CN102167702A - 3-三氟甲基-2,5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物及制备方法 - Google Patents

3-三氟甲基-2,5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物及制备方法，主要解决目前的2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技术问题。化学结构式如下：
Figure DSA00000037763700011
其中X为NR1或O，R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基、烷磺酰基或芳磺酰中的一种；R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基、烷磺酰基或芳磺酰中的一种。

Description

3-三氟甲基-2,5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物及制备方法
技术领域：
本发明涉及3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，特别是2-取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或3-三氟甲基-5-取代-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或2，5-二取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或5-取代-3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物及制备方法。
背景技术：
桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或药效，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有2，5-二杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。
4-喹诺酮羧酸类化合物具有抑制细菌复制所需的DNA螺旋酶的活性，是一类具有很好活性的口服广谱抗菌药，文献J.Med.Chem.；31；1988；1598-1611，报道了化合物7-(3-氨基吡咯烷)喹诺酮具有很好的杀菌活性，已进入临床研究，但由于其溶解性与药代动力学方面存在问题需要进一步结构优化，该文献对其2-吡咯烷取代进行了研究，发现，含有2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的化合物1，不仅具有很好的溶解性与药代动力学数据还具有最好的杀菌活性，是一类很好的广谱抗菌药候选化合物。
文献J.Med.Chem.；39；1996；3070-3088，合成了一系列新的含氮杂双环2-吡啶酮羧酸类化合物2，研究显示，该系列化合物具有很好的DNA螺旋酶抑制活性，是一类广谱的抗菌药，特别是对具有抗含氟喹诺酮类药物的细菌以及对具有耐药性的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，万古霉素链状肠球菌以及抗环丙沙星类的细菌有超强的杀菌效果，同时具有良好的生物利用度以及药代动力学数据，是一类具有抗耐药性细菌的候选药物。
Figure GSA00000037763900021
文献J.Med.Chem.；34；1991；656-663，报道了含有氮杂双环的1-环丙烷-6，8-二氟-1，4-二羟基-4-氧-3-喹啉酸类化合物的杀菌活性，在与一系列的氮杂双环偶合而成的同系物相比中发现，含有2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的化合物式3，具有最好的杀菌活性。
文献Bioorg.Med.Chem.Lett.；13；2003；273-276，报道了基于母核3，-二氢吡啶酮-[3，2，-d]嘧啶类p38激酶拮抗剂，此类化合物比其他报道的p38激酶拮抗剂具有更好的选择性，氮杂双环化合物4，具有很好的酶抑制作用以及优良的类药性质。
Figure GSA00000037763900022
文献Bioorg.Med.Chem.Lett.；12；2002；3055-3058，报道了一类新的取代氨基吡咯烷H3受体拮抗剂的合成以及大鼠的生物活性数据测试，基于母核取代氨基吡咯烷合成了一系列含氮杂双环的化合物，其中化合物5对H3受体具有很好的亲和性与选择性。
聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1，PARP-1]是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶，它参与的聚ADP核糖化是真核细胞中蛋白质翻译后的重要修饰方式之一。PARP-1在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用。PARP-1的缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的恶化。体外和体内研究表明抑制PARP-1可降低DNA修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果。目前PARP-1抑制剂已进入抗肿瘤药物I期临床研究，PARP-1有望成为肿瘤治疗的一个新靶点。文献J.Med.Chem.；46；2003；3138-3151，报道的2-取代-1-杂-5[H]-氮菲-6-酮类化合物，2位取代基的改变旨在改变化合物的溶解性以及药代动力学数据，研究显示，该系列化合物是聚 腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1较强的抑制剂，其中如图的氮杂双环化合物式6，具有很好的类药性质，其IC50为51nm。
黑色素聚集激素(MCH)是一种环形19个氨基酸的神经肽，它能调节鱼类的肤色。文献PNAS.USA，99；2002；3240-3245，通过产生MCHR1缺陷小鼠评价了MCHR1的生理作用。没有MCHR1的小鼠体重正常，脂肪组织减少、消瘦，但令人惊奇的是这种小鼠进食平常饲料时食欲增加，他们消瘦是过度活动和代谢率改变的结果。和过度活动一致的是这种小鼠对摄食所致肥胖不易感。在正常小鼠脑内长期给予MCH可导致食欲增加、异常肥胖，但这一现象不出现在Mch1r-/-小鼠。研究表明MCHR1是小鼠生理相关的MCH受体，在能量平衡中通过运动、代谢、食欲、神经肽功能发挥作用。文献Bioorg.Med.Chem.Lett.；17；2007；4845-4850，报道化合物式7是较好的MCHR1受体拮抗剂，具有良好的类药性质，在不久的将来，MCH拮抗剂或许能提供一种治疗肥胖的方法。
Figure GSA00000037763900031
研究表明，组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)抑制剂为基因的后天缺陷所导致的疾病得到有效治疗提供了一种可能，为人类提供了一种的治疗癌症的新方法。文献Bioorg.Med.Chem.Lett.；17；2007；5300-5309，报道了苯胺结构的烟酰胺系列组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，基于烟酰胺母核的广泛研究发现一系列高选择性的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂8，此类抑制剂具有良好的细胞活性，合适的药理学、药代动力学数据，以及在体内HCT116模型上具有很好的效果。
虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，然而，目前的双环结构在空间结构延伸方向上大多依赖于2位的氮和5位的氮去进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶、受体在结构上的多样性。 而且，目前的很多氮杂双环由于没有亲水性基团，而又有一定的结构刚性，因而导致大多数化合物的水溶性差，生物利用度不高。因此，我们在需要特定的结构修饰进一步改善其类药性质。
发明内容：
本发明的目的是在于提供一种3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物及制备方法。主要解决目前的2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技术问题。本发明改变了现有[2.2.1]庚烷衍生物的极性或生物代谢性能，能够更好的满足生物体、各种酶、受体在结构上的多样性。
技术方案为：一种3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，其结构通式见下式：
Figure GSA00000037763900041
其中X为O或NR1，其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种、或者烷磺酰基、芳磺酰中的一种；R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种、或者烷磺酰基、芳磺酰中的一种。
根据本发明，3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，优选的化合物是：当X为NR1时，为式(I)或(II-1)或(III)所示的2-取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或5-取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或2，5-二取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物：
Figure GSA00000037763900042
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种、或者烷磺酰基、芳磺酰中的一种；R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种、或者烷磺酰基、芳磺酰中的一种。
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
I-a：2-甲基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
I-b：2-乙酰基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
I-c：N-甲基-2-甲酰胺-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
I-d：2-甲磺酰基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
I-e：N-乙基-2-甲硫酰胺-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
II-a：3-三氟甲基-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
II-b：3-三氟甲基-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
II-c：N-甲基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
II-d：3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
II-e：N-乙基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
III-a：2-甲基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
III-b：2-乙酰基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
III-c：N-甲基-2-甲酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
III-d：2-甲磺酰基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
III-e：N-乙基-2-甲硫酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
III-f：2-苄基-3-三氟甲基-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
III-g：2-苄基-3-三氟甲基-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
III-h：N-甲基2-苄基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
III-i：2-苄基-3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
III-j：N-乙基-2-苄基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
上述提及的化合物结构式如下所示：
Figure GSA00000037763900061
根据本发明，3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，优选的化合物是：当X为0时，为式(II-2)所示的5-取代-3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物：
Figure GSA00000037763900062
其中R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种、或者烷磺酰基、芳磺酰中的一种；
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
II-f：3-三氟甲基-5-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
II-g：3-三氟甲基-5-乙酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
II-h：N-甲基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
II-i：3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
II-j：N-乙基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
上述提及的化合物结构式如下所示：
Figure GSA00000037763900071
上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。
如式(I)所示的2-取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或如式(III)所示的2，5-二取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物的制备方法，制备步骤：采用2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷V为原料，经钯碳氢化脱苄得3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VI，化合物VI再进行氮上烷基化或酰基化得到化合物2-取代-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-X，然后化合物III-X在酸性条件下脱叔丁氧羰基生成化合物2-取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷I，主要反应式如下：
反应式中R1同前式(I)中的限定。
如式(II-1)所示的5-取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或如式(III)所示的2，5-二取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物的制备方法，制备步骤：采用2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷V，经过脱叔丁氧羰基得2-苄基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VII，化合物VII再进行氮上烷基化或酰基化得到化合物2-苄基-3-三氟甲基-5-取代-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-Y，然后化合物III-Y经钯碳氢化脱苄生成化合物3-三氟甲基-5-取代-2，5-二氮杂双 环[2.2.1]庚烷II-1，主要反应式如下：
Figure GSA00000037763900081
反应式中R2同前式(II)中的限定。
如式(II-2)所示的5-取代-3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物的制备方法，制备步骤：采用化合物3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷1为起始原料，化合物1脱叔丁氧羰基得3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2，化合物2再进行氮上烷基化或酰基化得到化合物3-三氟甲基-5-取代-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷II-2，主要反应式如下：
Figure GSA00000037763900082
反应式中R2同前式(II)中的限定。
本发明的有益效果：我们在2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷的3位设计引入三氟甲基，以期改变分子结构的电子效应以及空间效应来达到改善其类药性质的目的；同时极大的改进了模板的多样性。通过烷基化、酰基化等反应，在2，5位引入了大量的其它基团，这些化合物不仅改变了溶解性，生物代谢稳定性等，而且也很可能改变生理活性，为制备具有生物活性的药物奠定了基础。
具体实施方式：列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。实施例1：3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
操作步骤：
在2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷V(2.0克，5.62毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液中加入10％钯碳(50毫克)，导入氢气(1大气压)，室温(20～30℃)搅拌12小时。过滤后浓缩反应液得1.35克的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VI(收率90％)(其中石油醚乙酸乙酯作为洗脱剂)。
HNMR(CDCl3)δ：4.68(s，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.70-3.61(m，1H)，3.36-3.28(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，2.25(d，J＝12.6Hz，1H)，1.82(d，J＝12.6Hz，1H)，1.40(s，9H)。
实施例2：2-甲基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900091
操作步骤：
3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VI(100毫克，0.376毫摩尔)，多聚甲醛(120毫克，0.376毫摩尔)，三氟乙酸(0.1毫升)和四氢呋喃(10毫升)在室温(20-30℃)环境下搅拌过夜(12～16小时)。再加入甲醇(2毫升)，硼氢化钠(0.18克，4.52毫摩尔)反应0.5小时，浓缩反应液，溶解于水(20毫升)，用乙酸乙酯(3*6毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经柱层析得到89毫克的2-甲基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VI(收率85％)(其中石油醚乙酸乙酯作为洗脱剂)。
HNMR(CDCl3)δ：4.39(s，1H)，3.73(s，1H)，3.70-3.61(m，1H)，3.36-3.28(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，2.54(s，3H)，2.25(d，J＝12.6Hz，1H)，1.82(d，J＝12.6Hz，1H)，1.40(s，9H)。
实施例3：2-甲基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900092
操作步骤：
在氮气保护下，含有钠氢(60％含量，30毫克，0.752毫摩尔)的无水四氢呋喃(3毫升)悬浮液在0℃搅拌反应0.5小时，然后加入1毫升含有3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VI(100毫克，0.376毫摩尔)的无水四氢呋喃溶液，于0℃继续搅拌反 应0.5小时，然后缓慢加入碘甲烷(64毫克，0.451毫摩尔)或溴甲烷(42毫克，0.451毫摩尔)，反应液在室温(20-30℃)环境下搅拌过夜(12～16小时)。反应完后，在冰水冷却下滴加1毫升水淬灭反应，浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*20毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经柱层析得到90毫克的2-甲基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VI(收率86％)。
化合物核磁同实施例2。
实施例4：2-甲基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900101
操作步骤：
2-甲基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-a(70毫克，0.25亳摩尔)的甲醇溶液(6毫升)，冷却到0℃，然后滴加4N的盐酸甲醇溶液(2毫升)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。升至室温搅拌2.0小时。碳酸氢钠调节反应液pH至中性，浓缩反应液，溶解于水(20毫升)，用乙酸乙酯(3*6毫升)萃取，有机相干燥浓缩得43毫克的2-甲基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷I-a(收率95％)。
HNMR(Methanol-d4)δ：4.39(s，1H)，3.72(s，1H)，3.68-3.61(m，1H)，3.56-3.13(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.54(s，3H)，2.25(d，J＝12.6Hz，1H)，1.82(d，J＝12.6Hz，1H)。
实施例5：2-乙酰基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900102
操作步骤：
3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VI(80毫克，0.30毫摩尔)，乙酰氯(33.9毫克，0.36毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升)和四氢呋喃(4毫升)在室温环境下搅拌过夜(12～16小时)。浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品硅胶板分离得到68毫克的2-乙酰基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-b(收率70％)。
HNMR(CDCl3)δ：4.87(s，1H)，3.78(s，1H)，3.42-3.40(m，1H)，3.16-3.12(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.48(d，J＝12.6Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.08(d，J＝12.6Hz，1H)，1.40(s，9H)。
实施例6：2-乙酰基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
操作步骤：
2-乙酰基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-b(50毫克，0.15毫摩尔)的甲醇溶液(3毫升)，冷却到0℃，然后滴加4N的盐酸甲醇溶液(6毫升)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。升至室温搅拌2.0小时。碳酸氢钠调节反应液pH至中性，浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得31毫克的2-乙酰基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷I-b(收率90％)。
HNMR(Methanol-d4)δ：4.87(s，1H)，3.78(s，1H)，3.42-3.40(m，1H)，3.16-3.12(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.48(d，J＝12.6Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.08(d，J＝12.6Hz，1H)。
实施例7：N-甲基-2-甲酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900112
操作步骤：
3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VI(80毫克，0.30毫摩尔)，N-甲基甲酰氯(33.5毫克，0.36毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升)和四氢呋喃(4毫升)在室温环境下搅拌过夜(12～16小时)。浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品硅胶板分离得到63毫克的N-甲基-2-甲酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-c(收率65％)。
HNMR(CDCl3)δ：4.67(s，1H)，4.63-4.58(m，2H)，3.38-3.32(m，1H)，3.30-3.16(m，1H)，2.78(s，3H)，2.45(d，J＝12.6Hz，1H)，2.04(d，J＝12.6Hz，1H)，1.40(s，9H)。
实施例8：N-甲基-2-甲酰胺-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900121
操作步骤：
N-甲基-2-甲酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-c(50毫克，0.16毫摩尔)的甲醇溶液(3毫升)，冷却到0℃，然后滴加4N的盐酸甲醇溶液(6毫升)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。升至室温搅拌2.0小时。碳酸氢钠调节反应液pH至中性，浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得31毫克的N-甲基-2-甲酰胺-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷I-c(收率90％)。
HNMR(Methanol-d4)δ：4.67(s，1H)，4.63-4.58(m，2H)，3.38-3.32(m，1H)，3.30-3.16(m，1H)，2.78(s，3H)，2.45(d，J＝12.6Hz，1H)，2.04(d，J＝12.6Hz，1H)。
实施例9：2-甲磺酰基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900122
操作步骤：
3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VI(80毫克，0.30毫摩尔)，甲烷磺酰氯(41毫克，0.36毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升)和四氢呋喃(4毫升)在室温环境下搅拌过夜(12～16小时)。浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到67毫克的2-甲磺酰基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-d(收率65％)。
HNMR(CDCl3)δ：4.85(s，2H)，4.66-4.61(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，3.46-3.34(m，1H)，3.16(s，3H)，2.45(d，J＝12.6Hz，1H)，2.06(d，J＝12.6Hz，1H)，1.40(s，9H)。
实施例10：2-甲磺酰基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900131
操作步骤：
2-甲磺酰基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-d(50毫克，0.15毫摩尔)的甲醇溶液(3毫升)，冷却到0℃，然后滴加4N的盐酸甲醇溶液(6毫升)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。升至室温搅拌2.0小时。碳酸氢钠调节反应液pH至中性，浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得32毫克的2-甲磺酰基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷I-d  (收率90％)。
HNMR(Methanol-d4)δ：4.73(s，2H)，4.66-4.61(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，3.46-3.34(m，1H)，3.16(s，3H)，2.45(d，J＝12.6Hz，1H)，2.06(d，J＝12.6Hz，1H)。
实施例11：N-乙基-2-甲硫酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900132
操作步骤：
3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VI(80毫克，0.30毫摩尔)，异硫氰酸乙酯(42毫克，0.48毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升)和四氢呋喃(4毫升)在室温环境下搅拌过夜(12-16小时)。浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到61毫克的N-乙基-2-甲硫酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-e(收率60％)。
HNMR(CDCl3)δ：5.65-5.58(m，1H)，5.24(s，1H)，4.66(s，1H)，3.67-3.61(m，2H)，3.34-3.30(m，2H)，2.54(d，J＝12.6Hz，1H)，2.10(d，J＝12.6Hz，1H)，1.40(s，9H)，1.23(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例12：N-乙基-2-甲硫酰胺-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900141
操作步骤：
N-乙基-2-甲硫酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-e(50毫克，0.15毫摩尔)的甲醇溶液(3毫升)，冷却到0℃，然后滴加4N的盐酸甲醇溶液(6毫升)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。升至室温搅拌2.0小时。碳酸氢钠调节反应液PH至中性，浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得32毫克的N-乙基-2-甲硫酰胺-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷I-e(收率91％)。
HNMR(Methanol-d4)δ：5.48-5.43(m，2H)，5.14(s，1H)，4.66(s，1H)，3.69-3.61(m，2H)，3.32-3.29(m，2H)，2.52(d，J＝12.6Hz，1H)，2.08(d，J＝12.6Hz，1H)，1.23(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例13：2-苄基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900142
操作步骤：
2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷V(1.0克，2.81毫摩尔)的甲醇溶液(10毫升)，冷却到0℃，然后滴加4N的盐酸甲醇溶液(20毫升)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。升至室温搅拌2.0小时。碳酸氢钠调节反应液pH至中性，浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，乙酸乙酯(3*10毫升)洗涤，有机相干燥浓缩得0.70克的2-苄基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VII(收率97％)。
HNMR(CDCl3)δ7.31-7.25(m，3H)，7.23-7.17(m，2H)，3.74(s，2H)，3.56(d，J＝14.0Hz，1H)，3.19-3.15(m，2H)，2.86-2.80(m，2H)，1.74(d，J＝10.2Hz，1H)，1.62(d，J＝10.2Hz，1H)。
实施例14：2-苄基-3-三氟甲基-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900143
操作步骤：
2-苄基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VII(65毫克，0.25毫摩尔)，多聚甲醛(76毫克，2.5毫摩尔)，三氟乙酸(0.1毫升)和四氢呋喃(10毫升)在室温环境下搅拌过夜(12～16小时)。加入甲醇(2毫升)，再分批加入硼氢化钠(160毫克，3.05毫摩尔)反应0.5小时，浓缩反应液，溶解于水(20毫升)，用乙酸乙酯(3*6毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经制备硅胶板层析得到53毫克的2-苄基-3-三氟甲基-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-f(收率80％)。
HNMR(CDCl3)δ7.31-7.25(m，3H)，7.23-7.18(m，2H)，3.74(d，J＝14.0Hz，1H)，3.52(d，J＝13.2Hz，1H)，3.36(s，1H)，3.14(s，1H)，3.04-2.97(m，2H)，2.29(s，3H)，2.11(s，1H)，1.68(d，J＝10.2Hz，1H)，1.56(d，J＝10.2Hz，1H)。
实施例15：2-苄基-3-三氟甲基-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900151
操作步骤：
在氮气保护下，含有钠氢(60％含量，20毫克，0.50毫摩尔)的无水四氢呋喃(3毫升)悬浮液在0℃搅拌反应0.5小时，然后加入1毫升含有2-苄基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VII(65毫克，0.25毫摩尔)的无水四氢呋喃溶液，于0℃继续搅拌反应0.5小时，然后缓慢加入碘甲烷(54毫克，0.375毫摩尔)或溴甲烷(35毫克，0.375毫摩尔)，反应液在室温(20-30℃)环境下搅拌过夜(12～16小时)。反应完后，在冰水冷却下滴加1毫升水淬灭反应，浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*20毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经制备硅胶板层析得到60毫克的2-苄基-3-三氟甲基-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-f(收率89％)。
化合物核磁同实施例14。
实施例16：3-三氟甲基-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900152
操作步骤：
在2-苄基-3-三氟甲基-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-f(50毫克，0.18毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液中加入10％钯碳(50毫克)，导入氢气(1大气压)，室温搅拌12小时。浓缩反应液得32毫克的3-三氟甲基-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷II-a(收率96％)。
HNMR(Methanol-d4)δ4.63(s，1H)，4.14(s，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.58(d，J＝10.0Hz，1H)，3.40(s，1H)，2.85(s，3H)，1.96(d，J＝10.2Hz，1H)，1.88(d，J＝10.2Hz，1H)。
实施例17：2-苄基-3-三氟甲基-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900161
操作步骤：
2-苄基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VII(80毫克，0.31毫摩尔)，乙酰氯(25毫克，0.31毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升)和四氢呋喃(4毫升)在室温环境下搅拌过夜(12～16小时)。浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到85毫克的2-苄基-3-三氟甲基-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-g(收率91％)。
HNMR(CDCl3)δ7.35-7.26(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，3.92(d，J＝14.0Hz，1H)，3.66(t，J＝11.6Hz，1H)，3.36(s，1H)，3.14(s，1H)，3.02-2.96(m，2H)，2.19(s，1H)，2.10(s，3H)，1.69(d，J＝10.2Hz，1H)，1.44(d，J＝10.2Hz，1H)。
实施例18：3-三氟甲基-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900162
操作步骤：
在2-苄基-3-三氟甲基-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-克(50毫克，0.17毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液中加入10％钯碳(50毫克)，导入氢气(1大气压)，室温搅拌12小时。浓缩反应液得33毫克的3-三氟甲基-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚 烷II-b(收率94％)。
HNMR(Methanol-d4)δ4.88(s，1H)，4.54(s，1H)，4.10-4.03(m，1H)，3.42(d，J＝10.0Hz，1H)，3.33(s，1H)，2.03(s，3H)，1.96(d，J＝10.2Hz，1H)，1.91(d，J＝10.2Hz，1H)。
实施例19：N-甲基-2-苄基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
操作步骤：
2-苄基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VII(80毫克，0.30毫摩尔)，N-甲基甲酰氯(27毫克，0.30毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升)和四氢呋喃(4毫升)的混合液在室温环境下搅拌过夜(12～16小时)。浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到73毫克的N-甲基-2-苄基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-h(收率75％)。
HNMR(CDCl3)δ7.30-7.26(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，4.80(s，1H)，4.03(s，1H)，3.83(d，J＝13.2Hz，1H)，3.55(d，J＝13.2Hz，1H)，3.22-3.13(m，2H)，3.05(s，1H)，2.74(s，3H)，1.80(d，J＝10.2Hz，1H)，1.62(d，J＝10.2Hz，1H)。
实施例20：N-甲基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
操作步骤：
在N-甲基-2-苄基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-h(50毫克，0.16毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液加入10％钯碳(50毫克)，导入氢气(1大气压)，室温搅拌12小时。浓缩反应液得33毫克的N-甲基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷II-c(收率92％)。
HNMR(Methanol-d4)δ4.88(s，1H)，4.54(s，1H)，4.10-4.03(m，1H)，3.42(d，J＝10.0Hz，1H)，3.33(s，1H)，2.03(s，3H)，1.96(d，J＝10.2Hz，1H)，1.91(d，J＝10.2Hz，1H)。
实施例21：2-苄基-3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900181
操作步骤：
2-苄基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VII(80毫克，0.30毫摩尔)，甲烷磺酰氯(34毫克，0.30毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升)和四氢呋喃(4毫升)在室温环境下搅拌过夜(12～16小时)。浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到94毫克的2-苄基-3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-i(收率90％)。
HNMR(CDCl3)δ7.45-7.43(m，3H)，7.40-7.35(m，2H)，4.71(s，1H)，3.98(d，J＝13.0Hz，1H)，3.73(d，J＝13.0Hz，1H)，3.62-3.57(m，2H)，3.39-3.56(m，1H)，3.28(d，J＝8.6Hz，1H)，2.86(s，3H)，2.02(d，J＝10.2Hz，1H)，1.84(d，J＝10.2Hz，1H)。
实施例22：3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900182
操作步骤：
在2-苄基-3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-i(50毫克，0.15毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液中加入10％钯碳(50毫克)，导入氢气(1大气压)，室温搅拌12小时。浓缩反应液得31毫克的3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷II-d(收率86％)。
HNMR(Methanol-d4)δ4.63(s，1H)，4.18(s，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.53(d，J＝10.0Hz，1H)，3.24(s，1H)，2.86(s，3H)，1.97(d，J＝10.2Hz，1H)，1.87(d，J＝10.2Hz，1H)。
实施例23：N-乙基-2-苄基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900183
操作步骤：
2-苄基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VII(80毫克，0.30毫摩尔)，异硫氰酸乙酯(42毫克，0.48毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升)和四氢呋喃(4毫升)在室温环境下搅拌过夜(12～16小时)。浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到56毫克的N-乙基-2-苄基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-j  (收率54％)。
HNMR(CDCl3)δ7.34-7.25(m，3H)，7.23-7.20(m，2H)，3.74(d，J＝14.0Hz，1H)，3.90-3.77(m，1H)，3.70-3.51(m，3H)，3.45-3.41(m，1H)，3.35-3.23(m，3H)，3.05-2.98(m，1H)，1.67(d，J＝10.2Hz，1H)，1.55(d，J＝10.2Hz，1H)，1.23(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例24：N-乙基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
操作步骤：
在N-乙基-2-苄基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-j(50毫克，0.15毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液中加入10％钯碳(50毫克)，导入氢气(1大气压)，室温搅拌12小时。浓缩反应液得29毫克的N-乙基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷II-e(收率80％)。
HNMR(Methanol-d4)δ4.87(s，1H)，4.46(s，1H)，4.33-4.21(m，1H)，4.10-3.87(m，2H)，3.56(d，J＝9.6Hz，1H)，3.13(s，1H)，1.96(d，J＝10.2Hz，1H)，1.91(d，J＝10.2Hz，1H)，1.23(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例25：3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900192
操作步骤：
3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷1(2.0克，7.49毫摩尔)的甲醇溶液(10毫升)，冷却到0℃，然后滴加4N的盐酸甲醇溶液(20毫升)，反应液在 0℃下搅拌0.5小时。升至室温搅拌2.0小时。碳酸氢钠溶液调节反应液pH至中性，浓缩反应液，溶解于水(20毫升)，用乙酸乙酯(3*6毫升)萃取，有机相干燥浓缩得1.04克的3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2(收率83％)。
HNMR(CDCl3)δ：4.65(s，1H)，4.68-4.50(m，1H)，4.21-4.10(m，1H)，3.46-3.35(m，2H)，2.03-1.98(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)。
实施例26：3-三氟甲基-5-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900201
操作步骤：
3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2(80毫克，0.48毫摩尔)，多聚甲醛(140毫克，4.8毫摩尔)，三氟乙酸(0.1毫升)和四氢呋喃(5毫升)在室温环境下搅拌过夜(12～16小时)。再加入甲醇2毫升，硼氢化钠(180毫克，480毫摩尔)反应0.5小时，浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*6毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到56毫克的3-三氟甲基-5-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷II-f(收率65％)。
HNMR(Methanol-d4)δ4.67(s，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.35-3.26(m，1H)，3.58(d，J＝10.0Hz，1H)，3.40(s，1H)，2.85(s，3H)，1.96(d，J＝10.2Hz，1H)，1.88(d，J＝10.2Hz，1H)。
实施例27：3-三氟甲基-5-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900202
操作步骤：
在氮气保护下，含有钠氢(60％含量，38毫克，0.96毫摩尔)的无水四氢呋喃(3毫升)悬浮液在0℃搅拌反应0.5小时，然后加入1毫升含有3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2(80毫克，0.48毫摩尔)的无水四氢呋喃溶液，于0℃继续搅拌反应0.5小时，然后缓慢加入碘甲烷(102毫克，0.72毫摩尔)或溴甲烷(68毫克，0.72毫摩尔)，反应液在室温(20-30℃)环境下搅拌过夜(12～16小时)。反应完后，在冰水冷却下滴加1毫升水淬灭反应，浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*20毫升)萃取，有机相 干燥浓缩得粗产品。粗产品经制备硅胶板层析得到65毫克的3-三氟甲基-5-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷II-f(收率75％)。
化合物核磁同实施例26。
实施例28：3-三氟甲基-5-乙酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900211
操作步骤：
3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2(80毫克，0.48毫摩尔)，乙酰氯(37毫克，0.48毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升)和四氢呋喃(4毫升)在室温环境下搅拌过夜。浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到82毫克的3-三氟甲基-5-乙酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷II-g(收率82％)。
HNMR(Methanol-d4)δ4.66(s，1H)，4.58(s，1H)，4.12-4.05(m，1H)，3.44(d，J＝10.0Hz，1H)，3.38(s，1H)，2.05(s，3H)，1.96(d，J＝10.2Hz，1H)，1.91(d，J＝10.2Hz，1H)。
实施例29：N-甲基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900212
操作步骤：
3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2(80毫克，0.48毫摩尔)，N-甲基甲酰氯(45毫克，0.48毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升)和四氢呋喃(4毫升)在室温环境下搅拌过夜(12～16小时)。浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到83毫克的N-甲基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷II-h(收率77％)。
HNMR(Methanol-d4)δ4.65(s，1H)，4.54(s，1H)，4.10-4.03(m，1H)，3.42(d，J＝10.0Hz，1H)，3.33(s，1H)，2.03(s，3H)，1.96(d，J＝10.2Hz，1H)，1.91(d，J＝10.2Hz，1H)。
实施例30：3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
操作步骤：
3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2(80毫克，0.48毫摩尔)，甲烷磺酰氯(55毫克，0.48毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升)和四氢呋喃(4毫升)在室温环境下搅拌过夜(12～16小时)。浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到107毫克的3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷II-I(收率91％)。
HNMR(Methanol-d4)δ4.65(s，1H)，4.18(s，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.53(d，J＝10.0Hz，1H)，3.24(s，1H)，2.86(s，3H)，1.97(d，J＝10.2Hz，1H)，1.87(d，J＝10.2Hz，1H)。
实施例31：N-乙基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
Figure GSA00000037763900222
操作步骤：
3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2(80毫克，0.48毫摩尔)，异硫氰酸乙酯(42毫克，0.48毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升)和四氢呋喃(4毫升)在室温环境下搅拌过夜(12～16小时)。浓缩反应液，溶解于水(10毫升)，用乙酸乙酯(3*5毫升)萃取，有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经硅胶板分离得到84毫克的N-乙基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷II-j(收率72％)。
HNMR(Methanol-d4)δ4.68(s，1H)，4.46(s，1H)，4.33-4.21(m，1H)，4.10-3.87(m，2H)，3.56(d，J＝9.6Hz，1H)，3.13(s，1H)，1.96(d，J＝10.2Hz，1H)，1.91(d，J＝10.2Hz，1H)，1.23(t，J＝8.0Hz，3H)。

Claims (10)

1.一种3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是：结构通式见下式：
Figure FSA00000037763800011
其中X为NR1或0，R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基、烷磺酰基或芳磺酰中的一种；R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基、烷磺酰基或芳磺酰中的一种。
2.根据权利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是：当X为NR1时，为式I或式II-1或式III所示的2-取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或3-三氟甲基-5-取代-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或2，5-二取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物：
Figure FSA00000037763800012
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基、烷磺酰基或芳磺酰中的一种；R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基、烷磺酰基或芳磺酰中的-种。
3.根据权利要求2所述的3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是：所述的3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物为：2-甲基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-乙酰基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、N-甲基-2-甲酰胺-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-甲磺酰基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、N-乙基-2-甲硫酰胺-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-三氟甲基-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-三氟甲基-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、N-甲基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、N-乙基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-甲基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-乙酰基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、N-甲基-2-甲酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-甲磺酰基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、N-乙基-2-甲硫酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-苄基-3-三氟甲基-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-苄基-3-三氟甲基-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、N-甲基2-苄基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-苄基-3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷或N-乙基-2-苄基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷中的一种。
4.根据权利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是：当X为0时，为式II-2所示的5-取代-3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物：
Figure FSA00000037763800021
其中R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基、烷磺酰基或芳磺酰中的一种。
5.根据权利要求4所述的3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是：所述的5-取代-3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物为：3-三氟甲基-5-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-三氟甲基-5-乙酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、N-甲基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷或N-乙基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷中的一种。
6.一种制备权利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物的方法，其特征是：3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物为2-取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或2-取代-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，制备步骤：采用2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷V为原料，经钯碳氢化脱苄得3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VI，化合物VI再进行氮上烷基化或酰基化得到化合物2-取代-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-X，然后化合物III-X在酸性条件下脱叔丁氧羰基生成化合物2-取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷I，反应式如下：
Figure FSA00000037763800031
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基、烷磺酰基或芳磺酰中的一种。
7.一种制备权利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物的方法，其特征是：式II中的X为NH，3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物为3-三氟甲基-5-取代-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或2-苄基-5-取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，制备步骤：采用2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷V，经过脱叔丁氧羰基得2-苄基-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷VII，化合物VII再进行氮上烷基化或酰基化得到化合物2-苄基-3-三氟甲基-5-取代-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷III-Y，然后化合物III-Y经钯碳氢化脱苄生成化合物3-三氟甲基-5-取代-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷II-1，反应式如下：
R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基、烷磺酰基或芳磺酰中的一种。
8.一种制备权利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物的方法，其特征是：式II中的X为0，3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物为5-取代-3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，制备步骤：采用化合物3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷1为起始原料，化合物1脱叔丁氧羰基得3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2，化合物2再进行氮上烷基化或酰基化得到化合物3-三氟甲基-5-取代-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷II-2，反应式如下：
Figure FSA00000037763800041
R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1-C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基、烷磺酰基或芳磺酰中的一种。
9.根据权利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是：所述的3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物的结构中，三氟甲基与桥环的相对关系为顺式或反式。
10.权利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物的作为药物合成中的中间体或结构片段的应用。
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