CN102164939A - 抗病毒的核苷化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)或(II)的化合物，其中R1、R2、B和V如本文所定义，其是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。

Description

抗病毒的核苷化合物
本发明涉及核苷衍生物，其可通过口服有效吸收并在肝脏中生成高水平的相应的磷酸化核苷。单磷酸酯可以被转化为各自的三磷酸酯，所述三磷酸酯抑制HCV复制并用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。
近年来，鉴定治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的NS5B聚合酶的核苷抑制剂引起了广泛的兴趣。尽管该领域的研究者最初的报告描述了中等的效力，但在Merek提供了MK-0608在黑猩猩中的评价结果时，这类药物的巨大潜能已显得很清楚。(Olsen，D.B.；Carroll，S.S.；Davies，M.E.；Hahdt，L.；Koeplinger，K.；Zhang，R.；Ludmerer，S.；MacCoss，M.；Hazuda，D.J. Robust suppression of viral replication in HCV infected chimpanzees by anucleoside inhibitor of th
其它先前开发的药物不能产生如此显著的效能。例如NM283(Idenix，最近中断)在黑猩猩中的病毒效价中仅产生1.15log10的降低量(7天，16.6mg/kg/天)。(Standring D.N.；Lanford R.；Wright T.；Chung R.T.；BichkoV.；Cretton-Scott E.；Pan-Zhou X.；Bergelson S.；Qu L.；Tausek M.；Bridges E.；Moussa A.；Storer R.；Pierra C.；Benzaria S.；Gosselin G.；La Colla P.；Sommadossi J.P.NM 283 has potent antiviral activity againstgenotype 1 chronic hepatitis C virus(HCV-1)infection in the chimpanzee.J.Hepatology，2003，38，(Supp 2)，3.)。在2期研究中，R1626(Roche)以1500mg BID持续14天达到血清病毒效价平均1.2log10的降低。(Roberts，S.；Cooksley，G.；Shaw，D.；Berns，H.K.；Brandl，M.T.；Fettner，S.H.；Hill，G.；Ipe，D.；Klumpp，K.；Mannino，M.；O′Mara，E.；Tu，Y.；Washington，C.B.，Interim results of a multiple ascending dose study of R1626，a novelnucleoside analog targeting HCV polymerase in chronic HCV patients.41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver，Vienna，April 26-30，2006.)。
Figure GPA00001142507900021
这些药物(它们都显示了良好的核苷血浆水平)的效力差异可能是由于磷酸化速率的差异，以及由此造成的肝中三磷酸酯水平的差异。一种防止最初核苷磷酸化的低速率的方法是利用该核苷单磷酸酯的前药(激酶旁路)。对这一目的尝试了多种前药，但是很少显示达到口服生物利用度和体内实现单磷酸酯的细胞内递送。
一种此类前药是芳基酰胺化物(McGuigan)类型。尽管这些前药在体外显示了显著的单磷酸酯的细胞内递送，但是很少有报道其体内应用。(相反，采用膦酸酯的研究记录表现较好)。McGuigan的一份著名报告详述了阿巴卡韦的芳基酰胺前药在短尾猴中的药代动力学评价。(McGuigan，C.；Harris，S.A.；Daluge，S.M.；Gudmundsson，K.S.；McLean，E.W.；Burnette，T.C.；Marr，H.；Hazen，R.；Condreay，L.D.；Johnson，L.；DeClercq，E.；Balzarini，J. Application of phosphoramidate pronucleotidetechnology to abacavir leads to a significant enhancemen
另一类针对肝脏的单磷酸酯前药是环状1-芳基-1，3-丙基酯(HepDirect)前药(Erion，M.D.；Reddy，K.R.；Boyer，S.H.；Matelich，M.C.；Gomez-Galeno，J.；Lemus，R.H.；Ugarkar，B.G.；Colby，T.J.；Schanzer，J.；Van Poelje，P.D.Design，synthesis，and characterization of a series ofcytochrome P(450)3A-activated prodrugs(HepDirect prodrugs)useful fortargeting phosph(on)ate-based drugs to the liver.J.Am.Chem.Soc.2004，126，5154-5163；Erion，M.D.；van Poelje，P.D.；Mackenna，D.A.；Colby，T.J.；Montag，A.C.；Fujitaki，J.M.；Linemeyer，D.L.；Bullough，D.A.Liver-targeted drug delivery using HepDirect prodrugs.J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，312，554-560)。一种HepDirect磷酸酯前药MB07133已经在进行人体临床试验。(Boyer，S.H.；Sun，Z.；Jiang，H.；Esterbrook，J.；Gomez-Galeno，J.E.；Craigo，W.；Reddy，K.R.；Ugarkar，B.G.；MacKenna，D.A.；Erion，M.D.Synthesis and characterization of a novel liver-targetedprodrug of cytosine-1-β-D-arabinofunanoside monophosphate for thetreatment of hepatocellular carcinoma.J.Med.Chem.2006，49，7711-7720)。MB07133是阿糖胞苷5′-O-单磷酸酯的前药(araCMP)。
Figure GPA00001142507900031
Roche的科学家与Cardiff大学的McGuigan合作，最近报到了4’-叠氮基尿苷的芳基酰胺单磷酸酯前药的合成和评价。(Perrone，P.；Luoni，G.M.；Kelleher，M.R.；Daverio，F.；Angell，A.；Mulready，S.；Congiatu，C.；Rajyaguru，S.；Martin，J.A.；Leveque，V.；Le Pogam，S.；Najera，I.；Klumpp，K.；Smith，D.B.；McGuigan，C.Application of thephosphoramidate ProTide approach to 4′-azidouridine conferssub-micromolar potency versus hepatitis C virus on an inactive nucleoside.J.Med.Chem.2007，50，1840-1849)，而R1479(R1626的核苷母体)在基于细胞的复制子实验中达到了合理的效力，尽管其三磷酸酯作为RdRp的抑制剂具有类似效力，但4’-叠氮基尿苷仍是无活性的。(Smith，D.B.；Martin，J.A.；Klumpp，K.；Baker，S.J.；Blomgren，P.A.；Devos，R.；Granycome，C.；Hang，J.；Hobbs，C.J.；Jiang，W.-R.；Laxton，C.；Le Pogam，S.；Leveque，V.；Ma，H.；Maile，G.；Merrett，J.H.；Pichota，A.；Sarma，K.；Smith，M.；Swallow，S.；Symons，J.；Vesey，D.；Naj era，I.；Cammack，N.Design，synthesis and antiviral properties of 4’-substituted ribonucleosides asinhibityors of hepatitis C virus replication：the discovery of R1479.Bioorg.Med.Chem.Lett.200717：2570.)。4’-叠氮基尿苷的某些芳基酰胺单磷酸酯前药显示复制子活性(EC50低至0.22μM)，表明第一个磷酸化步骤是存在问题的步骤。这些前药的体内评价还未报道。
  NTP的NS5b IC 50 (μM)   复制子EC 50 (μM)
  R1479   0.29   1.28
  4′-AU   0.30   ＞100
  R0142   --   0.22
本发明涉及新的4’叠氮基尿苷的5’-O-[4-(R，S)-(杂)芳基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]衍生物、4’叠氮基胞苷和1-((2R，3R，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-4-烷基氨基-1H-嘧啶-2-酮和其二酰基衍生物。本发明化合物或其可药用盐包含式I或II的结构。
其中V是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一至三个选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或氰基；
B是
Figure GPA00001142507900052
R1和R2独立地选自H和或COR4；
Y是O或NH；
R3是C1-C6烷基或COR4，且
R4是C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6烷氧基或杂芳基，其中杂芳基是包含一或两个选自氮、氧或硫的杂原子的五元环或吡啶或带有一或两个氮原子的六元环；或其可药用盐。
本发明还提供了单独或与其它抗病毒化合物和/或与免疫调节剂组合使用来治疗HCV感染的方法。本发明还提供了抑制HCV复制的方法。本发明还提供了用于治疗HCV感染的包含式I的组合物。
本文所用的词语“一类”实体，是指一个或多个实体；例如，一个化合物是指一个或多个化合物或至少一个化合物。因此，术语“一类”、“一个或多个”以及“至少一个”可以在本文中互换使用。
如本说明书所用，无论在变化的短语或在权利要求的内容中，术语“包含”解释为具有不限定的含义。因此，该术语解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包含”的含义是该化合物或组合物至少含有所述的特征或成分，但也可以包含其它特征或成分。
应当理解，施用本发明化合物的个体不需要罹患特定的外伤状态。的确，本发明化合物可以预防性地、在任何症状发生之前施用。术语“治疗性”、“治疗性地”，以及这些术语的排列形式用于包括治疗、缓解和预防使用。因此，如本文所用，“治疗或缓解症状”的含义是与没有接受给药的个体症状相比较，减轻、预防和/或逆转施用本发明化合物的个体的症状。
式I化合物表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡存在，尝试分离单一互变异构体通常产生其理化性质与化合物混合物一致的混合物。平衡的位置依赖于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇 酰胺/亚氨酸
Figure GPA00001142507900063
和脒
Figure GPA00001142507900064
互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
除非另外定义，本文所用的技术或科学术语具有本领域技术人员通常理解的本发明所包含的含义。本文参考了多种方法论和本领域技术人员所熟知的材料。标准参考文献提供了药理学通用方法，包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGrawHill Companies Inc.，纽约(2001)。用于制备这些化合物的起始原料和试剂是从商品供应商(例如Aldrich Chemical公司)获得，或者按照参考文献中所给出的方法通过本领域技术人员已知的方法制备。在下文说明书和实施例中所参考的材料、试剂等可以从商业途径获得，除非另外指明。通用合成方法已经在论文中描述，例如Fieser and Fieser’s Reagents.for OrganicSynthesis；Wiley & Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，ComprehensiveOrganic Transformations，第2版Wiley-VCH，纽约1999；ComprehensiveOrganic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(Eds.)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；和Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷，并且是本领域技术人员所熟知的。
在本发明的一项实施方案中提供了通式I或II的化合物，其中R1、R2、B和V如上文所述。短语“如上文所述”是指每个基团最宽泛的定义已在上文中提供。在下文所提供的全部其它实施方案中，可以在各个实施方案中出现且没有明确定义的取代基，保留上文所提供的最宽泛的定义。
在本发明的第二个实施方案中，提供了通式I的化合物，其中B是B-1。
在本发明的第三个实施方案中，提供了通式I的化合物，其中B是B-1，V是任选被取代的苯基，且R1和R2独立地是氢或C1-6烷基。
在本发明的第四个实施方案中，提供了通式I的化合物。
本发明的第五个实施方案中，提供了通式II的化合物，其依照通式I化合物，其中V是任选被取代的苯基且B是B-1。
在本发明的另一项实施方案中，提供了通式I的化合物，其中B是B-1，且V是任选被取代的吡啶基。
而在本发明的另一项实施方案中，提供了通式I的化合物，其中B是B-1，且Y是NH，R3是C1-6烷基或R4CO。这些官能化的嘌呤可以用作尿苷部分的前药，其可以用于优化亲油性以及遮蔽氢键供体的官能性。因此，4-酰氧基和4-烷氧基羰基氧基衍生物是合适的前药。此外，已知某些胞苷单磷酸酯类似物在细胞内脱胺，形成对应的尿苷单磷酸酯类似物(Murkami，E.；Niu，C.；Bao，H.；Steuer，H.M.M.；Whitaker，T.；Nachman，T.；Sofia，M.A.；Wang，P.；Otto，M.J.；Furman，P.A.，The Mechanism of Action ofβ-D-2′-C-Methylcytidine Involves a Second Metabolic Pathway Leading toβ-d-2′-C-Methyluridine 5′-Triphosphate，a Potent Inhibitor of theHepatitis C Virus RNA-Dependent RNA Polymerase.，Antimicrob.AgentsChemotherapy，2008，52，458-464.)。因此，4-O-烷基和4-N-烷基衍生物也是尿嘧啶碱的替代品。
本发明的第六个实施方案中，提供了通式I的化合物，其中B是B-2。
本发明的第七个实施方案中，提供了通式I化合物，其中B是B-2且V是任选被取代的苯基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了通式I的化合物，其中B是B-2，且V是任选被取代的吡啶基。
本发明的第八个实施方案中，提供了通式I的化合物，其中B是B-3。
本发明的第九个实施方案中，提供了通式I化合物，其中B是B-3且V是任选被取代的苯基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了通式I的化合物，其中B是B-3，且V是任选被取代的吡啶基。
在本发明的第十个实施方案中，提供选自表I中化合物9-61和62的化合物。
本发明的第十一个实施方案中，提供了选自下述的化合物：4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-丙酸酯；4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-戊酸酯；和4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-异戊酸酯。
在本发明的第十二个实施方案中，提供了治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引发疾病的治疗方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的通式I或II的化合物，其中R1、R2、B和V如上文所述。还提供了式I或II化合物(其中R1、R2、B和V如上文所述)作为抗病毒药物在治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引发疾病中的用途。
本发明的第十三个实施方案提供了治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引发疾病的方法，包括向有需要的患者组合施用治疗有效量的至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种与通式I或II化合物(其中R1、R2、B和V如上文所述)一起抑制HCV复制的抗病毒药物。还提供了通式I或II化合物(其中R1、R2、B和V如上文所述)与至少一种抑制免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒药物组合在治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引发疾病中的用途。
本发明的第十四个实施方案提供了治疗由丙型肝炎病毒(HVV)所引发疾病的方法，包括将治疗有效量的干扰素、白介素、肿瘤肿瘤坏死因子或集落刺激因子与通式I或II化合物(其中R1、R2、B和V如上文所述)向有需要的患者组合施用。还提供了将通式I或II化合物(其中R1、R2、B和V如上文所述)与干扰素、白介素、肿瘤肿瘤坏死因子或集落刺激因子的至少一种组合，在治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引发疾病中的用途。
本发明的第十五个实施方案提供了治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引发疾病的方法，包括向有需要的患者组合施用治疗有效量的干扰素或者以化学方法衍生的干扰素与通式I或II化合物(其中R1、R2、B和V如上文所述)。还提供了通式I或II化合物(其中R1、R2、B和V如上文所述)与干扰素或者以化学方法衍生的干扰素组合在治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引发疾病中的用途。
本发明的第十六个实施方案提供了治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引发疾病的方法，包括向有需要的患者组合施用治疗有效量的选自HCV蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂的抗病毒化合物与通式I或II化合物(其中R1、R2、B和V如上文所述)。还提供了通式I或II化合物(其中R1、R2、B和V如上文所述)与选自HCV蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂的抗病毒化合物组合在治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引发疾病中的用途。
本发明的第十七个实施方案提供了抑制HCV复制的方法，包括施用治疗有效量的通式I或II化合物(其中R1、R2、B和V如本文所述)。
本发明的第十八个实施方案提供了包含治疗有效量的通式I或II化合物(其中R1、R2、B和V如上文所述)与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的组合物。
图1描述了对比二酯化的磷酸酯26b与非酯化的磷酸酯26a相比较的药代动力学研究数据，显示26b升高的吸收率。
本文所用的术语“烷基”不受任何进一步限制地表示含有1至10个碳原子的直链或支链饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。本文所用的“C1-6烷基”表示由1至6个碳组成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、己基和辛基。
本文所述的定义可以附加形成化学相关组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”用作另一个术语的后缀时，例如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，是指烷基基团，如上文所定义，其被一个到两个选自其它具体命名的基团所取代。因此，例如“苯基烷基”是指烷基基团带有一到两个苯基取代基，并因此包括苄基、苯基乙基和联苯。“烷基氨基烷基”是带有一到两个烷基氨基取代基的烷基团。“羟基烷基″包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本文所述，术语“羟基烷基”是用于定义下文所定义杂烷基基团的亚组。术语(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基基团。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基基团。
如本文所用的术语″亚烷基″，是指二价的饱和直链1-10个碳原子的烃基(例如(CH2)n)或支链2-10个碳原子的饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另外指明。C0-4亚烷基是指包含1-4个碳原子的直链或支链的饱和二价烃基，在C0的情况下，该亚烷基被略去。除亚甲基之外，亚烷基基团开放的价键不连在相同的原子上。亚烷基团的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文所用的术语“氰基”表示与氮通过叁键连接的碳，即-C≡N。
本文所用的术语“卤代烷基”表示其中1、2、3或多个氢原子被卤素取代的如上所定义的直链或支链烷基。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”表示具有如前文所定义的“低级烷基”的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基是C1-10。
本文所用的术语“烷氧基烷基”是指基团R′R″-，其中R′是本文所定义的烷氧基基团，且R″是本文所定义的亚烷基基团，并且应当理解烷氧基烷基基团的连接点在亚烷基上。C1-6烷氧基烷基表示其中除了烷氧基部分的碳原子以外，烷基部分由1-6个碳原子组成的的基团。C1-3烷氧基-C1-6烷基表示其中烷基部分由1-6个碳原子组成并且烷氧基部分为1-3个碳的基团。实例包括但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括它们的异构体。
本文所用的术语“环烷基”表示含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的“C3-7环烷基”表示在碳环中由3至7个碳组成的环烷基。
本文所用的术语“环烷基-烷基”表示基团R′R″-，其中R′是如本文所定义的环烷基，且R″是如本文所定义的亚烷基，可以理解，环烷基烷基部分的连接点将位于亚烷基上。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基。C3-7环烷基-C1-3烷基表示基团R′R″，其中R′是如本文所定义的C3-7环烷基且R″是如本文所定义的C1-3亚烷基。
本文所用的术语“烷氧基烷基”是指基团R′R″-，其中R′是本文所定义的烷氧基基团，且R″是本文所定义的亚烷基基团，并且应当理解烷氧基烷基基团的连接点在亚烷基上。C1-6烷氧基烷基表示其中除了烷氧基部分的碳原子以外，烷基部分由1-6个碳原子组成的的基团。C1-3烷氧基-C1-6烷基表示其中烷基部分由1-6个碳原子组成并且烷氧基部分为1-3个碳的基团。实例包括但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括它们的异构体。
术语尿嘧啶是指式(i)化合物，胞嘧啶是指式(ii)化合物且腺嘌呤是指式(iii)化合物。
Figure GPA00001142507900121
在键末端的符号″*″或者穿过键所画的″------″各自是指官能团或其它化学基团作为一部分与分子的剩余部分相连接的位点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4其中
尽管对于识别HCV感染的治疗方法做出了深入的努力，但其仍旧是没有广泛有效治疗方法的疾病。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝脏疾病的首要原因(Boyer，N等人J.Hepatol.200032：98-112)。感染HCV的患者具有罹患肝硬化并继发肝细胞癌症的风险，因此HCV是肝脏移植的主要适应症。
本发明所包含且在本发明范围内的代表性化合物的实例在下表中提供。提供这些实例和其后的制备方法，是为了使那些本领域技术人员更加清楚的理解和实践本发明。不应认为它们限制了本发明的范围，而仅仅是作为解释说明和其代表。
表1
Figure GPA00001142507900131
Figure GPA00001142507900151
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Figure GPA00001142507900201
Figure GPA00001142507900211
Figure GPA00001142507900231
1制备方法-方法a：参见文中制备实施例10的方法；方法A：按照实施例1中的步骤B，然后用实施例2中的步骤C，使用合适的起始原料；方法B：按照实施例3中所述的方法，使用合适的起始原料；方法C：按照实施例4中所述的方法，使用合适的起始原料；方法D：按照实施例6中所述的方法，使用合适的起始原料。
其中B是尿嘧啶的本发明化合物可以如方案1所示容易地制备。4’-叠氮基尿苷(1)的制备方法在WO 05/000864中有描述。将化合物1转化为其2’，3’-O-异亚丙基衍生物2，使用试剂5使其能够选择性地磷酸化(如WO07/022073中所述)，得到3。然后异亚丙基的温和水解，得到化合物4。化合物4还可以用羰基二咪唑(CDI)处理，在2’和3’位官能化得到6，或者通过将2’和/或3’羟基基团酯化得到7(如WO 07/022073中所述)。其中B是B-2，Y是O或NH且R3是C1-C6烷基的化合物可以从5’-保护的2制备，如早期文献中所述(Yoshimura等人，Org.Lett.2004，6：1793-1795)或通过很多其它已知的C4-嘧啶取代反应来制备。
4′-C-叠氮基-2′，3′-O-(1-甲基亚乙基)-腺苷(8，CASRN 1048373-05-2)的制备方法在2008年8月21日，J.M.Chen等人WO2008/100447A2中已有描述。按照与实施例1-6中更加详细描述的嘧啶衍生物的制备相类似的方法，通过将2-(4-硝基-苯氧基)-4-(杂)芳基-[1，3，2]二氧杂膦2-氧化物进行酸催化的脱缩酮作用并酰化，通过磷酸化将8转化为磷酸酯。
然而下文所述实施例中特定的酰化方法，本领域技术人员将理解有许多熟知的变通方法，并且可以适用于本发明化合物。酰化作用可以用对应的酰卤或酸酐方便地完成，所述酰卤或酸酐可以从对应的羧酸在例如CH2Cl2、CHCl3、CCl4、Et2O、THF、二噁烷、苯、甲苯、MeCN、DMF、水或二氧噻吩烷的溶剂中，任选地在无机或有机碱的存在下制备。典型的有机碱包括叔胺，包括但不限于吡啶、甲基吡啶、DMAP、三乙胺(Et3N)、三丁胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)和N-甲基哌啶。典型的无机碱包括但不限于K2CO3、Na2CO3和NaHCO3。
或者，酯可以通过醇与酸在存在或不存在偶联试剂的情况下在惰性溶剂中通过偶联反应来制备，偶联试剂例如二酰亚胺(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦六氟磷酸酯(BOP)、偶氮二甲酸二乙酯-三苯基膦、氰基磷酸二乙酯、二乙基磷酰基叠氮化物、2-氯-1-甲基碘化吡啶或氯甲酸乙酯，惰性溶剂例如丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；以及醚类，例如四氢呋喃和二噁烷。如果需要，该反应还可以在附加剂例如1-羟基苯并三唑或1-羟基氮杂苯并三唑的存在下或者在碱例如N-甲基吗啉的存在下进行。本领域技术人员可以容易地确定合适的反应条件。
方案1
Figure GPA00001142507900261
如方案2所描述，本发明所包含的O-烷基化的尿苷化合物可以通过将保护的尿嘧啶衍生物烷基化来制备。本领域技术人员将理解尽管方案2和实施例中使用硅烷基醚作为羟基保护基团，其它保护基团也可以使用。方案2的步骤ii可以用于2′，3′-O-二酯(R＝酰基基团)，得到其它4-O-酰基产物。
方案2
Figure GPA00001142507900271
用环5’磷酸酯衍生物(用化合物A和化合物B做例证)处理大鼠肝细胞，结果导致带有胞嘧啶和尿嘧啶取代核糖基核苷的三磷酸核苷水平剂量依赖性升高。当通过静脉给药向大鼠施用A和B时，胞嘧啶取代的核糖基磷酸酯A与母体核苷相比表现出非常低的NTP水平。该尿嘧啶取代的核糖基磷酸酯造成相应的三磷酸酯水平升高。
Figure GPA00001142507900272
Figure GPA00001142507900281
在口服给药后，在肝中观察到的核苷三磷酸酯的低水平是有疑问的，因为静脉给药对于长时间施用化合物而言是不希望的。这造成了额外的问题，即必须维持高水平的抗病毒药以抑制耐药菌株的选择。现已发现，核糖核苷的乙酰化导致通过肠的吸收升高，造成磷酸化的核苷在门静脉循环中的高水平，其可以被肝脏吸收并转化为三磷酸酯。
所述的酯的药代动力学分析按实施例2所述进行。对％F肝的计算值是在经过肝后循环(AUC颈静脉)存在的数量的测定值与肝前循环(AUC门静脉)的测定值的比例。
Figure GPA00001142507900282
该值反映了肝细胞对前药的吸收。希望靶向于肝细胞的化合物具有AUC颈 静脉值显著小于AUC门静脉。这些值反映了未酯化的药物磷酸酯26a观察到的浓度。该计算值％F肠是在门静脉中观察到的26a的浓度(其直接反映了通过肠的吸收)与在静脉施用同一剂量后颈静脉中观察到的浓度的比值。
Figure GPA00001142507900291
通过肠的吸收的增加将增加观察到的％F肠。
在口服施用后的药物浓度可以通过以下公式进行估算：
% F = AUC p . o . AUC i . v . x 100
Figure GPA00001142507900293
施用B(5mg/kg)和43(7mg/kg)导致肝细胞吸收的基本相同的效力，这可以通过相似的％F肝证明。在通过肠道的过程中，二酯43容易被水解为26a，观察不到循环中的二酯。因此，预期并观察到口服施用的B或43被肝细胞有效吸收。令人惊讶的是，该二酯可通过肠道更为有效地吸收，这一点可通过43的％F肠与B相比增加22倍来证明，并且被有效地转化为B和被肝细胞吸收。
本发明化合物作为HCV活性抑制剂的活性通过本领域技术人员已知的任何适宜方法进行测定，包括体内和体外实验。例如，通过抑制NS5B聚合酶来抑制HCV的式I化合物可以使用下述文献中所述的标准实验进行测定：Behrens等人，EMBO J.199615：12-22，Lohmann等人，Virology1998249：108-118和Ranjith-Kumar等人，J.Virology 200175：8615-8623。
本发明的化合物可以被配制在多种口服施用剂型和载体中。口服施用可以是片剂、包衣片、锭剂、硬与软明胶胶囊剂、溶液、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。本发明的化合物在通过其它施用途径施用、包括连续(静脉内滴注)局部胃肠道外、肌内、静脉内、皮下、透皮(可以包括渗透增强剂)、口腔、鼻、吸入和栓剂施用时也是有效的。优选的施用方式一般是采用方便的日给药方案的口服，这可以根据病患的程度和患者对活性成分的反应来调节。
本发明的化合物以及它们的可药用盐和一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分，含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂量形式可以含有任意适宜的与所欲采用的预期日剂量范围相称的有效量的活性成分。药物组合物可以以如下形式采用：固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂或者液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂，供口服使用；或者供直肠或阴道施用的栓剂；或者供胃肠道外使用的无菌可注射溶液。典型的制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员将领会到，活性成分可以存在于不同的制剂中，这依赖于靶器官或组织和所需的剂量与药物动力学参数。
本文所用的术语“赋形剂”表示可用于制备药物组合物的化合物，一般是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但一般可以与一种或多种适宜的药用赋形剂、稀释剂或载体一起施用，它们根据意欲的施用途径和标准的药学实践进行选择。
“可药用的”表示可用于制备药物组合物，一般是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的。
活性成分的“可药用盐”形式还可以最初赋予活性成分的非盐形式不存在的所需的药物动力学性质，甚至还可以积极影响活性成分有关其体内治疗活性的药效学。短语化合物的“可药用盐”表示这样一种盐，它是可药用，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述的有机酸例如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2-2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子所代替时生成的盐，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者当与有机碱配位时生成的盐，所述的碱例如有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中，载体一般是细分的固体，它是与细分的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需粘合能力的载体按适宜比例混合，并压制成所需的形状和大小。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式的制剂除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂还适宜于口服施用，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬剂。它们包括意欲在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液、例如丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶于水并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬剂可以通过将细分的活性组分分散在含有粘性材料的水中来制备，所述的粘性材料例如有天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。
本发明的化合物可以被制成胃肠道外施用(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)的形式，可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液或多剂量容器(添加有防腐剂)中的单位剂量形式存在。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的混悬剂、溶液或乳剂的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制性物质如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末的形式，它通过无菌分装被灭菌的固体或者通过将溶液冷冻干燥而得，在临用前用适宜的载体如无菌无热原的水进行重构。
本发明的化合物可制备成对表皮局部施用的形式，例如软膏、霜剂、洗剂或透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如用水性或油性基质并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来制备。洗剂可以用水性或油性基质来制备，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括含有在矫味基质中的活性药物的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；包含在惰性基质中的活性成分的软锭剂，所述基质例如是明胶、甘油或蔗糖以及阿拉伯胶；和含有在适宜液态载体中的活性成分的嗽口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂形式施用的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模中，冷却并固化。
本发明的化合物可以制备成用于阴道施用的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻施用的形式。通过常规方法如采用滴管、移液管或喷雾器将溶液或混悬液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或移液管的多剂量形式时，可以通过对患者施用适宜的预定体积的溶液或混悬液来进行给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂施用、特别是对呼吸道和包括鼻内施用在内的形式。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装来提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式给出，例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入施用。
当需要时，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释施用的肠溶包衣来制备。例如本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传送系统是有利的。透皮传送系统中的化合物通常附着在皮肤粘着固态支撑物上。所感兴趣的化合物也可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚烷-2-酮)。缓释传送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
其它适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(1995.E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州)中有描述。制剂领域技术人员可以在说明书的教导范围内修改制剂，以提供大量用于特定施用途径且不会使得本发明的组合物不稳定或者损害它们的治疗活性的制剂。
为了使它们在水或其它载体中具有更大的溶解性而对本发明的化合物所进行的修饰例如可以容易地通过微小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是修改特定化合物的施用途径和剂量方案以便管理本发明化合物的药物动力学、从而在患者中达到最大的有益效果。
本文所用的术语“治疗有效量”表示减少个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中将根据个体需要进行调节。剂量可以在宽范围内根据各种因素进行变化，所述因素例如有所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物疗法、施用途径与方式以及参与医务人员的偏爱与经验。就口服施用而言，在约0.01至约1000g/kg体重/天的日剂量在单一疗法和/或在组合疗法中应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选0.1至约100mg/kg体重/天，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，就对70kg人施用而言，剂量范围将是约7mg至0.7g/天。日剂量可以作为单一剂量或者分开剂量施用，通常每天1至5次剂量。一般而言，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后以较小程度逐渐增加剂量，直至达到对个体患者而言的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时无需过多的实验，依赖个人的知识、经验与本申请的公开内容将能够确定本发明的化合物对于给定疾病和患者而言的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与其它抗病毒剂如利巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、其它HCV非核苷聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒剂组合施用时，活性可以增加超过母体化合物。当治疗是组合疗法时，这类施用对于核苷衍生物而言可以是并行的或依次的。本文所用的“并行施用”因而包括各药物在相同时间或不同时间施用。两种或多种药物在相同时间施用可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂或者通过两个或多个含有单一活性成分的剂量形式基本上同时施用来实现。
应当理解，参考本文将治疗扩展至预防以及治疗存在的病症。此外，术语HCV感染的“治疗”，如本文所述，还包括治疗或预防与HCV感染相关或者其介导的疾病或病症，或者其临床症状。
一般而言，本发明化合物及任选地一种或多种另外的抗病毒药物的治疗有效量，是降低病毒荷载量或对治疗产生持续病毒反应的有效的量。持续反应的有用的指示，除病毒荷载量之外，还不限于肝脏纤维化、血清转氨酶水平升高和肝脏中坏死性炎症活性。一个常用的指示物的例子(其仅用于举例说明，并非限制)是血清丙氨酸转氨酶(ALT)，其通过标准的临床实验进行测定。在本发明的一些实施方案中，有效治疗方案是降低ALT水平至低于约45IU/mL血清的方案。
药物制剂优选是单位剂量形式。在这类形式中，制剂被细分为含有适当量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是被包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。而且，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数目的包装形式的任意这些剂量形式。
实施例1
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-胞苷的制备
Figure GPA00001142507900351
步骤A：4′-叠氮基-2′，3′-O-亚异丙基胞苷的制备-在氮气氛下向搅拌的4′-叠氮基胞苷(3.0g，10.56mmol)(如WO 05000864中所述制备)在丙酮(60mL)和N，N-二甲基甲酰胺(60mL)1∶1的混合物的溶液中，加入对甲苯磺酸(6.18g，32.5mmol))，然后加入2，2-二甲氧基丙烷(60mL)。该反应进度通过TLC指示，并在16小时后反应完成时用氨水溶液中和。将反应混合物减压浓缩，并经柱色谱用8％甲醇在二氯甲烷中的溶液纯化，得到所需产物(1.5g，44％)，为白色粉末。
步骤B：4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂 环己烷-2-基]-2′，3′-O-亚异丙基胞苷的制备-在氮气氛下向搅拌的4′-叠氮基-2′，3′-亚异丙基胞苷(300mg，0.92mmol)在THF(19mL)的溶液中加入叔丁基氯化镁在THF(2M，1.4mL，2.85mmol)中的溶液。将该反应物在环境温度下搅拌30分钟，并一次加入磷酸化试剂(555mg，1.57mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时(TLC)。将反应物用饱和氯化铵溶液停止反应，并用EtOAc萃取(3×25mL)。将合并的萃取物用水洗涤并干燥。减压除去溶剂，并将残余物经柱色谱用10％MeOH在二氯甲烷中的溶液纯化，得到纯的磷酸化产物(300mg，59％)。
步骤C：4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂 环己烷-2-基]胞苷的制备-在0℃下将亚异丙基保护的前药(300mg，0.54mmol)加入到90％三氟乙酸水溶液中。将该混合物温热至室温并搅拌3小时(TLC)，反应完成时浓缩。将残余物经色谱用10％MeOH-二氯甲烷洗脱纯化，得到120mg(43％)标题化合物，为白色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：7.65(d，1H，)，7.45(s，1H)，7.42-7.28(m，4H)，6.1(s，1H)，5.85(d，1H)，5.68(m，2H)，4.68-4.24(m，4H)，2.45-2.20(m，2H)；LC-MS理论值C18H20ClN6O8P 515.8(M+H)+；实测值515.6(M+H)+。
实施例2
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷的制备
Figure GPA00001142507900361
步骤A：4′-叠氮基-2′，3′-O-亚异丙基尿苷的制备-按照实施例1步骤A所述的方法，4′-叠氮基-2′，3′-O-亚异丙基尿苷(650mg，71％)制备自4′-叠氮基尿苷(如WO 05000864中所述制备)。TLC(SiO2)Rf：0.50，在10％MeOH-二氯甲烷中；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.32(s，3H)，1.58(s，3H)，3.61(dd，1H，J＝12，6Hz)，3.64(dd，1H，J＝12，6Hz)，4.97(d，1H，J＝7Hz)，5.12(dd，1H，J＝7，3Hz)，5.64(t，1H，J＝6Hz)，5.67(dd，1H，J＝8，1Hz)，6.04(d，1H，J＝2Hz)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，11.48(s，1H)。
Figure GPA00001142507900371
步骤B：4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂 环己烷-2-基]-2′，3′-O-亚异丙基尿苷的制备-按照实施例1步骤B所述的方法，完成2′，3′-亚异丙基-4′-叠氮基尿苷的前药形成(110mg，64％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.33(s，3H)，1.60(s，3H)，2.16-2.30(m，2H)，4.31(d，2H，J＝7Hz)，4.38-4.45(m，1H)，4.51-4.57(m，1H)，5.04(d，1H，J＝7Hz)，5.28(dd，1H，J＝7，2Hz)，5.65(d，1H，8Hz)，5.74(dt，1H，J＝11，3Hz)，6.05(d，1H，J＝2Hz)，7.40-7.47(m，3H)，7.52(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8Hz)，11.54(s，1H)。
Figure GPA00001142507900372
步骤C：4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂 环己烷-2-基]尿苷的制备  将步骤B的产物(1.00g，1.8mmol)在室温下在5mL甲醇和0.75mL浓HCl(9.0mmol)中搅拌16小时。将该溶液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分层，并将水层用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发，得到0.83g(89％)标题化合物，为无定形白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.16-2.30(m，2H)，4.12-4.25(m，3H)，4.38(q，1H，J＝6Hz)，4.4-4.5(m，1H)，4.53-4.6(m，1H)，5.62(d，1H，J＝8Hz)，5.72-5.75(m，2H)，6.07(d，2H，J＝6Hz)，7.40-7.45(m，3H)，7.53(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，11.48(s，1H)；LC-MS：计算值C18H19ClN5O9P 516.1(M+H)+，实测值m/e 516.6(M+H)+。
实施例3
2′，3′-O-二-乙酰基-4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷的制备
Figure GPA00001142507900381
在0℃下向4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷(实施例2)(502mg，0.973mmol)在THF(5.0mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.29mL，7.81mmol)和4-二甲基氨基吡啶(61.3mg，0.502mmol)，然后加入乙酸酐(0.55mL，5.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60分钟，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)冲洗，干燥(Na2SO4)，并蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱用二氯甲烷-甲醇(97∶3)洗脱纯化，得到360mg(88％)的标题化合物，为白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.06
Figure GPA00001142507900382
2.09(s，3H)，2.26(m，2H)，4.37(d，2H，J＝6.5Hz)，4.54(m，1H)，4.55(m，1H)，5.59(m，1H)，5.66(d，1H，J＝8Hz)，5.68(d，1H，J＝6.5Hz)，5.74(dd，1H，J＝4.5，3.5Hz)，6.08(s，1H)，7.37(d，1H，J＝2Hz)，7.43(m，2H)，7.49(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，11.56(s，1H)；LC-MS：计算值C22H23ClN5O11P：600.1(M+H)+，实测值m/e 600.9(M+H)+。
实施例4
4′-叠氮基-顺-′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2′，3′-O-二-(3-甲氧基丙酰基)尿苷的制备
Figure GPA00001142507900391
在室温下将4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷(实施例2)(96mg，0.19mmol)、3-甲氧基丙酸(0.069mL，0.74mmol)、EDCI(142mg，0.74mmol)和DMAP(90mg，0.74mmol)在1mL的DMF中的混合物搅拌4小时，用EtOAc稀释，用5％HCl水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经SiO2色谱并用66-90％EtOAc的己烷溶液(20min等变率)洗脱纯化，得到62mg(47％)标题化合物，为白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.21-2.28(m，2H)，2.60-2.63(m，4H)，3.21(s，6H)，3.54-3.56(m，4H)，4.36(d，2H，J＝6.5Hz)，4.37-4.44(m，1H)，4.54-4.56(m，1H)，5.63-5.73(m，2H)，5.74-5.76(m，2H)，6.08(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，7.42-7.44(m，2H)，7.50(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8Hz)，11.57(s，1H)；LC-MS：计算值C26H31ClN5O13P 688.1(M+H)+，实测值m/e 688.9(M+H)+。
实施例5
4′-叠氮基-2′，3′-O-羰基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷的制备
Figure GPA00001142507900392
向4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷(实施例2)(823mg，1.60mmol)在THF(8.2mL)的溶液中加入1，1-羰基二咪唑(781mg，4.82mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯洗脱纯化，得到261mg(30％)标题化合物，为白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.19-2.32(m，2H)，4.39-4.59(m，4H)，5.50(d，1H，J＝7.5Hz)，5.67(d，1H，J＝8Hz)，5.74-5.77(m，2H)，6.30(s，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.50(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8Hz)，11.63(s，1H)；LC-MS：计算值C19H17ClN5O10P 542.0(M+H)+，实测值m/e 542.6(M+H)+。
实施例6
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-(甲氧基碳酸酯)的制备
Figure GPA00001142507900401
在0℃下向4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷(实施例2)(500mg，0.97mmol)和DMAP(293mg，2.4mmol)在5mL的CH2Cl2的溶液中加入氯甲酸甲酯(0.19mL，2.4mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，用CH2Cl2稀释，并用5％HCl水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发浓缩，得到标题化合物的沉淀，322mg(53％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.19-2.28(m，2H)，3.74(s，6H)，4.37-4.47(m，2H)，4.53-4.57(m，1H)，5.57(dd，1H，J＝7，4Hz)，5.67(d，1H，J＝7Hz)，5.69(dd，2H，9，3Hz)，5.75(d，1H，J＝11Hz)，6.14(d，1H，J＝3Hz)，7.38-7.46(m，3H)，7.49(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8Hz)，11.59(s，1H)；LC-MS：计算值C22H23ClN5O13P 632.1(M+H)+，实测值m/e 632.6(M+H)+。
实施例7
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-(叔丁氧基碳酸酯)的制备
在-20℃下向4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷(实施例2)(600mg，1.16mmol)和DMAP(285mg，2.33mmol)在6mL的CH2Cl2的溶液中加入二-叔丁基二碳酸酯(0.53mL，2.33mmol)，并将该混合物在-20℃下搅拌2小时。然后用CH2Cl2稀释，并用5％HCl水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经SiO2色谱，并用50-75％EtOAc的己烷溶液洗脱(20分钟，等变率)，得到544mg(65％)标题化合物，为白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，1.42(s，9H)，2.19-2.28(m，2H)，4.37-4.47(m，3H)，4.53-4.57(m，1H)，5.51(dd，1H，J＝7，4Hz)，5.58(d，1H，J＝8Hz)，5.68(dd，2H，J＝8，3Hz)，5.75(d，1H，J＝10Hz)，6.12(d，1H，J＝4Hz)，7.38-7.45(m，3H)，7.45(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8Hz)，11.57(d，1H，J＝2Hz)；LC-MS：计算值C28H35ClN5O13P 716.2(M+H)+，实测值m/e 716.9(M+H)+。
实施例8
1，2-二氢-2-氧代-1-{4-叠氮基-顺-5-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2，3-二-(叔丁氧基羰基)-β-D-呋喃核糖基}-4-嘧啶基碳酸1，1-二甲基乙基酯的制备
Figure GPA00001142507900421
在0℃下向4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷(实施例2)(500mg，0.97mmol)、DIEA(0.99mL，5.82mmol)和DMAP(119mg，0.97mmol)在5mL的CH2Cl2的溶液中加入二-叔丁基二碳酸酯(1.32mL，5.82mmol)，并将该混合物在室温下搅拌72小时。然后将其用CH2Cl2稀释，并用5％HCl水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经SiO2色谱用20-33％丙酮的己烷溶液(20分钟，等变率)洗脱，得到231mg(29％)标题化合物，为白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，1.43(s，9H)，1.51(s，9H)，2.19-2.28(m，2H)，4.37-4.47(m，3H)，4.53-4.60(m，1H)，5.54(s，1H)，5.76(d，1H，J＝10Hz)，5.91(d，2H，J＝9Hz)，6.16(s，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.50(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8Hz)；LC-MS：计算值C33H43ClN5O15P 816.2(M+H)+，实测值m/e 816.9(M+H)+。
实施例9
1，2-二氢-2-氧代-1-{4-叠氮基-顺-5-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-β-D-呋喃核糖基}-4-乙氧基嘧啶的制备
Figure GPA00001142507900422
步骤A：将4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-丙酸酯(参见表1中实施例45，1.00g，1.6m mol)、Et3N(0.55mL，4.0mmol)、N-甲基吗啉(0.53mL，4.8mmol)和对甲苯磺酰氯(488mg，2.4mmol)的混合物在室温下在20mL CH2Cl2中搅拌1小时。然后加入4mL乙醇和Et3N(2.2mL，16mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。然后蒸发溶剂，将残余物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物经SiO2色谱并用己烷/EtOAc洗脱纯化，得到0.10g(10％)标题化合物，为白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.02(t，3H，J＝7Hz)，1.03(t，3H，J＝7Hz)，1.27(t，3H，J＝7Hz)，2.2-2.4(m，4H)，4.28(q，2H，J＝7Hz)，4.37(d，2H，J＝7Hz)，4.4-4.6(m，3H)，5.62(dd，1H，J＝7，3Hz)，5.72(dt，1H，J＝11，3Hz)，6.06(d，1H，J＝8Hz)，6.08(d，1H，J＝4Hz)，7.3-7.4(m，3H)，7.47(s，1H)，8.06(d，1H，J＝8Hz)；LC-MS：计算值C26H31ClN5O11P 656.1(M+H)+，实测值m/e 656.6(M+H)+。
实施例10
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2′，3′-O-二-丙酸酯-腺苷的制备
Figure GPA00001142507900431
如实施例1步骤A-C所述，从9-{6-叠氮基-6-[4-(3-氯-苯基)-2-氧代-2-λ5-[1，3，2]二氧杂磷杂环己烷-2-基氧基甲基]-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧代l-4-基}-9H-嘌呤-6-基胺(如J.M.Chen等人在WO2008/100447A2中所述方法制备)制备标题化合物。按照例如实施例4所述的方法，与所需的酸进行羟基基团的酰化反应。
实施例11
大鼠肝细胞的NTP生成
根据Berry和Friend的方法(Berry，M.N.；Friend，D.S.J.Cell Biol.1969，43，506-520)，按照Groen进行了改进(Groen，A.K.；Sips，H.J.；Vervoorn，R.C.；Tager，J.M.Eur.J.Biochem.1982，122，87-93)，从雄性Wistar大鼠(250-300g)制备肝细胞。将肝细胞(20mg/mL湿重，＞85％台盼蓝活力)在2mL的Krebs-二碳酸盐缓冲液(包含20mM葡萄糖和1mg/mL BSA)中在10μM核苷或前药(从10mM在DMSO中的储备液，n＞4)的存在下于37℃孵育2小时。
在与4’-叠氮基胞苷类似物孵育后，将1600μL细胞混悬液的等分试样进行离心，将300μL乙腈加入沉淀中，进行涡旋和超声直到沉淀分散悬浮。然后加入200μL的水，得到60％的乙腈溶液。在14,000rpm下离心10分钟，将所得上清转移至新的小瓶中，并在室温下在Savant SpeedVac Plus中蒸发至接近于干。干燥的残余物用200μL水重构，并将该混合物在14,000rpm下离心10分钟。将35μL上清液的等分试样和35μL的流动相A(20mM N-N-二甲基己胺和10mM丙酸在20％甲醇中的溶液)在装有Agilent 1100二元泵和LEAP进样器的LC-MS/MS(Applied Biosystems，API 4000)上进行分析。使用MS/MS模式(M-/78.8)检测NTP，并与2′-C-甲基腺苷-5′-三磷酸酯的标准品比较来对4′-叠氮基胞苷和实施例1中所述的化合物进行定量。
在与4’-叠氮基胞苷类似物孵育后，将1600μL细胞混悬液的等分试样进行离心，将500μL含有0.1mg/mL二环己基碳二亚胺(DCCD)和0.1％氢氧化铵的乙腈加入沉淀中，通过涡旋剧烈混合。通过LC-MS/MS使用装有SecurityGuard C18保护柱(5微米，4.0x 2.0mm，Phenomenex)的LunaNH2柱(5微米，2x 50mm，Phenomenex)对肝提取物进行分析，使用从流动相A(10mM乙酸铵在50％乙腈中的溶液)到B(1mM乙酸铵在50％乙腈中的溶液，含有1％浓氢氧化铵)以0.6mL/分钟的流速进行梯度洗脱。进样器温度设置在4℃。使用MS/MS模式(364.1/150.8用于4’-AUMP，444.1/176.8用于4’-AUDP和524.1/158.9用于4’-AUTP)对4’-AUMP、4’-AUDP和4’-AUTP进行检测，通过与标准曲线的峰面积比较来定量，所述标准曲线是通过向空白的肝提取物中掺入已知浓度的分析物而获得的。
在大鼠肝细胞中化合物向核苷三磷酸(NTP)的转化显示于表4。
实施例12
大鼠中肝NTP水平的评价
将核苷类似物及其前药通过口服管饲或腹腔内注射施用于Sprague-Dawley大鼠或Wistar大鼠。在药物施用后3或5小时，冷冻钳取肝样品(～1g)并在含有20mM EDTA/EGTA的10体积的冰冷的70％甲醇中匀浆，用于4’-叠氮基胞苷类似物，或在含有1mg/mL二环己基碳二亚胺(DCCD)和0.1％氢氧化铵的10体积的60％乙腈的水溶液中匀浆。在离心使匀浆物澄清后，上清按照实施例57所述用LC-MS/MS来分析。
在腹腔内施用化合物后3小时肝脏中的核苷三磷酸酯浓度显示于表3。
在腹腔内施用化合物后3小时肝脏中的核苷三磷酸酯浓度显示于表5。
Figure GPA00001142507900461
实施例13
大鼠门静脉研究方案
雄性的Hanover-Wistar(HW)大鼠是从Charles River Laboratories(Wilmington，MA)获得的。通过在颈静脉和门静脉植入导管对大鼠进行外科手术改造。对雄性HW大鼠(n＝3/组)以1mg/kg静脉(IV)施用和以7mg/kg(26b)或5mg/kg(26a)口服(PO)施用前药。静脉施用的化合物配制在12％乙醇/15％丙二醇/20％PEG-400/53％的5％葡萄糖中，静脉施用的单一前药在盐水中配制。口服施用的制剂是在羟丙甲基纤维素(HPMC)中的混悬液，在不同的时间点，从门静脉和颈静脉中同时收集血样，直到给药后8小时，血样收集在含有作为抗凝剂的氟化钠/草酸钾的管中。立即在-20℃下通过离心从血样制备血浆，血浆样品通过蛋白沉淀进行提取，并通过偶联了串联质谱的液相色谱(LC/MS/MS)对26b、26a和20的浓度进行分析。
使用非区室模型在Watson软件(Watson，Thermo Fisher，Waltham，MA)中计算药代动力学参数。根据口服施用后得自门静脉或颈静脉的样品的剂量标准化的曲线下面积(AUC)计算％F肝，如下所示：
根据静脉和口服施用后得自颈静脉的样品的剂量标准化的曲线下面积(AUC值)计算绝对口服生物利用度(％F)，如下所示：
% F = AUC p . o . AUC i . v . x 100
％F肠被定义为进入门静脉的口服施用剂量的百分比，根据口服施用后得自门静脉的样品的剂量标准化的曲线下面积(AUC)值和静脉施用后得自颈静脉的样品的剂量标准化的曲线下面积(AUC)值来计算％F肠，如下所示：
Figure GPA00001142507900473
实施例14
HCV NS5B RNA聚合酶活性
HCV聚合酶(NS5B570n-Con1)的酶活性以放射性标记的核苷酸单磷酸酯向酸不溶性RNA产物的掺入来测定。过滤除去未掺入的放射性标记底物，向经过洗涤和干燥的含有放射性标记RNA产物的过滤板加入闪烁剂。在反应终点，由闪烁剂发出的光与NS5B570-Con1生成的RNA产物的量直接地成比例。
从HCV Con1株基因型1b(NS5B570n-Con1)衍生的N-末端组氨酸标记的HCV聚合酶相对于全长HCV聚合酶而言在C-末端有21个氨基酸缺失，其由大肠杆菌菌株BL21(DE)pLysS纯化。向质粒构建体Pet17b插入含有T7启动子表达盒下游的HCV NS5B Con1的编码序列(GenBank登记号AJ242654)的构建体，并转移入大肠杆菌中。将作为起始培养物的单个菌落生长过夜，然后在37℃接种在10L补充有100μg/mL氨苄西林的LB培养基上。当600nM的培养物的光密度在0.6至0.8时，加入0.25mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导蛋白质表达，在30℃16-18h后收获细胞。利用三步方案将NS5B570n-Con1纯化至同质性，包括随后在Ni-NTA、SP-Sepharose HP和Superdex 75树脂上进行柱色谱法。
每50μl酶反应物含有20nM衍生自Internal Ribosome EntrySite(cIRES)的RNA模板，20nM NS5B570n-Con1酶、0.5μCi氚标记的UTP(Perkin Elmer目录号TRK-412；比活度：30至60Ci/mmol；储备液浓度为7.5×10-5M至20.6×10-6M)、1μM ATP、CTP与GTP、40mM Tris-HCl(pH 8.0)、40mM NaCl、4mM DTT(二硫苏糖醇)、4mM MgCl2和5μl化合物在DMSO中的系列稀释液。在96-孔过滤板(目录号MADVN0B，Millipore Co.)中汇集反应混合物，在30℃下温育2h。反应通过加入10％(v/v)三氯乙酸终止，在4℃下温育40min。将反应物过滤，用8倍于反应物体积的10％(v/v)三氯乙酸、4倍于反应物体积的70％(v/v)乙醇洗涤，风干，向每个反应小孔加入25μl闪烁剂(Microscint 20，Perkin-Elmer)。
在Topcount
Figure GPA00001142507900481
平板读数器(Perkin-Elmer，能量范围：低，效能模式：正常，计数时间：1min，背景减去：无，串话减低：关)上，将从闪烁剂发出的光的量转化为每分钟计数(CPM)。
利用Excel
Figure GPA00001142507900482
(Microsoft
Figure GPA00001142507900483
)和ActivityBase
Figure GPA00001142507900484
(idbs)分析数据。在没有酶存在下的反应用于测定背景信号，该背景信号从酶反应中减去。在没有化合物的存在下进行阳性对照反应，由其设置背景校正活性为100％聚合酶活性。全部数据以阳性对照的百分比表示。将数据带入下列方程(i)，计算酶催化的RNA合成速率减少50％的化合物浓度(IC50)：
Y = % Min + ( % Max - % Min ) [ 1 + X ( IC 50 ) S ] - - - ( i )
其中“Y”相当于相对酶活性(％)，“％Min”是在饱和化合物浓度下的残留相对酶活性，“％Max”是最大相对酶活性，X相当于化合物浓度，且“S”是Hill系数(或斜率)。
Figure GPA00001142507900492
实施例15
如本实施例所述，制备经由若干途径施用的主题化合物的药物组合物。
口服施用的组合物(A)
                                                    
成分                            ％w/w
                                                    
活性成分                        20.0％
乳糖                            79.5％
硬脂酸镁                        0.5％
                                                    
将各成分混合，分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊将接近全天日剂量。
口服施用的组合物(B)
                                                    
成分                            ％w/w
                                                    
活性成分                        20.0％
硬脂酸镁                        0.5％
交联羧甲基纤维素钠              2.0％
乳糖                            76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷)               1.0％
                                                    
将各成分合并，用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服施用的组合物(C)
                                               
成分                        ％w/w
                                               
活性化合物                  1.0g
富马酸                      0.5g
氯化钠                      2.0g
对羟基苯甲酸甲酯            0.15g
对羟基苯甲酸丙酯            0.05g
颗粒状糖                    25.5g
山梨醇(70％溶液)            12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)    1.0g
矫味剂                      0.035ml
着色剂                      0.5mg
蒸馏水                      适量至100ml
                                                  
将各成分混合，制成供口服施用的混悬液。
胃肠道外制剂(D)
                                                  
成分                        ％w/w
                                                  
活性成分                    0.25g
氯化钠                      适量至等张
注射用水，至                100ml
                                                  
将活性成分溶于一部分注射用水。然后搅拌下加入足以使溶液等张的量的氯化钠。向溶液加入剩余注射用水至所需重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。
以它们的具体形式或者以进行所公开功能而言的方式、获得所公开结果的方法或过程表示的、在上文描述或随后的权利要求中所公开的特征可以酌情分别地或者以这些特征的任意组合用于实现不同形式的本发明。
出于清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例详细描述了上述发明。对本领域技术人员而言将显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内进行改变和变通。因此，可以理解，上述说明是说明性的而非限制性的。发明的范围因此不应当取决于上述说明，而应当取决于随后所附的权利要求以及满足这些权利要求的等价方式的全部范围。
本文引用的专利、公开的申请和科学文献建立了本领域技术人员的知识，在此整体引入作为参考，其程度就如同它们各自被具体和单独地引入作为参考一样。任何本文引用的文献与本说明书的具体教导之间的矛盾都以采用后者来解决。同样，任何本领域已知的词语或短语的定义与本说明书具体教导的词语或短语的定义之间的矛盾也都以采用后者来解决。

Claims (20)

1.通式I或II的化合物或其可药用盐
Figure FPA00001142507800011
其中V是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一至三个选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或氰基；
B是
Figure FPA00001142507800012
R1和R2独立地选自H和或COR4；
Y是O或NH；
R3是C1-C6烷基或COR4，且
R4是C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6烷氧基或杂芳基，其中杂芳基是包含一或两个选自氮、氧或硫的杂原子的五元环或吡啶或带有一或两个氮原子的六元环。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中B是B-1。
3.根据权利要求2的化合物，其中V是任选被取代的苯基，
R1和R2独立地是氢或COR4；且R4是C1-6烷基。
4.根据权利要求1的式II的化合物。
5.根据权利要求3的式II的化合物，其中V是任选被取代的苯基且B是B-1。
6.根据权利要求1的化合物，其中B是B-2。
7.根据权利要求6的化合物，其中V是任选被取代的苯基。
8.根据权利要求1的化合物，其中B是B-3。
9.根据权利要求8的化合物，其中V是任选被取代的苯基。
10.根据权利要求1的化合物，其选自：
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(3-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(3-溴-4-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-苯基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(3-溴-5-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2-氯-6-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2，5-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(3-溴-6-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2-氯-4-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-{4-(R，S)-[3，5-二-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基}尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(3-三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2-三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷，盐酸盐；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(吡啶-3-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷，盐酸盐；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(3-溴吡啶-5-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷，盐酸盐；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2，6-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2，6-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2-氟-4-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(2-氟-4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
2′，3′-O-(3-甲基丁酰基)-4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(R，S)-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-丙酸酯；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2′，3′-O-二-特戊酰基-尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2′，3′-O-二-戊酰基-尿苷；
2′，3′-O-(3-甲基丁酰基)-4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
2′，3′-O-二-异丁酰基-4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
2′，3′-O-二-正-丁酰基-4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2′，3′-O-二-(环丙基羰基)尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2′，3′-O-二-(2-环丙基乙酰基)-尿苷；
2′，3′-O-二-(噁唑-4-羰基)-4′-叠氮基-顺-5′-o-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
2′，3′-O-二-(呋喃-3-羰基)-4′-叠氮基-顺-5′-o-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2′，3′-O-二-(2-乙氧基乙酰基)-尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2′，3′-O-二-(2-甲氧基-乙酰基)-尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-(乙氧基碳酸酯)；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-(异丙氧基碳酸酯)；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2′，3′-O-二-(吡咯-2-羧基)尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2′，3′-O-二-(吡唑-5-羧基)-尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2′，3′-O-二-(吡啶-3-羧基)-尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2′，3′-O-二-(2-乙氧基乙酰基)-尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]-2′，3′-O-二-(2-甲氧基-乙酰基)-尿苷；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-(乙氧基碳酸酯)；
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-(异丙氧基碳酸酯)；
及其立体异构体。
11.根据权利要求1的化合物，所述化合物是：
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-丙酸酯，
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-戊酸酯，
4′-叠氮基-顺-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷2′，3′-O-二-异戊酸酯。
12.治疗由丙型肝炎病毒(HCV)造成的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
13.权利要求7的方法，还共同包括施用至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂。
14.权利要求8的方法，其中所述免疫系统调节剂是干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
15.权利要求9的方法，其中所述免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生的干扰素。
16.权利要求8的方法，其中抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另一种HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
17.抑制HCV复制的方法，该方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
18.权利要求1所定义的式I或II的化合物作为抗病毒剂用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)造成的疾病的用途。
19.权利要求1所定义的式I或II的化合物与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂组合作为治疗由丙型肝炎病毒(HCV)造成的疾病的抗病毒剂的用途。
20.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物以及至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
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