CN102170862A - 涂敷于皮肤和阴道粘膜的控释乳剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及将药物传送到目标组织的控释水包油乳剂。本发明的乳剂包含完全溶解于通过聚合表面活性剂稳定的疏水性内相的亲油性活性组分。这种聚合物在疏水液滴周围的存在避免了活性组分移入外亲水相并因此的重结晶。

Description

涂敷于皮肤和阴道粘膜的控释乳剂
技术领域
本发明涉及适合涂敷于皮肤或粘膜表面的包含水不溶性的活性物质的水包油乳剂，该活性物质从外亲水相完全溶解于通过聚合表面活性剂稳定的内疏水相。
截留(trapped)并稳定在内疏水相的活性物质不会移入亲水相，所以即便在40℃贮藏6个月仍不重结晶。
背景技术
水不溶性的活性物质难于配制。本领域公知能采用类似溶剂溶解药物。所以，采用非极性溶剂，例如油溶解亲油性药物。
为了涂敷于皮肤或者粘膜表面，形式为水包油或者油包水霜剂和洗剂的水包油或者油包水组合物，是药物制剂的具有吸引力的方式。
半固态乳剂(例如霜剂和洗剂)是双相组合物，其中一相(分散相或内相)细分散于另一相(连续相或外相)中。分散相可以是疏水(水包油霜剂)基或水基(油包水霜剂)。众所周知，霜剂是取决于用于稳定相间界面的系统的性质的水包油或者油包水。
众所周知适合的表面活性剂(例如表面活性组分)的使用会改善乳剂的物理稳定性，降低非极性和极性表面之间的接触角，结果是，活性组分溶解于相中。绝大多数药物乳剂稳定系统由离子型和非离子型表面活性剂组成。但是，表面活性剂分子倾向于自我联合，组成胶束或片状结构，改善乳剂的稳定性。随着时间，半固体倾向于改变其物理化学性质(例如粘度、外观和均匀性)且活性组分由于移入另一相而改变其性能，如在最终产物中的均匀分布及其运送，倾向于重结晶。
WO 03/084538教导了将水不溶性的活性组分(环吡酮胺)溶解入水包油乳剂，其中的由椰油酰胺DEA(椰子脂肪酸二羟乙基酰胺)，单硬脂酸山梨糖醇酐酯和聚山梨醇酯-60组成的乳化系统是一种用于稳定霜剂等的标准乳化系统。WO 03/084538公开的制剂具有活性组分倾向于移入在其中其重结晶的外亲水相的缺陷。
基于标准乳化系统的水乳剂也在US 2008/0075745和US2004/0087564中公开。
发明内容
本发明的O/W乳剂物采用聚合表面活性剂稳定，避免了内相的改性。
术语聚合表面活性剂定义了由通过众多(multiple repetition)的一种或多种原子或原子团(重复结构单元)互相连接以足以提供不随一个或几个重复结构单元的加入或者移除而使物理和化学性质明显变化表征的分子组成的物质。当通过非共价相互作用使单独嵌段共聚物(单聚物)聚集时，聚合表面活性剂形成超分子自组装(R.Savic et al.J DrugTarget，2006：14(6)：343-355)。
聚合表面活性剂的使用已为本领域公知。稳定系统由非离子型聚合物(例如伯咯沙姆嵌段共聚物)或聚电解质(例如聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸)或它们的混合物组成。采用这些分子制作的乳剂更稳定。
丙烯酸聚合物，如
Figure BPA00001342827900021
TR-1和2可在很低浓度(0.2-0.5％(w/w)下，在分散的疏水相液滴周围以凝胶状使用。通常，这些类聚合物必须采用例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵，如三乙醇胺、氨丁三醇、氨甲基丙烷的有机氨碱类“活化”。这些聚合物活化剂必须在乳化步骤前进入水相中。活化作用将在液滴周围成组的聚合物之一由盘绕式转变为展开式。
在本发明中，特定聚合表面活性剂在特定浓度的使用不仅稳定最终产物的物理特性(例如相不分离或不改变它们的粘度)，而且，令人惊讶地避免了活性组分移入外亲水相。所以，它即使在40℃贮藏6个月也不会重结晶。
本发明的O/W乳剂较优选洗剂、霜剂或凝胶的形式，且更优选通过适合的涂敷器局部涂敷于皮肤或阴道。
这些乳剂包含内疏水相，其含量为1和40重量％，优选5到30％，更优选10到25％，以乳剂重量计；该内疏水相优选包含苯甲醇和2-辛基十二醇，更优选重量比为1∶3到1∶13的，优选1∶5到1∶11的，其中优选比例是1∶5，1∶10或1∶11；该内部疏水相也可包含其他疏水赋形剂，优选选自中链单、二和三甘油酯(例如6到12碳原子单、二和三-脂肪酸甘油酯)、聚乙二醇、异丙基十四酸盐、矿物油、硅树脂，植物油，如椰子、棉花籽、花生、橄榄、棕榈、向日葵籽、芝麻、玉米、大豆油或其混合物。
乳剂包含外亲水相，其含量为60至99重量％，优选70至95％，更优选75至90％，以乳剂重量计；该亲水相优选包含低级烷醇、多羟基醇、聚乙二醇、聚丙二醇或其混合物，优选不多于纯净水80重量％，更优选不多于60重量％(按照特别优选的具体实施方式，水含量为45％到60重量％)；所述重量百分比意指以亲水相重量计。
本发明的O/W乳剂包含至少一种聚合表面活性剂，其含量为0.50到2.50重量％，优选1.00到2.00％，以乳剂重量计；所述聚合表面活性剂优选选自丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸交联聚合物(例如丙烯酸和与季戊四醇烯丙基醚交联的长链甲基丙烯酸酯的高分子量共聚物)或选自纤维素醚，如烷基纤维素，优选甲基纤维素，和羟烷基纤维素羟丙甲基纤维素(优选
Figure BPA00001342827900031
A和K类)。两种纤维素都具有纤维素主链，但羟丙基与甲氧基取代基的比例不同。
这些含量对于在液滴周围形成的以截留亲油活性组分的像“墙”的厚层是很重要的。中和剂的加入对于系统的稳定不是必须的。
乳剂可包含比例为0.5到1.5％的生物/粘膜粘合剂组分，以乳剂重量计；生物/粘膜粘合剂组分选自卡波姆，分散于亲水相。
乳剂也可包含胶凝剂，其选自半合成纤维素，包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙基纤维素，多糖胶，如黄芪胶、果胶、角叉菜胶和瓜尔豆胶，海藻酸和其钠盐和泊咯沙姆。
乳剂包含至少一种水不溶性的活性药物成分，其溶解于内疏水相，其含量为0.01到25重量％，优选0.5到15％，更优选1.0到10％，以乳剂重量计。活性成分适宜用于特定的和非特定的感染(由例如细菌、真菌和原生动物引起的)或者用作抗炎药。组合物也可用于传送荷尔蒙。组合物可按照传统技术制备，并可包含相容性赋形剂和药学上可接受的载体，例如电离剂、抗氧化剂、螯合剂、保湿剂、解充血剂、防腐剂、消毒剂和/或抗菌剂、调味剂和着色剂。
组合物也可包含、结合其他活性成分以互补或，在任何情况下的提供有益活性。这些按照本发明制备的组合物实例包括：洗剂、霜剂或者凝胶状乳剂。
本发明的药物组合物及其使用将具体描述于如下实施例中。但应注意的是给出这些实施例只为了举例说明本发明而非限制本发明。
具体实施方式
实施例1
制备具有以下w/w％组分的凝胶状水包油乳剂：
1)环吡酮USP                         0.77％
2)聚卡波非1                         1.00％
3)甘油USP                           15.00％
4)花生油                            9.00％
5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2     1.00％
6)PEG-8辛酸/癸甘油酯3               2.00％
7)丙二醇USP                         25.00％
8)2-辛基十二醇4                     11.00％
9)苯甲醇                            1.00％
10)纯净水                           34.23％
1Noveon
Figure BPA00001342827900041
；2Pemulen TR-1；3Labrasol；4Eutanol G
通过磁搅拌用苯甲醇和辛基十二醇在室温溶解环丙酮。然后，将花生油、Labrasol和Pemulen TR-1加入并混合以形成均匀的悬浮体(相A)。将甘油、丙二醇和水在室温下混合。(相B)。将相A在室温下加入相B并在提高的转速下混合直至得到均匀的半固体制剂。加入聚卡波非，温和地混合制剂直至得到均匀的凝胶状乳剂。所得凝胶状乳剂呈白色均匀外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。
实施例2
制备具有以下w/w％组分的水包油洗剂制剂：
1)环吡酮USP                    0.77％
2)甘油USP                                 15.00％
3)花生油                                  9.00％
4)PEG-6硬脂酸盐(和)PEG-32硬脂酸盐1        5.00％
5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2           2.00％
6)丙二醇USP                               15.00％
7)矿物油                                  2.00％
8)2-辛基十二醇3                           9.00％
9)苯甲醇                                  1.00％
10)纯净水                                 40.23％
1Tefose
Figure BPA00001342827900051
；TR-1；3Eutanol G
通过磁搅拌用苯甲醇和辛基十二醇在室温溶解环丙酮。然后，将花生油、矿物油和Pemulen TR-1加入并混合。将Tefose 1500熔化，加入先前的组分并混合直至形成均匀的悬浮体(相A)。将甘油、丙二醇和水混合并稍许加热。(相B)。将相A加入相B并在提高的转速下混合降温直至得到均匀的半固体制剂。所得乳剂呈白色均匀外表且粘度为大约1500mPas。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。
实施例3
制备具有以下w/w％组分的水包油霜剂制剂：
1)硝呋太尔                           10.00％
2)甘油USP                            15.00％
3)杏仁油                             3.00％
PEG-6硬脂酸盐(和)乙二醇硬脂酸盐(和)
4)                                   8.00％
PEG-32硬脂酸盐1
5)羟丙甲基纤维素                     2.00％
6)丙二醇USP                          14.00％
7)矿物油                             2.00％
8)2-辛基十二醇3                      9.00％
9)苯甲醇                             1.00％
10)纯净水                            37.00％
Figure BPA00001342827900053
63；
Figure BPA00001342827900054
K100；3Eutanol G
通过磁搅拌用苯甲醇和辛基十二醇在室温溶解硝呋太尔。将花生油、矿物油加入并混合。将Tefose 1500熔化，加入先前的组分并混合直至形成均匀的悬浮体(相A)。将甘油、丙二醇和水混合并稍许加热。然后将Methocel K100溶解(相B)。将相A在室温下加入相B并在提高的转速下混合降温直至得到均匀的半固体制剂。
由于硝呋太尔的存在，所得水包油霜剂呈黄色均匀外表且粘度约为1500mPas。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。。
实施例4
制备具有如下w/w％组分的热固性凝胶：
1)环吡酮USP             0.77％
2)PEG 4001              10.00％
3)泊咯沙姆4072          18.00％
4)聚卡波非3             1.00％
5)羟丙甲基纤维素4       1.00％
6)丙二醇USP             20.00％
7)矿物油                2.00％
8)2-辛基十二醇5         5.00％
9)苯甲醇                1.00％
10)纯净水               41.23％
1Lutrol E400；2Lutrol F127；3Noveon
Figure BPA00001342827900061
；
Figure BPA00001342827900062
K100；5Eutanol G
使用实施例4中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均匀外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。
实施例5
制备具有如下w/w％组分的热固性凝胶：
1)环吡酮USP                         0.77％
2)泊咯沙姆4071                      18.00％
3)聚卡波非2                         1.00％
4)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐3     1.00％
5)丙二醇USP                         20.00％
6)异丙基十四酸盐4                   5.00％
7)2-辛基十二醇5            10.00％
8)苯甲醇                   1.00％
9)纯净水                   43.23％
1Lutrol F127；2Noveon
Figure BPA00001342827900071
；3Pemulen TR-1；4Crodamol IPM；5Eutanol G
使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均匀外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。
实施例6
制备具有以下w/w％组分的凝胶状水包油乳剂：
1)雌二醇                            0.03％
2)聚卡波非1                         1.00％
3)甘油USP                           15.00％
4)花生油                            9.00％
5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2     1.00％
6)PEG-8辛酸/癸甘油酯3               2.00％
7)丙二醇USP                         25.00％
8)2-辛基十二醇4                     11.00％
9)苯甲醇                            1.00％
10)纯净水                           34.97％
1Noveon
Figure BPA00001342827900072
；2Pemulen TR-1；3Labrasol；4Eutanol G
使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均匀外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。
实施例7
制备具有以下w/w％组分的热固性凝胶：
1)咪喹莫特                                5.00％
2)泊咯沙姆4071                            18.00％
3)聚卡波非2                               1.00％
4)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐3           1.00％
5)丙二醇USP                               25.00％
6)2-辛基十二醇4                           10.00％
7)苯甲醇                1.00％
8)纯净水                39.00％
1Lutrol F127；2Noveon
Figure BPA00001342827900081
；3Pemulen TR-1；4Eutanol G
使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均匀外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。
实施例8
制备具有以下w/w％组分的凝胶状水包油乳剂：
1)阿昔洛韦                        5.00％
2)聚卡波非1                       11.00％
3)甘油USP                         15.00％
4)花生油                          9.00％
5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2   1.00％
6)PEG-8辛酸/癸甘油酯3             2.00％
7)丙二醇USP                       20.00％
8)2-辛基十二醇4                   11.00％
9)苯甲醇                          1.00％
10)纯净水                         34.00％
1Noveon
Figure BPA00001342827900082
；2Pemulen TR-1；3Labrasol；4Eutanol G
使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶状乳剂呈白色均匀外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。
实施例9
制备具有以下w/w％组分的凝胶状水包油乳剂：
1)甲硝唑                            1.00％
2)聚卡波非1                         1.00％
3)甘油USP                           15.00％
4)花生油                            9.00％
5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2     1.00％
6)PEG-8辛酸/癸甘油酯3               2.00％
7)丙二醇USP                         25.00％
8)2-辛基十二醇4                     11.00％
9)苯甲醇                            1.00％
10)纯净水            34.00％
1Noveon
Figure BPA00001342827900091
；2Pemulen TR-1；3Labrasol；4Eutanol G
使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶状乳剂呈白色均匀外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。
实施例10
制备具有以下w/w％组分的凝胶状水包油乳剂：
1)克霉唑                            1.00％
2)聚卡波非1                         1.00％
3)甘油USP                           15.00％
4)花生油                            9.00％
5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2     1.00％
6)PEG-8辛酸/癸甘油酯3               2.00％
7)丙二醇USP                         25.00％
8)2-辛基十二醇4                     11.00％
9)苯甲醇                            1.00％
10)纯净水                           34.00％
1Noveon
Figure BPA00001342827900092
；2Pemulen TR-1；3Labrasol；4Eutanol G
使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均匀外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。
实施例11
显微镜分析
通过光学显微镜分析在贮藏后活性组分的增溶和晶体的缺乏。使用的组合物是按照实施例1、3、5和9制备的并与如下水包油霜剂对比：
  环吡酮胺   1.0％
  十六醇   5.75％
  硬脂醇   5.75％
  辛基十二醇   5.75％
  石蜡，轻液   5.75％
  椰子脂肪酸二乙醇胺   4.0％
  聚山梨醇酯60   3.5％
  十四醇   3.0％
  山梨醇酐单硬脂酸酯   1.5％
  苯甲醇   1.0％
  乳酸   0.558％
  纯净水   62.442％
小心将少量产品涂覆在玻璃片上用20x物镜取像。使用图像分析软件在样品制备好后即时对比不同的照片以证明所述活性成分已溶解。取在40℃下贮藏3和6个月后的照片以评估活性成分的重结晶。结论是实施例1、3、5和9包含的活性成分完全溶解且该成分即使在40℃下贮藏6个月后仍不重结晶。相反地，即使水包油霜剂在一开始就显示活性成分的完全溶解，在40℃下贮藏6个月后，在内相中观察到晶体的形成。
实施例12
流变评估
通过实施下述评估制剂微观结构的性质：
·流变流体试验：流体曲线(流体粘度)和触变性评估；
·动态力学试验：进入制剂的小周期性形变的评估，其决定了结构的破裂或重新排布；在后一种情况下，通过增加的应变、储能模量G’(弹性行为指示符)和损耗模量G”(动态粘度行为程度)，评估动态力学“应变扫描”试验。动态粘度η’作为粘弹性材料中的能量损耗率也被研究。
流变流体试验：
使用的组合物如下：
实施例1、4、5和7与商用水包油霜剂对比。
使用装配有圆锥/盘状系统(
Figure BPA00001342827900101
角度＝2°)和珀尔帖温控的Rheostress 600流变计测定流体曲线，如下所述：
步骤1控切应力(CS)模式0.000Pa-1000.Pa 180.00s
步骤2控速度(CR)模式0.0001/s-250.01/s 120.00s
步骤3CR模式2501/s             30.00s
步骤4CR模式2501/s-0.0001/s    120.00s
用塑料抹刀将样品涂覆于较低盘以确保不发生制剂的剪切。
所述整套测量在25℃恒温下，至少进行三次。
所述结果(见图1)显示，所述按照实施例1(曲线B)获得的凝胶状乳剂有接近于按照实施例3(曲线A)获得的水包油乳剂的表现，而不同于那些按照实施例5(曲线C)和实施例9(曲线D)获得的相关单相凝胶。的确，所述从曲线C和D计算的高触变性值(高于3x105Pa s-1)显示出单相凝胶结构在受应力后的典型的几乎没有结构复原：单相凝胶网破裂。相反地，所述凝胶乳剂触变性低(不高于1.8x104Pas-1)且很接近水包油乳剂的触变性，显示受应力后良好的结构复原。
动态力学试验
使用的组合物如下：实施例1、4和5与商用水包油霜剂对比。
使用装配有圆锥/盘状系统(
Figure BPA00001342827900111
角度＝2°)和珀尔帖温控的Rheostress 600流变计进行振荡应力扫描和频率扫描的测量，如下所述：
·振幅扫描研究：样品曝露在不断增加的应力下，从0.000Pa到1000Pa，在1Hz的恒定频率下。该试验认可样品的线性粘弹性范围(regime)的确定，并因此认可用于其他振荡试验的应力值的选择。
·频率扫描研究：在CS模式下，从100到0.1Hz，在选自振幅扫描结果(G’线性区域)的切应力下进行。
所有的测量针对每一个试验项目至少进行三次且在25℃恒温下进行。
在图2中显示结果。
结果(见图2)显示按照实施例1(曲线B)得到的凝胶状乳剂具有中间的线性粘弹性表现(δ°≈20)。与按照实施例3(曲线A，δ°≈100)得到的水包油乳剂，和按照实施例3和实施例9(分别对应曲线C和D，两种情况下δ°≈5)得到的两种单相凝胶对比，确定了凝胶状乳剂的最内部中间结构。
实施例13
释放描述
使用的组合物如下：实施例1和7与商用凝胶对比。
通过使用装配有Enhancer Cell的USP XXIV溶解装置2评估活性药物组分的释放。将制剂精准称重并打包进入Enhancer Cell。因此，只有半固体的上表面与pH 4.5的磷酸盐缓冲液溶解媒介通过GHP磁盘膜(孔径：0.45μm)接触。
在37℃的温度下，将Enhancer Cell固定在包含500ml溶解媒介的容器底部。细胞表面和搅拌桨(50rpm)之间的距离为2cm。在λ＝305nm，每5分钟进行一次UV分析，总时间为10小时。
结果显示从本发明制剂的活性释放慢于普通凝胶或者霜剂。
实施例14
显微镜分析
通过光学显微镜分析研究活性组分在贮藏后的增溶和晶体的缺乏。
本实施例1的组合物与WO 03/084538实施例1中的组合物对比。
小心将少量组合物涂覆在玻璃片上用20x物镜和偏光过滤器取像。
使用图像分析软件对比在样品制备好后即刻获取的不同图像。图3显示本发明实施例1的组合物在50℃贮藏一周后的照片；图4显示WO 03/084538实施例1的组合物在50℃贮藏2小时后的照片。
对比两张照片，结论是本发明的组合物包含完全溶解的活性组分且它在50℃一周后不重结晶。相反地，如WO 03/084538实施例1的组合物，在50℃仅2个小时后晶体在内相中形成，破裂并破坏乳剂的胶束结构。

Claims (20)

1.一种水包油乳剂，包含(i)含量为1到40重量％的内疏水相，
(ii)含量为60到99重量％的外亲水相，(iii)含量为0.50到2.50重量％的至少一种聚合表面活性剂和(iv)含量为0.01到25重量％的至少一种水不溶性的活性成分。
2.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述内疏水相的含量为5到30重量％，优选10到25重量％。
3.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述内疏水相包含苯甲醇和2-辛基十二醇。
4.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述苯甲醇∶2-辛基十二醇重量比为1∶3到1∶13，优选1∶5到1∶11。
5.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述外亲水相的含量为70到95重量％，优选75到90重量％。
6.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述外亲水相包含含量高达80重量％的水。
7.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述外亲水相包含含量高达60重量％的水。
8.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述外亲水相含低级烷醇、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇或其混合物。
9.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述聚合表面活性剂含量为1.00到2.00重量％。
10.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述聚合表面活性剂选自丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸交联聚合物和/或纤维素醚。
11.如权利要求10所述的乳剂，其特征在于所述纤维素醚选自烷基纤维素，优选甲基纤维素和羟烷基纤维素，优选羟丙甲基纤维素。
12.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于不包含中和试剂。
13.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于包含生物/粘膜粘着剂组分，优选卡波姆，含量为0.5到1.5重量％。
14.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述水不溶性的活性成分含量为0.5到15重量％，优选1.0到10重量％。
15.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述水不溶性的活性成分选自抗细菌药物、抗真菌药物、抗原生动物药物、抗炎症药物或荷尔蒙。
16.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述水不溶性的活性成分选自环吡酮、硝呋太尔、雌二醇、咪喹莫特、阿昔洛韦、甲硝唑或克霉唑。
17.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于是洗剂、霜剂或凝胶。
18.如前述任意项权利要求所述的乳剂，用于局部涂敷于皮肤或阴道内。
19.如前述任意项权利要求所述的乳剂，用于治疗阴道感染和/或阴道炎症。
20.如权利要求18所述的乳剂，其特征在于所述阴道感染以细菌、真菌或原生动物为传染源。
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