义同上，R2代表烷基，
在碱的存在下也能够与通式(III)的芳基乙酸酯以高收率转化产生通式(IV)的螺环季酮酸衍生物。
Figure BDA0000051486100000022
式中X，Y和Z定义同上，R3代表烷基；
式中，A，B，X，Y，Z和n的定义同上，
G代表氢，或等价金属，或选择性取代的铵基或基团-CO-R4，其中R4代表烷基。
在反应中，可以形成各种开链耦合产物，甚至是它们的去质子形式，特别是通式(V)的阴离子，
Figure BDA0000051486100000024
式中，A，B，X，Y，Z和n的定义同上，R5代表烷基。
除了不再需要目前使用的式(I)中间体之外，意外地是，新方法也很简单且可以达到高的收率和纯度，甚至很多其它反应比如式(III)的芳基乙酸酯自身的克莱森缩合或式(II)的羟基羧酸酯的低聚内酯的形成，在选定的反应条件下也期望良好进行。
在碱性的反应条件下，初始形成螺环季酮酸的阴离子盐。通过酸化，可以分离出自由酸，或可选择地，通过加入通式(VI)的酰化剂转化为上述的衍生物。
Figure BDA0000051486100000031
其中R4定义同上，LG代表氯或任何其它离去基团(如EP-A-1 272 480中描述的)。
作为碱(去质子试剂)，可以采用常规的质子受体或它们的组合，例如碱金属或碱土金属氧化物，氢化物，醇化物，碱金属或叔胺碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]-2-壬烯(DBN)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
作为稀释剂，可以使用醇或在反应条件下惰性的溶剂或它们的组合，优选极性溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)，1，4-二氧六环，四氢呋喃(THF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)或环丁砜。
其它试剂可以作为例如相转移催化剂(例如三乙基苄基氯化铵或四丁基溴化铵)加入。
可以在0-200℃范围进行反应，优选在40-120℃。
通常，反应在常压下进行，但也可以在压力或真空下进行。若直接酰化初始形成的螺环季酮酸的阴离子盐，建议在主反应过程中通过减压蒸馏除去释放的醇。
通常，起始材料式(II)和(III)在反应中以几乎等摩尔比使用。但过量(多达5eq)使用其中的一种起始材料也是可能的。同样，碱通常也几乎等摩尔比或微过量地使用，但也可以甚至大过量地使用(多达20eq)。
通式(II)和(III)的原料是已知的，它们大多可商购获得或能够根据已知的有机化学方法来合成。
实施例1
500ml的烧瓶中，加入29.7g甲醇钠，40g的THF，68.9g的1-羟基环己基羧酸乙酯以及93.2g的2′，4′-二氯苯基醋酸乙酯，加热至回流7.5小时。进行后处理：将反应混合物转移到600ml水和59.2g 37％的盐酸的混合物中，冷却至35℃，过滤产物，水洗并干燥。
收率：122.1g(97％)3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]十二-3-烯-4-醇
通过NMR确认产物的特征：
1H-NMR(d6-DMSO中)：1.3-1.9ppm(10H，m，环己烷-环)，7.31ppm(1H，d，芳环)，7.43ppm(1H，dd，芳环)，7.65ppm(1H，d，芳环)
13C-NMR(d6-DMSO中)：21.57ppm，23.78ppm，32.45ppm，82.20ppm，96.69ppm，127.06ppm，128.06ppm，128.61ppm，133.26ppm，133.91ppm，135.11ppm，170.45ppm，180.36ppm.
实施例2
1000ml的烧瓶中，98g甲醇钠悬浮在154g的1，4-二氧六环中，加入240.3g的1-羟基环己基羧酸乙酯、305.6g的2′，4′-二氯苯基醋酸乙酯以及55g的1，4-二氧六环的混合物，加热反应混合物至回流14小时。进行后处理：将反应物料加入到700ml水和187.5g的37％盐酸的混合物中，冷却至51℃，过滤产物，水洗并干燥。
收率：424.6g  (97％)3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]十二-3-烯-4-醇
通过GC-MS确认产物的特征：
MS(m/z)：312/314/316(M)，277/279，249/251，241/243，221/223，186/188/190(基峰)，123/125。
实施例3
50ml的烧瓶中，加入1.3g的60.8％的氢化钠，2.9g的1-羟基环戊基羧酸甲酯和16.4g THF中的2.9g异亚丙基丙酮乙酸甲酯，加热至回流18小时。在搅拌下，将反应物料转移至100ml水和9.8g的31％盐酸的混合物中，冷却至常温，将大部分水溶性母液倒出，通过加入一些苛性碱将粗产品溶解在150ml水中，过滤溶液，通过加入稀盐酸使产品重新沉淀。熔点为210-222℃，通过在甲苯/MIBK(7∶1)中重结晶，提高到252.5-255.6℃。
收率：1.2g的3-异亚丙基丙酮-2-氧代-1-氧杂螺[4.4]-3-壬烯-4-醇
1H-NMR(丙酮中)：1.82-1.98ppm(6H，m，环戊环)，2.10ppm(6H，s，2x邻位-CH3)，2.18-2.30ppm(2H，m，环戊环)，2.23ppm(3H，s，对位-CH3)，3.10ppm(1H，宽峰，OH)，6.85ppm(2H，s，芳环)。

Claims (3)

1.通式(IV)的螺环季酮酸衍生物的制备方法，
Figure FDA0000051486090000011
式中，
X代表C1-C6烷基，卤素，C1-C6-烷氧基或C1-C3卤代烷基；
Y代表氢，C1-C6烷基，卤素，C1-C6-烷氧基或C1-C3卤代烷基；
Z代表C1-C6烷基，卤素，C1-C6-烷氧基；
n代表数字0-3；
A和B以及与它们结合的碳原子一起形成饱和或不饱和的可选择性取代的碳环或杂环；
G代表氢或一种等价金属或选择性取代的铵基或基团-CO-R4，其中R4代表烷基；
其特征在于：通式(II)的羟基羧酸酯，
式中A和B的定义同上，R2代表烷基；
与通式(III)的芳基乙酸酯
式中，X、Y、Z和n的定义同上，R3代表烷基；
在碱存在、稀释剂选择性存在和其它试剂选择性存在的条件下反应，所合成的螺环季酮酸或以阴离子盐被分离，通过酸化为自由酸，或通过加入通式(VI)的酰化剂转化成通式(IV)的另一衍生物，
Figure FDA0000051486090000021
式中，R4定义同上；
LG代表氯或任何其它离去基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：通式(IV)中，X和Y代表氯；
n为0；
A和B以及与它们结合的碳原子一起形成了饱和的六元碳环；
G代表氢，等价金属，选择性取代的铵基或基团-CO-C(CH3)2CH2CH3。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：通式IV)中，X、Y和Z代表甲基；n为1；A和B以及与它们结合的碳原子一起形成了饱和的五元碳环；G代表氢，等价金属，选择性取代的铵基或-CO-CH2C(CH3)3基团。
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