MX2011003696A - Emulsiones de liberacion modificada para aplicacion en piel o mucosa vaginal. - Google Patents

Abstract

Las emulsiones de aceite en agua de liberación modificada que suministran medicamentos a un tejido objetivo. Las emulsiones de conformidad con la presente invención contienen un ingrediente activo lipofílico completamente disuelto dentro de la fase interna hidrofóbica estabilizada con un surfactante polimérico. La presencia de este polímero alrededor de las gotas hidrofóbicas evita la migración del ingrediente activo dentro de la fase hidrofílica externa y en consecuencia, la re-cristalización.

Description

EMU LSIONES DE LIBERAC IÓN MODIFICADA PARA APLICACIÓN EN PI EL O M UCOSA VAG INAL Campo de la I nvención Esta invención se relaciona con aceite en emulsiones de agua, apropiadas para ser aplicadas en piel o mucosa vaginal, que contienen un principio activo insoiuble en agua disuelto por completo dentro de la fa se hidrofóbica interna estabilizada por un surfactante (agente tensioactivo) polimérico de la fase hidrof ílica externa.

El principio activo atrapado y estabilizado dentro de la fa se hidrofóbica interna no migra dentro de la fase hidrofílica y en consecuencia, no se recristaliza aun almacenada a 40°C por 6 meses .

Antecedentes de la Invención Los principios activos insolubles en agua son difíciles de formular. Dentro de la técnica , se conoce que un medicamento puede disolverse con el uso de un solvente similar. En consecuencia , un medicamento lipofilico se puede solubilizar con el uso de un solvente apolar, por ejemplo, un aceite.

Para ser aplicado en la piel o en superficies mucosas, las composiciones de aceite en agua o de agua en aceite, en forma de cremas y lociones de aceite en agua o agua en aceite son muy convenientes para la formulación de medicamentos.

Las emulsiones semi-sólidas (es decir, cremas y lociones) son composiciones de dos fases en donde una fase (la fase dispersa o interna) se dispersa finamente en la otra (la fase externa o continua). La fase dispersa puede ser con base hidrofóbica (cremas de aceite en agua) o puede tener una base acuosa (cremas de agua en aceite). Se conoce que una crema es aceite en agua o agua en aceite, dependiendo de las propiedades del sistema utilizado para estabilizar la interfaz entre las fases.

Es bien conocido que el uso del surfactante apropiado (es decir, el ingrediente activo de la superficie) mejora la estabilidad física de una emulsión, lo cual disminuye el ángulo de contacto entre las superficies apolar y polar, y en consecuencia, el ingrediente activo disuelto dentro de la fase. En la mayoría de los sistemas estabilizadores de emulsiones farmacéuticas están compuestas de surfactantes ya sea iónicos o no iónicos. Sin embargo, las moléculas del surfactante tienden a auto-asociarse, lo que forma estructuras micelares o lamelares, lo cual modifica la estabilidad de la emulsión. Con el tiempo, los semi-sólidos tienden a modificar sus propiedades físico-químicas (es decir, viscosidad, apariencia y homogeneidad) y el ingrediente activo tiende a recristalizarse, debido a su migración a la otra fase que modifica sus propiedades, tal como la distribución homogénea dentro del producto final y su entrega.

El documento WO 03/084538 enseña disolver un ingrediente activo soluble en agua (ciclopirox olamina) dentro de un aceite en la emulsión de agua en donde el sistema emulsificante, compuesto de Cocamida DEA (dietanolamida de ácidos grasos de coco), el monoestearato de sorbitán y polisorbato-60, es un sistema emulsificante estándar utilizado para estabilizar cremas y sus similares. La formulación descrita en WO 03/084538 tiene la desventaja de que el ingrediente activo tiende a migrar dentro de la fase hidrofílica externa en donde se recristaliza.

Las emulsiones de agua con base en los sistemas emulsificantes estándar también se describen en US 2008/0075745 y en US 2004/0087564.

Breve Descripción de la Invención Las emulsiones O/W objetivos de esta invención se estabilizan con el uso de un surfactante polimérico, que evitan la modificación de la fase interna.

El término surfactante polimérico identifica una sustancia compuesta de moléculas caracterizadas por la repetición múltiple de una o más especies de átomos o grupos de átomos (las unidades constitucionales de repetición) enlazadas entre sí en cantidades suficientes para proporcionar las características físicas y químicas para que no varíen marcadamente con la adición o remoción de uno o unas cuantas de las unidades constitucionales repetitivas. Los surfactantes polimérícos forman auto-ensambles supramoleculares en donde los copolimeros en bloque individuales (unimeros) se mantienen juntos por interacciones no-covalentes (R. Savic et.al., J Drug Target, 2006: 14(6):343-355).

El uso de surfactantes polimérícos ya es conocido en la técnica. Los sistemas estabilizadores comprenden polímeros no iónicos por ejemplo, copolimeros en bloque de poloxamer o polielectrolitos (por ejemplo, ácidos de poliacrilico/polimetacrilico) o una mezcla de los mismos. Las emulsiones hechas de conformidad con el uso de estas moléculas son más estables.

Los polímeros de ácido acrilico, tal como Pemulen® TR-1 y 2 se pueden utilizar con muy bajas concentraciones (0.2-0.5% en peso), se gelifican alrededor de gotas de la fase hidrofóbica dispersa. En general, este tipo de polímeros tienen que "activarse" con el uso de por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, bases de amina orgánica, tal como trietanolamina, trometamina, propanol-aminometilo. Estos activadores de polímero tienen que ya estar dentro de la fase de agua antes del paso de emulsificación. La activación convierte la forma enrollada a la forma desenrollada de los polímeros, que se organizan alrededor de la gota.

En esta invención, el uso de los surfactantes poliméricos específicos en concentraciones específicamente no solamente estabiliza las características físicas del producto final (es decir, las fases no separan o cambian su viscosidad) pero, sorprendentemente, se evita la migración del ingrediente activo dentro de la fase hidrof ílica externa. En consecuencia, no se recristaliza aún almacenada por 6 meses a 40°C.

Las emulsiones O/W de conformidad con la presente invención de preferencia, en forma de lociones, cremas o geles y de preferencia, aplicadas en forma tópica en la piel o dentro de la cavidad vaginal por un aplicador apropiado.

Estas emulsiones contienen una fase hidrofóbica interna en cantidades que varían de entre 1 a 40% en peso, de preferencia de 5 a 30%, con más preferencia de 10 a 25% con respecto al peso de la emulsión, la fase hidrofóbica interna de preferencia contiene alcohol bencilo y 2-octildodecanol, con más preferencia en una proporción que varía de 1:3 a 1:13 en peso, de preferencia, de 1:5 a 1:11, en donde las proporciones preferidas son V.5, 1:10 ó 1:11, la fase hidrofóbica interna que también puede contener otros excipientes hidrofóbicos, que de preferencia, se seleccionan del grupo que comprende mono-, di- y triglicéridos de media cadena (es decir, de 6 a 12 átomos de carbón, mono-, di- y triésteres de ácido grasos de glicerol), polietilen-glicol, miristato de isopropilo, aceites minerales, aceites de silicona, aceites vegetales, tal como de coco, semilla de algodón, cacahuate, oliva, palma, semilla de girasol, ajonjolí, maíz, soya o una mezcla o combinación de los mismos.

Las emulsiones contienen una fase hidrofílica externa en cantidades que varían entre 60 u 99% en peso, de preferencia, de 70 a 95% en peso, con más preferencia de 78 a 90% en peso con respecto al peso de la emulsión, de preferencia, la fase hidrofílica contiene alcanoles más bajos, alcoholes polihídricos, polietilen-glicoles, polipropilen-glicoles o mezclas de los mismos, y de preferencia, no más de 80% en peso de agua purificada, con más preferencia, no más que 60% en peso (de conformidad con una modalidad particularmente preferida, el contenido de agua es de 45% a 60% en peso); el porcentaje de peso se propone con respecto al peso de la fase hidrofílica.

Las emulsiones O/W presentes contienen por lo menos un surfactante polimérico en cantidades que varían de 0.50 a 2.50% en peso, de preferencia de 1.00 a 2.00% en peso, con respecto al peso de la emulsión, el surfactante polimérico de preferencia, se selecciona del grupo de acrilatos/polimeros reticulados de alquil-acrilato C10-C30 (es decir, copolímero de peso molecular más alto de ácido acrílico y un alquil-metacrilato de cadena larga reticulado con éteres de alilo de pentaeritritol) o del grupo de éteres de celulosa, tal como alquilcelulosa, de preferencia, metilcelulosa, e hidroxialquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (de preferencia, Methocel® tipos A al K). Ambos tipos de celulosa tienen una estructura vertebral de celulosa pero difieren en las proporciones de la sustitución de hidroxipropilo a metoxilo.

Estas concentraciones son importantes para obtener una capa gruesa alrededor de la gota como una "pared" para atrapar el ingrediente activo lipofílico. A adición de agentes neutralizantes no es necesaria para estabilizar el sistema.

Las emulsiones pueden contener un ingrediente bio/mucoadhesivo en una proporción que varía entre 0.5 a 1.5%, con respecto al peso de la emulsión, el ingrediente bio/mucoadhesivo se selecciona del grupo de carbómeros, dispersos dentro de la fase hidrofílica.

Las emulsiones también pueden contener agentes gelificantes seleccionados de los grupos de celulosas semisintéticas, que comprenden metilcelulosa, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, propilcelulosa, gomas de polisacáridos, tal como tragacanto, pectina, carragenina, y guar, ácido alginico y sus sales de sodio y Poloxamers.

Las emulsiones contienen por lo menos un principio farmacéutico, activo, insoluble en agua, disuelto dentro de la fase hidrofóbica interna, en cantidades que varían de 0.01 a 35% en peso, de preferencia, de 0.5 a 15%, con más preferencia, de 1.0 a 10%, con respecto al peso de la emulsión. De preferencia, el principio activo útil en infecciones específicas y no específicas (debido a por ejemplo, bacterias, hongos y protozoarios) o medicamento anti-inflamatorios. Las composiciones también pueden ser útiles para suministrar hormonas. Las composiciones serán preparadas de conformidad con técnicas convencionales, y pueden incluir excipientes compatibles y portadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, agentes ionizantes, agentes anti-oxidantes, agentes quelantes, agentes humectantes, agentes descongestionantes, conservadores, agentes desinfectantes y/o antimicrobianos, saborizantes y colorantes.

Las composiciones también pueden contener, en combinación, otros principios activos con actividad útil o complementaria, en cualquier caso. Los ejemplos de estas composiciones preparadas de conformidad con la presente invención incluyen: lociones, cremas o emulsiones en gel.

Las composiciones farmacéuticas y los usos de la presente invención serán descritos con detalles a partir de los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe hacer notar que tales ejemplos se proporcionan a manera de ilustración y no de limitación.

EJEMPLO 1 Se preparó un aceite en gel en emulsión de agua que tiene la siguiente composición: 1 ) Ciclopirox U SP 0.77% 2) Policarbophil1 1 .00% 3) Glicerol USP 1 5.00% 4) Aceite de cacahuate 9.00% 5) Acrilatos/Alquil-acrilatos C 1 0-C302 1 .00% 6) PEG-8 Caprí lico/Glicérido cáprico3 2.00% 7) Propilen-glicol U SP 25.00% 8) 2-octil dodecanol4 1 1 .00% 9) Alcohol bencílico 1 .00% 10) Agua purificada 34,23% 1 NoveonAA1 ®, 2Permulen TR- 1 ; 3 Labrasol; 4Eutanol G Ciclopirox se disolvió con agitación magnética con alcohol bencílico y octil-dodecanol a temperatura ambiente. El aceite de cacahuate, el Labrasol y el Pemulen TR-1 se añadieron y se mezclaron para obtener una suspensión homogénea (Fase A). El Glicerol, el propilen-glicol y el agua se mezclaron a temperatura ambiente. (Fase B). La fase A se añadió con la fase B a temperatura ambiente y se mezclaron a rmp elevadas hasta que se obtuvo una formulación semi-sólida homogénea . El policarbophil se añadió y la formulación se mezclaron lentamente hasta que se obtuvo una emulsión gelificada homogénea. La emulsión en gel obtenida era blanca y homogénea en apariencia. Un análisis de microscopía de luz no mostró la presencia de cristales del ingrediente activo.

EJ EM PLO 2 Se preparó una formulación de aceite en agua que tiene el siguiente porcentaje en peso de la composición: 1) Ciclopirox USP 0.77% 2) Glicerol USP 15.00% 3) Aceite de cacahuate 9.00% 4) Estearato PEG-6 (y) estearato PEG-321 5.00% 5) Acrilatos/Alquil-acrilatos C10-C302 2.00% 6) Propilen-glicol USP 15.00% 7) Aceite Mineral 2.00% 8) 2-octil dodecanol 9.00% 9) Alcohol bencílico 1.00% 10) Agua purificada 40.23% 1Tefose 1500®, 2Pemulen® TR-1; 3Eutanol G Ciclopirox se disolvió por agitación magnética con alcohol bencílico y el octil dodecanol a temperatura ambiente. El aceite de cacahuate , el aceite mineral y el Pemulen TR-1 se añadieron y se mezclaron. El Tefose 1500 se fundió, se añadió a los ingredientes anteriores y se mezcló hasta que se obtuvo una suspensión homogénea (Fase A). El glicerol, propilen-glicol y el agua se mezclaron y se calentaron ligeramente. (Fase B). La Fase A se añadió a la Fase B y se mezclaron a un rpm elevado, disminuyendo la temperatura hasta que se obtuvo una formulación semi-sólida homogénea. La loción obtenida fue blanca, de apariencia homogénea con una viscosidad de alrededor de 1500 mPas. Un análisis de microscopía de luz no mostró la presencia de cristales del ingrediente activo.

EJEMPLO 3 Se preparó una formulación de aceite en crema de agua que tiene el siguiente porcentaje en peso de la composición: 5 1) Nifuratel 10.00% 2) Glicerol USP 15.00% 3) Aceite de almendra 3.00% 4) Estearato PEG-6 (y) estearato de glicol (y) estearato PEG-321 8.00% I0 5) Hidroxipropilmetil celulosa 2.00% 6) Propilen-glicol USP 14.00% 7) Aceite Mineral 2.00% 8) 2-octil dodecanol3 9.00% 9) Alcohol bencílico 1.00% I5 10) Agua purificada 37.00% 1Tefose® 63, 2 etocel® K100; 3Eutanol G El Nifuratel se disolvió por agitación magnética con el alcohol bencílico y el octil dodecanol a temperatura ambiente. El aceite de cacahuate, el aceite mineral se añadieron y se mezclaron. El Tefose 1500 20 se fundió, se añadió a los ingredientes anteriores y se mezcló hasta que se obtuvo una suspensión homogénea (Fase A). El glicerol, el propilen-glicol y el agua se mezclaron y se calentaron ligeramente. El Metocel K100 entonces se disolvió (Fase B). La Fase A se añadió a la Fase B y se mezclaron a un rpm elevado disminuyendo la temperatura hasta que se 25 obtuvo una formulación semi-sólida homogénea.

El aceite en crema de agua obtenido tuvo color amarillo, debido a la presencia de Nifuratel, de apariencia homogénea con una viscosidad de aproximadamente 1500 mPas. Un análisis de microscopía de luz no mostró la presencia de cristales del ingrediente activo.

EJEMPLO 4 Se preparó un gel de termofraguado que tiene el siguiente porcentaje en peso de la composición: 1) Ciclopirox USP 0.77% 2) PEG 4001 10.00% 3) Plomaxer 4072 18.00% 4) Policarbofil3 1.00% 5) Hidroxipropilmetil celulosa4 1.00% 6) Propilen-glicol USP 20.00% 7) Aceite Mineral 2.00% 8) 2-octil dodecanol5 5.00% 9) Alcohol bencílico 1.00% 10) Agua purificada 41.23% 1Lutrol E400; 2Lutrol F127; 3Noveon AA1 ®; "Metocel® K100; 5Eutanol G La formulación se preparó con el uso del mismo método descrito para el Ejemplo 4. El gel obtenido fue blanco y de apariencia homogénea. Un análisis de microscopía de luz no mostró la presencia de cristales del ingrediente activo.

EJEMPLO 5 Se preparó un gel de termofraguado que tiene el siguiente porcentaje en peso de la composición: 5 1) Ciclopirox USP 0.77% 2) Poloxamer 4071 18.00% 3) Policarbofil2 1.00% 4) Acrilatos/Alquil-acrilatos C10-C303 1.00% 5) Propilen-glicol USP 20.00% I0 6) Miristato de Isopropilo4 5.00% 7) 2-octil dodecanol5 10.00% 8) Alcohol bencílico 1.00% 9) Agua purificada 43.23% 1Lutrol F127; 2Noveon AA1®; 3Pemulen TR-1; Cromadol IPM; 5Eutanol G I5 La formulación se preparó con el uso del mismo método descrito para el Ejemplo 1. El gel obtenido fue blanco y de apariencia homogénea. Un análisis de microscopía de luz no mostró la presencia de cristales del ingrediente activo. 20 EJEMPLO 6 Se preparó un aceite en gel en emulsión de agua que tiene el siguiente porcentaje en peso de la composición: 1) Estradiol 0.03% 2) Policarbofil1 1.00% 25 3) Glicerol USP 15.00% 5) Aceite de cacahuate 9.00% 6) Acrilatos/Alquil acrilatos2 C10-C30 1.00% 7) PEG-8 Caprílico/Glicérido capricho3 2.00% 8) Propilen-glicol USP 25.00% 9) 2-octil dodecanol 11.00% 10) Agua Purificada 34.97% Noveon AA1®; 2Pemulen TR-1; 3Labrasol; "Eutanol G La formulación se preparó con el uso del mismo método descrito para el Ejemplo 1. La emulsión en gel obtenida fue blanca y de apariencia homogénea. Un análisis de microscopía de luz no mostró la presencia de cristales del ingrediente activo.

EJEMPLO 7 Se preparó un gel de termofraguado que tiene el siguiente porcentaje en peso de la composición: 1) Imiquimod 5.00% 2) Poloxamer 4071 18.00% 3) Policarbofil2 1.00% 4) Acrilatos/Alquil-acri latos C10-C303 1.00% 5) Propilen-glicol USP 25.00% 6) 2-octil dodecanol4 10.00% 7) Alcohol bencílico 1.00% 8) Agua purificada 39.00% 1Lutrol F127; 2Noveon AA1®¡ 3Pemulen TR-1; "Eutanol G La formulación se preparó con el uso del mismo método que el descrito para el Ejemplo 1 . El gel obtenido fue blanco y de apariencia homogénea. Un análisis de microscopía de luz no mostró la presencia de cristales del ingrediente activo.

EJ E M P LO 8 Se preparó un aceite en gel en emulsión de agua que tiene el siguiente porcentaje en peso de la composición: 1 ) Aciclovir 5.00% 2) Policarbofil1 1 .00% 3) Glicerol USP 1 5.00% 4) Aceite de cacahuate 9.00% 5) Acrilatos/Alquil acrilatos C 10-C302 1 .00% 6) Caprílico PEG-8/Glicérido Cáprico3 2.00% 7) Propilenglicol USP 20.00% 8) 2-octil dodecanol4 1 1 .00% 9) Alcohol bencílico 1 .00% 10) Agua purificada 34.00% 1 Noveon AA1 ®; Pemulen TR- 1 ; 3l_abrasol; "Eutanol G La formulación se preparó con el uso del mismo método que el descrito para el Ejemplo 1 . La emulsión en gel obtenida fue blanca y de apariencia homogénea. Un análisis de microscopía de luz no mostró la presencia de cristales del ingrediente activo.

EJEMPLO 9 Se preparó un aceite en gel en emulsión de agua que tiene el siguiente porcentaje en peso de la composición: 1) Metronidazole 1.00% 2) Policarbofil1 1.00% 3) Glicerol USP 15.00% 4) Aceite de cacahuate 9.00% 5) Acrilatos/Alquil acrilatos C10-C302 1.00% 6) Caprílico PEG-8/Glicérido Cáprico3 2.00% 7) Propilenglicol USP 25.00% 8) 2-octil dodecanol4 11.00% 9) Alcohol bencílico 1.00% 10) Agua purificada 34.00% 1Noveon AA1®; 2Pemulen TR-1; 3Labrasol; "Eutanol G La formulación se preparó con el uso del mismo método descrito para el Ejemplo 1. La emulsión en gel obtenida fue blanca y de apariencia homogénea. Un análisis de microscopía de luz no mostró la presencia de cristales del ingrediente activo.

EJEMPLO 10 Se preparó un aceite en gel en emulsión de agua que tiene siguiente porcentaje en peso de la composición: 1) Clotrimazole 1.00% 2) Policarbofil1 1.00% 3) Glicerol USP 15.00% 4) Aceite de cacahuate 9.00% 5) Acrilatos/Alquil acrilatos C10-C302 1.00% 6) Caprílico PEG-8/Glicérido Cáprico3 2.00% 7) Propilenglicol USP 25.00% 8) 2-octil dodecanol4 11.00% 9) Alcohol bencílico 1.00% 5 10) Agua purificada 34.00% 1Noveon AA1®; 2Pemulen TR-1; 3Labrasol; "Eutanol G La formulación se preparó con el uso del mismo método que el descrito para el Ejemplo 1. La emulsión en gel obtenida fue blanca y de apariencia homogénea. Un análisis de microscopía de luz no mostró la I0 presencia de cristales del ingrediente activo.

EJEMPLO 11 Análisis de Microscopía La solubilización del ingrediente activo y la ausencia de cristales I5 después del almacenamiento se investigó mediante un análisis de microscopía óptico. Las composiciones empleadas se prepararon como en el Ejemplo 1, 3, 5 y 9 y se comparó con el siguiente aceite en crema de agua: Olamina de ciclopirox 1.0% Alcohol cetílico 5.75% Alcohol estearilo 5.75% Octildodecanol 5.75% Parafina, líquido ligero 5.75% Dielanolamina de ácidos grasos de coco 4.0% Polisorbato 60 3.5% Alcohol miristilo 3.0% Monoestearato de sorbitan 1.5% Alcohol bencílico 1.0% 25 Acido láctico 0.558% Agua purificada 62.442% Una pequeña cantidad de producto se aplicó cuidadosamente en un portaobjetos y se tomaron fotografías con el uso de un lente objetivo 20x. Se utilizó un software de análisis de imagen para comparar las diferentes imágenes tomadas tan pronto como las muestras se prepararon para demostrar que el ingrediente activo se disolvió. Las fotografías se tomaron después de 3 y 6 meses de almacenamiento a 40°C para evaluar la re-cristalización del ingrediente activo. Se concluyó que los Ejemplos 1, 3, r y 9 contenían el ingrediente activo completamente disuelto y no se re-cristalizó aun de después de 6 meses a 40°C. Al contrario, aun cuando el aceite en crema de agua mostró una disolución completa del activo al inicio, después de 6 meses a 40°C se observó que se formaron cristales en la fase interna.

EJEMPLO 12 Evaluación reológica Se evaluaron las propiedades de la microestructura de formulaciones al realizar: Pruebas de flujo reológico: La evaluación de la curva de flujo (viscosidad de flujo) y tixotropía; Pruebas mecánicas dinámicas: La evaluación de las pequeñas deformaciones periódicas dentro de la formulación que determinan la ruptura o re-arreglo de la estructura, en el último caso, la prueba de "barrido" mecánico dinámico evaluó, bajo tensión incrementada, el módulo G' de almacenamiento (indicador del comportamiento elástico) y el módulo de pérdida G" (medición del comportamiento viscoso dinámico). La viscosidad n' dinámica ha sido estudiada también como la tasa de disipación de energía en un material viscoelástico.

Pruebas de flujo reológicas Las composiciones se emplearon como sigue: El ejemplo 1, 4, 5 y 7 se compararon con un aceite comercial en crema de agua.

Las curvas de flujo se han determinado con el uso de un reómetro Rheostress 600, equipado con un sistema de cono/placa (0= 35mm, ángulo=2°) y un control de temperatura Peltier, como se describe a continuación: Paso 1 modo de cizallamiento controlado (CS) 0.000 Pa - 1000. Pa 180.00 s.

Paso 2 modo de velocidad controlada )CR) 0.000 1/s - 250.0 1/s 120.00 s.

Paso 3 modo CR 250 1/s 30.00 s Paso 4 modo CR 250 1/s - 0.000 1/s 120.00s Las muestras se aplicaron en la placa inferior con el uso de una espátula plástica para asegurar que no ocurriera el cizallamiento de la formulación.

El grupo completo de mediciones se ha llevado a cabo por lo menos por triplicado a una temperatura constante de 25°C. Los resultados (consultar Figura 1) mostrados que la emulsión en gel, obtenida en el Ejemplo 1 (curva B) tuvo un comportamiento más parecido al de un aceite en emulsión de agua, obtenida como en el Ejemplo 3 (curva A) mejor que las relevantes a los geles de monofase obtenidos en el Ejemplo 5 (curva C) y el Ejemplo 9 (curva D). Ciertamente, el alto valor de tixotropia calculado a partir de la curva C y D (más que 3 x 105 Pa s'1) mostraron una recuperación estructural escasa de la estructura de gel de monofase después de la tensión, la red del gel de monofase se rompió. Al contrario, la tixotropia de emulsión en gel fue baja (no más de 1.8 x 104 Pa s"1) y muy cerca al del aceite en emulsión de agua, lo que mostró una buena recuperación de estructura después de la tensión.

Pruebas mecánicas dinámicas Las composiciones empleadas fueron como sigue: Ejemplo 1, 4 y 5 se compararon con un aceite en crema de agua comercial: Las mediciones del barrido de tensión de oscilación y del barrido de frecuencia se realizaron con el uso de un reómetro Rheostress 600, equipado con un sistema de cono/placa (0= 35mm, ángulo=2°) y un control de temperatura Peltier como se describe a continuación: Estudio de barrido de amplitud: la muestra fue expuesta a una tensión en incremento, de 0.000 Pa a 1000 Pa, a una frecuencia constante de 1 Hz. Esta prueba permitió la determinación del régimen visco-elástico de la muestra y por lo tanto, la opción consecuente del valor de tensión para utilizarse en otras pruebas de oscilación.

- Estudio de barrido de frecuencia: realizar en un modo CS, de 100 a 0.1 Hz a una tensión de cizallamiento seleccionada de los resultados de barrido de amplitud (región lineal G').

Todas las mediciones, llevadas a cabo por lo menos en triplicado en cada articulo de prueba y a una temperatura constante de 25°C.

Los resultados se muestran en la Figura 2.

Los resultados (consultar la Figura 2) mostraron que la emulsión en gel obtenida con el Ejemplo 1 (curva B) tuvo un comportamiento visco-elástico lineal intermedio (d«20). Comparada con el aceite en emulsión de agua, obtenida por el Ejemplo 3 (curva A, d«100) y dos geles de monofase obtenidos con el Ejemplo 3 y el Ejemplo 9 (curva C y D, respectivamente, d«5 en ambos casos), la estructura intermedia extrema interna de la emulsión en gel se confirmó.

EJEMPLO 13 Perfil de Liberación Las composiciones empleadas fueron como sigue: Ejemplo 1 y 7 comparados con un gel comercial.

La liberación API fue evaluada con el uso de un aparato 2 de disolución USP XXIV equipado con una celda de mejora. La formulación se pesó exactamente y se empacó en la celda de mejora. Por lo tanto, solamente la superficie superior del semisolido estuvo en contacto con el amortiguador de fosfato del medio de disolución, pH 4.5 separado por una membrana de disco GHP (tamaño de poro: 0.45 µ? ).

La celda de mejora se asentó en el fondo de los recipientes que contenían 500 mi del medio de disolución a una temperatura de 37°C. La distancia entre la superficie de la celda y la paleta de agitado (50 rpm) fue de 2 cm. Se llevó a cabo un análisis UV cada 5 minutos a ?305 nm por un tiempo total de 10 horas.

Los resultados mostraron que la liberación del activo de las formulaciones objetivo de esta invención es más lenta que la de un gel o crema común.

EJEMPLO 14 Análisis de microscopía La solubilización del ingrediente activo y la ausencia de cristales después del almacenamiento se investigó con un análisis de microscopía óptica.

La composición del presente Ejemplo 1 ha sido comparada con la composición del ejemplo 1 de WO 03/084538.

Una pequeña cantidad de las composiciones se aplicó cuidadosamente en un portaobjetos y se tomaron fotografías con el uso de un lente objetivo 20x y un filtro polarizador de luz.

Un software de análisis de imagen se utilizó para comparar las diferentes imágenes tomadas tan pronto como las muestras se prepararon. La Figura 3 muestra la imagen de la composición del presente Ejemplo 1 después de una semana de almacenamiento a 50°C, la Figura 4 muestra la imagen de la composición del Ejemplo 1 de WO 03/084538 después de dos horas de almacenamiento a 50°C.

Luego de comparar las dos imágenes se puede concluir que la composición de conformidad con la presente invención contiene el ingrediente activo completamente disuelto y no se recristalizó después de una semana a 50°C. Por el contrario, con respecto a la composición del Ejemplo 1 de WO 03/084538, los cristales se formaron en la fase interna solamente después de 2 horas a 50°C, lo que rompe y destruye la estructura micela de la emulsión.

Claims (20)

REIVI N DI CAC ION ES

1 . Un aceite en emulsión de agua que contiene (i) una fase hidrofóbica interna en cantidades de 1 a 40% en peso, (ii) una fase 5 hidrofilica externa en cantidades de 60 a 99% en peso; (iii) por lo menos un surfactante polimérico en cantidades de 0.50 a 2.50% en peso y (iv) por lo menos un principio activo insoluble en agua en cantidades de 0.01 a 25% en peso.

2. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1 , io caracterizada porque la fase hidrofóbica interna está presente en cantidades de 5 a 30% en peso, de preferencia, de 1 0 a 25% en peso.

3. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la fase hidrofóbica interna contiene alcohol bencílico y 2-octildodecanol .

I 5 4. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la proporción en peso del alcohol bencílico:2- octildodecanol varía de 1 : 3 a 1 : 1 3, de preferencia, de 1 : 5 a 1 : 1 1 .

5. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la fase hidrofilica externa está presente en 20 cantidades de 70 a 95% en peso, de preferencia, de 75 a 90% en peso.

6. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la fase hidrofilica externa contiene agua en cantidades de hasta 80% en peso.

7. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la fase hidrofílica externa contiene agua en cantidades de hasta 60% en peso.

8. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la fase hidrofílica externa contiene alcanoles inferiores, alcoholes poli ídricos, polietilen-glicoles, propilen-glicoles y mezclas de los mismos.

9. La em ulsión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el surfactante polimérico está presente en cantidades de 1 .00 a 2.00% en peso.

10. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el surfactante polimérico se selecciona del grupo de acrilatos/polímeros reticulados de alquil-acrilato C 10-C30 y/o éteres de celulosa.

1 1 . La em ulsión de conformidad con la reivindicación 1 0, caracterizada porque el éter celulosa se selecciona de alquilcelulosa, de preferencia, metilcelulosa y hidroxialquilcelulosa, de preferencia, hidroxipropilmetilcelulosa.

1 2. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque no contiene un agente neutralizante.

1 3. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque contiene un ingrediente bio/mucoadhesivo, de preferencia Carbomer, en cantidades de 0.5 a 1 .5% en peso.

14. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el principio activo insoluble en agua está presente en cantidades de 0.5 a 1 5% en peso , de preferencia, de 1 .0 a 10% en peso.

15. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo insoluble en agua se selecciona de medicamentos anti-bacteriales, medicamentos contra hongos, medicamentos anti-protozoos, medicamentos anti-inflamatorios y hormonas.

16. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo insoluble en agua se selecciona de Ciclopirox, Nifuratel, Estradiol, Imiquimod, Aciclovir, Metronidazole y Clotrimazole.

17. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una loción, una crema o un gel.

18. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es para la aplicación tópica en la piel o dentro de la cavidad vaginal.

19. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se utiliza para el tratamiento de infecciones vaginales y/o inflamaciones vaginales.

20. La emulsión de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque las infecciones vaginales son de origen bacterial, por hongos o por protozoos. RESU MEN Las emulsiones de aceite en agua de liberación modificada que suministran medicamentos a un tejido objetivo. Las emulsiones de conformidad con la presente invención contienen un ingrediente activo lipofílico completamente disuelto dentro de la fase interna hidrofóbica estabilizada con un surfactante polimérico. La presencia de este polímero alrededor de las gotas hidrofóbicas evita la migración del ingrediente activo dentro de la fase hidrof ílica externa y en consecuencia, la re-cristalización .