CN102159535A - 钾离子通道调节剂及其用途 - Google Patents

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M·R·金伯利
R·E·阿尔默
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Abstract

式(I)的化合物及其药理学上可接受的盐和前药为钾离子通道调节剂，使得它们特别可用于治疗和预防例如疼痛、下泌尿道疾病等的病症，其中：Ar1和Ar2为芳基或杂芳基；a为0-5；R1为烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；b为0-5；R2为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)；W选自NR4a、O、S、S＝O、SO2和C(R4aR4b)2；X为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、聚亚烷基二醇、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、被式NR8R9的基团取代的烷基(其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基)、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、卤代烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O、SO2、C(＝O)NR5a、C(＝O)NR5aSO2和C＝O(R5aR5b)n2的取代基；R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b相同或不同，并且各自选自氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；n1和n2相同或不同，并且各自为0-2；并且p为0-2。

Description

钾离子通道调节剂及其用途
发明领域
本发明涉及离子通道调节剂，更具体地讲，本发明涉及调节(优选开放)KCNQ2(Kv7.2)、KCNQ3(Kv7.3)和KCNQ2/3电压依赖性钾通道的杂环化合物。
发明背景
电压依赖性钾(Kv)通道响应膜电压的变化跨细胞膜传输钾离子(K+)，从而可通过调节(提高或降低)细胞的电活性而调节细胞兴奋性。
功能性Kv通道以由四个α亚基和四个β亚基结合而形成的多聚体结构形式存在。α亚基包括六个跨膜结构域、成孔环和电压传感器，且围绕中心孔对称排列。β亚基或辅助亚基与α亚基相互作用，并且可改变通道复合物的性能，包括但不限于改变通道的电生理学或生物物理学性能、表达水平或表达方式。
功能性Kv通道可以通过相同或不同的Kvα亚基和/或Kvβ亚基结合而形成的多聚体结构的形式存在。
已确定了九个Kv通道α亚基家族，并称为Kv1-Kv9。因此，由于子家族的多重性、在子家族内形成同源和异源亚基二者以及与β亚基结合的额外影响，引起Kv通道功能存在巨大的差异(M.J.Christie，Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology，1995，22(12)，944-951)。
Kv7通道家族由至少五个成员组成，这些成员包括以下哺乳动物通道中的一个或多个：Kv7.1、Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4、Kv7.5及其任何哺乳动物或非哺乳动物等价物或变体(包括剪接变体)。或者，将该家族的各成员分别称为KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4和KCNQ5(Dalby-Brown.W等人，Current Topics in Medicinal Chemistry，2006，6，999-1023)。
该家族的五个成员的表达方式不同。Kv7.1的表达受限于心脏、外周上皮和平滑肌，而Kv7.2-Kv7.4的表达受限于神经系统，包括海马、皮层神经元和背根神经节神经元(其评论参见Delmas.P & Brown.D，Nature，2005，6，850-862)。
已证实神经元Kv7通道在控制神经元兴奋中起到关键的作用。Kv7通道，特别是Kv7.2/Kv7.3异源二聚体，在M-电流之下，在多种类型的神经元细胞中发现了非活性钾电流。该电流具有特性时间和电压依赖性，这导致响应多重兴奋性刺激的膜电位稳定。采用这种方式，M-电流是控制神经元兴奋性的关键(其评论参见Delmas.P & Brown.D，Nature，2005，6，850-862)。
由于五个成员中四个的基因突变引起多种人类病症，Kv7通道临床上也是有价值的靶标。例如，KCNQ2或KCNQ3的基因突变导致称为良性家族性新生儿惊厥(BNFC)形式的少年癫痫(Jentsch，T.J.，Nature Reviews Neuroscience，2000，1(1)，21-30)。
因此，考虑Kv7通道在神经系统中的关键的生理学作用以及在多种疾病中涉及这些通道，非常期望开发Kv7通道的调节剂。
KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3的调节剂在治疗、预防、抑制、改善或缓和多种病症或疾病状态的症状中具有潜在的应用，这些病症或疾病包括：
“下泌尿道疾病”包括疼痛的(涉及患者主诉产生或导致疼痛的感觉或症状的任何下泌尿道疾病)和非疼痛的下泌尿道疾病(涉及患者主诉不产生或导致疼痛的包括中度或一般不适的感觉或症状的任何下泌尿道疾病)二者。“下泌尿道疾病”还包括特征为伴有和/或不伴有尿失禁、尿频、尿急和夜尿的膀胱过度活跃的任何下泌尿道疾病。因此，下泌尿道疾病包括膀胱过度活跃或泌尿膀胱过度活跃(包括，逼尿肌过度活跃、逼尿肌不稳定、逼尿肌反射过强、感觉性尿急和逼尿肌过度活跃的症状)、尿失禁或泌尿尿失禁、应激失禁或泌尿应激失禁，包括梗阻性泌尿症状的下部尿道症状，例如排尿缓慢、在排尿结束时尿淋漓、不能排尿和/或需要应力才能以可接受的速率排尿或刺激性症状例如尿频和/或尿急。下泌尿道疾病还可包括由于包括但不限于以下的病症造成的神经破坏而发生的神经原性膀胱：中风、帕金森病、糖尿病、多发性硬化、周围神经病或脊髓损伤。下泌尿道疾病还可包括前列腺炎、间隙性膀胱炎、良性前列腺增生以及脊髓受损患者的膀胱痉挛。
“焦虑和与焦虑相关的病症”包括但不限于焦虑、全身性焦虑病症、恐慌性焦虑、强迫症、社交恐怖症、行为焦虑、外伤后应激病症、急性应激反应、调整病症、疑病症、分离焦虑病症、恐旷症和特定的恐怖症。特定的与焦虑相关的恐怖症包括但不限于害怕动物、昆虫、暴风雨、驾驶、飞行、高度或立交桥、封闭或狭窄的空间、水、血或创伤、以及极度害怕预防接种或其他侵入性医学或齿科操作。
“癫痫”包括但不限于一种或多种以下癫痫发作：简单的局部癫痫发作、复杂的局部癫痫发作、二次全身性癫痫发作、全身性癫痫发作包括失神癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、强直性阵挛性癫痫发作和失张力癫痫发作。
“疼痛病症”包括但不限于一种或多种以下疾病：急性疼痛，例如肌肉骨骼疼痛、术后疼痛和手术疼痛；慢性疼痛，例如慢性炎性疼痛(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经病性疼痛(例如疱疹后神经痛、三叉神经痛和交感神经持续性疼痛)和与癌症和纤维瘤(fibromyalgia)相关的疼痛；与偏头痛相关的疼痛；疼痛(慢性和急性二者)，和/或各种病症的发烧和/或炎症，例如风湿病性发烧；与流行性感冒或其他病毒感染相关的症状，例如普通感冒；下背和颈疼痛；头疼；牙疼；扭伤和劳损；肌炎；神经痛；滑膜炎；关节炎，包括类风湿性关节炎；退行性关节疾病，包括骨关节炎；痛风和关节强直性脊椎炎；腱炎；粘液囊炎；与皮肤相关的病症，例如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎；损伤，例如运动损伤和由于手术和齿科操作而引起的损伤。
“妇科疼痛”例如痛经、劳作疼痛和与子宫内膜异位相关的疼痛。
“心律失常”包括但不限于前房颤动、前房扑动、房性心律失常和心搏过速(supaventricular tachycardia)。
“血栓栓塞事件”例如中风。
“心血管疾病”例如心绞痛、高血压和充血性心脏衰竭。
“听觉系统的病症”例如耳鸣。
“偏头痛”
“炎性和免疫学疾病”(或涉及免疫抑制的病症)包括炎性肠病、类风湿性关节炎、移植物排斥、哮喘、慢性肺梗阻、多发性硬化、囊性纤维变性和动脉粥样硬化。
“肠胃病症”包括反流性食道炎、功能性消化不良、动力障碍(包括便秘和腹泻)和应激性肠综合征。
“血管和内脏平滑肌病症”包括哮喘、肺高血压、慢性肺梗阻、成人呼吸窘迫综合征、外周血管疾病(包括间歇性跛行)、静脉功能不全、阳痿、大脑和冠状动脉痉挛和雷诺病。
“细胞增殖性病症”包括再狭窄和癌症(包括白血病)；治疗或预防神经胶质瘤，包括低级和高级恶性肿瘤的神经胶质瘤。
“代谢病症”例如糖尿病(包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和糖尿病性神经病)、胰岛素抗性/不敏感性和肥胖。
“记忆丧失”包括阿尔茨海默病和痴呆。
其他“CNS-介导的运动功能障碍症”包括帕金森病和运动失调。
“眼病”例如眼高血压。
瑞替加滨为一种抗癫痫药物，其作用机理涉及神经元细胞中钾通道开放活性(首次描述于欧洲专利第0554543号)。瑞替加滨通过特异性激活KCNQ2/3通道来增强钾电流(Wickenden，A.D.，Molecular Pharmacology，2000，58，591-600)。但是，已报道瑞替加滨对神经元细胞具有多重作用。这些作用包括钠和钙通道阻断活性(Rundfeldt，C，1995，Naunyn-Schmiederberg’s Arch Pharmacol，351(增刊)：R160)和对大鼠神经元中GABA(γ-氨基丁酸)合成的作用和传输(Kapetanovic，I.M.，1995，Epilepsy Research，22，167-173，Rundfeldt，C，1995，Naunyn-Schmiederberg’s Arch Pharmacol，351(Suppl)：R160)。
因此，为了克服不必要的副作用，需要更具选择性的Kv7通道调节剂。
WO04035037公开了N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物用作KCNQ2、KCNQ3和KCNQ2/3通道的调节剂。这些衍生物具有包含羟烷基或聚亚烷基二醇部分的取代基，所述取代基通过多种连接基与N-苯基邻氨基苯甲酸部分的多个苯基中的一个连接。该专利所公开的化合物均需要在芳基或杂芳基中的一个上的(CR3aR3b)pCON(R3b)X或(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)取代基在将所述芳基或杂芳基与其它芳基或杂芳基连接的基团的邻位。
期望确定用于预防或治疗多种疾病状态的更具选择性的Kv7通道调节剂，所述疾病状态包括下泌尿道疾病、炎性和免疫学疾病和疼痛现象。对重组表达在细胞系中的KCNQ2、KCNQ3和KCNQ2/3通道进行钾离子通道膜片钳测定，业已发现新的N-苯基邻氨基苯甲酸化合物家族，该化合物家族为通过KCNQ2、KCNQ3和/或KCNQ2/3通道的钾离子通量的优异的选择性调节剂。
发明描述
在本发明的第一方面，提供了一种式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中：
Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为芳基或杂芳基；
a为0-5的整数；
R1选自烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
b为0-5的整数；
R2选自烷基、卤素原子、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；
V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)；
W选自NR4a、O、S、S＝O、SO2和C(R4aR4b)2；
X为选自以下的取代基：氢原子、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、聚亚烷基二醇残基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、被式NR8R9的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子(所述饱和或部分不饱和的杂环基任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基和羟基)、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、卤代烷氧基羰基烷基和芳烷氧基羰基烷基；
Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O、SO2、C(＝O)NR5a、C(＝O)NR5aSO2和C＝O(R5aR5b)n2的取代基；
R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b相同或不同，并且各自选自氢原子、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
n1和n2相同或不同，并且各自为0-2的整数；并且
p为0-2的整数；
条件是：
(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；
(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C(＝O)NH2的基团；并且
(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团。
本发明的优选的化合物包括：
(2)根据(1)的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有5-14个碳原子的芳基或含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；
条件是：
(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；
(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C(＝O)NH2的基团；并且
(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；
(3)根据(1)的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有6-10个碳原子的芳基或含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；
条件是：
(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；
(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C(＝O)NH2的基团；并且
(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；
(4)根据(1)的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基；
条件是：
(i)当Ar1为苯基时，Ar2不能是吡啶基；
(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C(＝O)NH2的基团；并且
(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；
(5)根据(1)的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Ar1和Ar2各自为苯基；
条件是：
(i)当部分-Y-W-Z-一起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C(＝O)NH2的基团；并且
(ii)当部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；
(6)根据(1)-(5)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中a为0-3的整数；
(7)根据(1)-(5)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中a为0或1；
(8)根据(1)-(7)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R1选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
(9)根据(1)-(7)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；具有1-4个碳原子的烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
(10)根据(1)-(9)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中b为0-4的整数；
(11)根据(1)-(9)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中b为0-3的整数；
(12)根据(1)-(11)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R2选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；
(13)根据(1)-(11)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R2选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；具有1-4个碳原子的烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；
(14)根据(1)-(11)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R2选自具有1-3个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-3个碳原子的卤代烷基、具有1-3个碳原子的卤代烷氧基、具有1-3个碳原子的烷氧基、羧基、氨基、羟基和氰基；
(15)根据(1)-(14)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中W选自NR4a、O、S、S＝O、SO2和C(R4aR4b)2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；
(16)根据(1)-(14)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中W选自NR4a、O和S，其中R4a选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；
(17)根据(1)-(14)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中W为式NR4a的基团，其中R4a选自氢原子、具有1-3个碳原子的烷基和苯基；
(18)根据(1)-(17)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O、SO2、C(＝O)NR5a、C(＝O)NR5aSO2和C＝O(R5aR5b)n2的取代基，其中n1和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；
(19)根据(1)-(17)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O和C＝O(R5aR5b)n2的取代基，其中n1和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；
(20)根据(1)-(17)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Y和Z各自为式(CR5aR5b)n1的基团，其中各n1为0；
(21)根据(1)-(20)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中p为0-2的整数，R3a和R3b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基，并且X为选自以下的取代基：氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟烷基；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的卤代烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；具有5-14个碳原子的芳氧基；具有3-7个碳原子的环烷基；具有5-14个碳原子的芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；具有通式HO-[(CR6aR6b)c1-O-(CR6cR6d)c2]c3-的聚亚烷基二醇残基，其中c1和c2相同或不同并且各自为0-4的整数，c3为1-20的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可彼此相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6个碳原子的烷基取代；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被两个烷基取代，所述两个烷基可相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；被式NR8R9的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述杂环基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基团取代，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至14-元含氮饱和或部分不饱和的杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-6个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-6个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-7个碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的卤代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；和包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14个碳原子的芳基取代；
(22)根据(1)-(20)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中p为0或1的整数，R3a和R3b相同或不同并且各自选自氢原子和具有1-4个碳原子的烷基，并且X为选自以下的取代基：氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的羟烷基；具有通式HO-[(CR6aR6b)c1-O-(CR6cR6d)c2]c3-的聚亚烷基二醇残基，其中c1和c2相同或不同并且各自为1-3的整数，c3为1-10的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-4个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；具有1-4个碳原子的氨基烷基；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4个碳原子的烷基取代；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，其中所述氨基被两个可相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基团取代的具有1-4个碳原子的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至8-元饱和或部分不饱和的含氮杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-4个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；和包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-5个碳原子的烷氧基羰基取代；
(23)根据(1)-(20)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中p为0或1的整数，R3a和R3b各自为氢原子，并且X选自具有1个或2个碳原子的烷基，所述烷基被选自以下的基团取代：羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基；
(24)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中：
Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有5-14个碳原子的芳基或含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；
a为0-3的整数；
R1选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
b为0-4的整数；
R2选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；
W选自NR4a、O、S、S＝O、SO2或C(R4aR4b)2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；
Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O、SO2、C(＝O)NR5a、C(＝O)NR5aSO2和C＝O(R5aR5b)n2的取代基，其中n1和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；并且
V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中p为0-2的整数，R3a和R3b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基，并且X为选自以下的取代基：氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟烷基；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的卤代烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；具有5-14个碳原子的芳氧基；具有3-7个碳原子的环烷基；具有5-14个碳原子的芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；具有通式HO-[(CR6aR6b)c1-O-(CR6cR6d)c2]c3-的聚亚烷基二醇残基，其中c1和c2相同或不同并且各自为0-4的整数，c3为1-20的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可彼此相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6个碳原子的烷基取代；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被两个烷基取代，所述两个烷基可相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；被式NR8R9的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述杂环基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基团取代，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至14-元含氮饱和或部分不饱和的杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-6个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-6个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-7个碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的卤代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；和包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14个碳原子的芳基取代；
条件是：
(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；
(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C(＝O)NH2的基团；并且
(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；
(25)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中：
Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有6-10个碳原子的芳基或含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；
a为0或1；
R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
b为0-3的整数；
R2选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；
W选自NR4a、O或S，其中R4a选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；
Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O和C＝O(R5aR5b)n2的取代基，其中n1和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；并且
V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中p为0或1的整数，R3a和R3b相同或不同并且各自选自氢原子和具有1-4个碳原子的烷基，并且X为选自以下的取代基：氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的羟烷基；具有通式HO-[(CR6aR6b)c1-O-(CR6cR6d)c2]c3-的聚亚烷基二醇残基，其中c1和c2相同或不同并且各自为1-3的整数，c3为1-10的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-4个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；具有1-4个碳原子的氨基烷基；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4个碳原子的烷基取代；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，其中所述氨基被两个可相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基团取代的具有1-4个碳原子的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至8-元饱和或部分不饱和的含氮杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-4个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；和包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-5个碳原子的烷氧基羰基取代；
条件是：
(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；并且
(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；
(26)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中：
Ar1和Ar2各自为苯基；
a为0或1；
R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
b为0-3；
R2选自具有1-3个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-3个碳原子的卤代烷基、具有1-3个碳原子的烷氧基、具有1-3个碳原子的卤代烷氧基、羧基、氨基、羟基和氰基；
W为式NR4a的基团，其中R4a选自氢原子、具有1-3个碳原子的烷基和苯基；
Y和Z各自为式(CR5aR5b)n1的基团，其中各n1为0；并且
V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中p为0或1的整数，R3a和R3b各自为氢原子，并且X选自具有1个或2个碳原子的烷基，所述烷基被选自以下的基团取代：羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基；
条件是：
(i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；以及
(27)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，所述化合物选自：
N-(2-羟乙基)-2-[3-(2，4，6-三氯苯基氨基)苯基]乙酰胺；
{2-[5-(3，5-二氯苯基氨基)-2-氟苯基]-乙酰基氨基}乙酸；
2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N-(2-羟乙基)-乙酰胺；
{2-[4-(3，5-二氯苯基氨基)-苯基]-乙酰基氨基}乙酸；
N-(2-羟乙基)-2-[4-(2，4，6-三氯-苯基氨基)-苯基]乙酰胺；
3-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
2-[2-氟-5-(2，4，6-三氯-苯基氨基)-苯基]-N-(2-羟乙基)乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)乙酰胺；
2-[2-氟-5-(2，4，6-三氯-苯基氨基)-苯基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-(2-羟乙基)乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-(2-羟乙基)乙酰胺；
2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯基]-N-(2-羟乙基)-乙酰胺；
5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-N-(2-羟乙基)-苯甲酰胺；
2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)乙酮；
2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-(2-羟乙基)丙酰胺；
2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-乙基]乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-(2-吡啶-2-基-乙基)乙酰胺；和
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-吡啶-2-基甲基乙酰胺。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药作为其活性成分。
在本发明的第三方面，提供了一种用作药物的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第四方面，提供了根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗涉及KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道的疾病的药物中的用途。
在本发明的第五方面，提供了根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗通过KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道开放改善的病症或疾病的药物中的用途。
在本发明的第六方面，提供了如下定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗下泌尿道疾病的药物中的用途：
Figure BPA00001332382600221
其中：
Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为芳基或杂芳基；
a为0-5的整数；
R1选自烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
b为0-5的整数；
R2选自烷基、卤素原子、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；
V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)；
W选自NR4a、O、S、S＝O、SO2和C(R4aR4b)2；
X为选自以下的取代基：氢原子、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、聚亚烷基二醇残基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、被式NR8R9的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子(所述饱和或部分不饱和的杂环基任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基和羟基)、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、卤代烷氧基羰基烷基和芳烷氧基羰基烷基；
Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O、SO2、C(＝O)NR5a、C(＝O)NR5aSO2和C＝O(R5aR5b)n2的取代基；
R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b相同或不同，并且各自选自氢原子、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
n1和n2相同或不同，并且各自为0-2的整数；并且
p为0-2的整数。
在本发明的第七方面，提供了根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗焦虑和与焦虑相关的病症的药物中的用途。
在本发明的第八方面，提供了根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗癫痫的药物中的用途。
在本发明的第九方面，提供了根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗疼痛病症的药物中的用途。
在本发明的第十方面，提供了如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗妇科疼痛的药物中的用途。
在本发明的第十一方面，提供了如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗心律失常的药物中的用途。
在本发明的第十二方面，提供了如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗血栓栓塞事件的药物中的用途。
在本发明的第十三方面，提供了如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗心血管疾病的药物中的用途。
在本发明的第十四方面，提供了根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗听觉系统的病症的药物中的用途。
在本发明的第十五方面，提供了根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗偏头痛的药物中的用途。
在本发明的第十六方面，提供了根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗炎性和免疫学疾病的药物中的用途。
在本发明的第十七方面，提供了如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗肠胃病症的药物中的用途。
在本发明的第十八方面，提供了如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗血管和内脏平滑肌病症的药物中的用途。
在本发明的第十九方面，提供了根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗细胞增殖性病症的药物中的用途。
在本发明的第二十方面，提供了根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗代谢病症的药物中的用途。
在本发明的第二十一方面，提供了根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗记忆丧失的药物中的用途。
在本发明的第二十二方面，提供了根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗CNS-介导的运动功能障碍症的药物中的用途。
在本发明的第二十三方面，提供了根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗眼病的药物中的用途。
在本发明的第二十四方面，提供了一种用于预防或治疗涉及KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第二十五方面，提供了一种用于预防或治疗通过KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道开放改善的病症或疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第二十六方面，提供了一种用于预防或治疗下泌尿道疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第二十七方面，提供了一种用于预防或治疗焦虑和与焦虑相关的病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第二十八方面，提供了一种用于预防或治疗癫痫的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第二十九方面，提供了一种用于预防或治疗疼痛病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第三十方面，提供了一种用于预防或治疗妇科疼痛的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第三十一方面，提供了一种用于预防或治疗心律失常的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第三十二方面，提供了一种用于预防或治疗血栓栓塞事件的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第三十三方面，提供了一种用于预防或治疗心血管疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第三十四方面，提供了一种用于预防或治疗听觉系统的病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第三十五方面，提供了一种用于预防或治疗偏头痛的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第三十六方面，提供了一种用于预防或治疗炎性和免疫学疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第三十七方面，提供了一种用于预防或治疗肠胃病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第三十八方面，提供了一种用于预防或治疗血管和内脏平滑肌病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第三十九方面，提供了一种用于预防或治疗细胞增殖性病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第四十方面，提供了一种用于预防或治疗代谢病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第四十一方面，提供了一种用于预防或治疗记忆丧失的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第四十二方面，提供了一种用于预防或治疗CNS-介导的运动功能障碍症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第四十三方面，提供了一种用于预防或治疗眼病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第四十四方面，提供了一种用于预防或治疗在本发明的第四、第五、第七、第八、第九、第十四、第十五、第十六、第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三方面中任一项所述的任何疾病或病症的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第四十五方面，提供了用于预防或治疗在本发明的第六、第十、第十一、第十二、第十三、第十七和第十八方面中任一项所述的任何疾病或病症的如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第四十六方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为用于预防或治疗在本发明的第四、第五、第七、第八、第九、第十四、第十五、第十六、第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三方面中任一项所述的任何疾病或病症的根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第四十七方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为用于预防或治疗在本发明的第六、第十、第十一、第十二、第十三、第十七和第十八方面中任一项所述的任何疾病或病症的如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
在本发明的第四十八方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和至少两种活性成分，其中所述活性成分包含与至少一种选自以下的化合物联用的至少一种根据(1)-(27)中任一项的化合物或至少一种如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药：蕈毒碱受体拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、香草素VR1激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、5-HT拮抗剂、α-1肾上腺素受体拮抗剂、三环抗抑郁药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、醛糖还原酶抑制剂、类阿片、α肾上腺素受体激动剂、P2X受体拮抗剂、酸感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟碱样乙酰胆碱受体调节剂、突触小泡蛋白2A配体和非甾族抗炎药物(NSAIDs)。
根据本发明的第四十八方面的优选的药物组合包括：
(1)一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和多种活性成分的组合，其中所述活性成分包含与至少一种选自以下的化合物联用的至少一种根据(1)-(27)中任一项的化合物或至少一种如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药：蕈毒碱受体拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、香草素VR1激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、5-HT拮抗剂和α-1肾上腺素受体拮抗剂；和
(2)一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和多种活性成分的组合，其中所述活性成分包含与至少一种选自以下的化合物联用的至少一种根据(1)-(27)中任一项的化合物或至少一种如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药：神经激肽K受体拮抗剂、香草素VR1激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、三环抗抑郁药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、醛糖还原酶抑制剂、类阿片、α肾上腺素受体激动剂、P2X受体拮抗剂、酸感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟碱样乙酰胆碱受体调节剂、突触小泡蛋白2A配体和非甾族抗炎药物(NSAIDs)。
优选的选项(1)的联用具体用于预防或治疗下泌尿道疾病。优选的选项(2)的联用具体用于预防或治疗疼痛。
在本发明的第四十九方面，提供了至少一种根据(1)-(27)中任一项的化合物或至少一种如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药和至少一种选自以下的化合物在制造用于预防或治疗下泌尿道疾病的药物中的用途：蕈毒碱受体拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、香草素VR1激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道抑制剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、5-HT拮抗剂和α-1肾上腺素受体拮抗剂，
在本发明的第五十方面，提供了至少一种根据(1)-(27)中任一项的化合物或至少一种如在本发明的第六方面中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药和至少一种选自以下的化合物在制造用于预防或治疗疼痛的药物中的用途：神经激肽K受体拮抗剂、香草素VR1激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道抑制剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、三环抗抑郁药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、醛糖还原酶抑制剂、类阿片、α肾上腺素受体激动剂、P2X受体拮抗剂、酸感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟碱样乙酰胆碱受体调节剂、突触小泡蛋白2A配体和非甾族抗炎药物(NSAIDs)。
在本发明的第五十一方面，提供了一种用于预防或治疗在本发明的第四至第二十三方面中所述的任何疾病或病症的根据本发明的第四十八方面的药物组合物。
发明详述
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R6c、R6d和X的定义中的烷基优选为具有1-6个碳原子的烷基，更优选为具有1-4个碳原子的烷基，最优选为甲基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b和X的定义中的环烷基优选为具有3-7个碳原子的环烷基，更优选为具有5个或6个碳原子的环烷基，最优选为环己基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在Ar1、Ar2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b和X的定义中的芳基优选为具有5-14个碳原子的芳基。未取代的芳基的实例包括苯基、茚基、萘基、菲基和蒽基。更优选的芳基包括苯基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在Ar1、Ar2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b和X的定义中的杂芳基优选为含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基。其实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂环庚烯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异
Figure BPA00001332382600302
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-
Figure BPA00001332382600303
二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。更优选的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基和吡啶基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在R1、R2和X的定义中的烷氧基优选为具有1-6个碳原子的烷氧基，更优选为具有1-4个碳原子的烷氧基，最优选为甲氧基或乙氧基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在R1、R2和X的定义中的卤代烷氧基优选为被一个或多个卤素原子取代的如上定义的烷氧基。更优选，所述卤代烷氧基为被至少一个氯原子或氟原子取代的具有1-4个碳原子的烷氧基，最优选所述卤代烷氧基为氯代甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基和四氟乙氧基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在R1、R2和X的定义中的卤代烷基优选为被一个或多个卤素原子取代的如上定义的烷基。更优选，所述卤代烷基为被至少一个氯原子或氟原子取代的具有1-4个碳原子的烷基，最优选所述卤代烷基为一氯甲基、三氯甲基、三氟甲基和四氟乙基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在R1、R2和X的定义中的烷氧基羰基优选为被如上定义的烷氧基取代的羰基，更优选为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在X的定义中的羟烷基优选为被一个或多个羟基取代的如上定义的烷基，更优选为羟甲基、1-羟乙基或2-羟乙基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在R1、R2和X的定义中的单烷基氨基优选为被如上定义的一个烷基取代的氨基，更优选为甲基氨基、乙基氨基或叔丁基氨基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在R1、R2和X的定义中的二烷基氨基优选为被可彼此相同或不同的如上定义的两个烷基取代的氨基，更优选为二甲基氨基或二乙基氨基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在R1和R2的定义中的酰基氨基优选为被具有1-6个碳原子的酰基取代的氨基，更优选为乙酰基氨基或丙酰基氨基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在R1和R2的定义中的烷氧基羰基氨基优选为被如上定义的烷氧基羰基取代的氨基，更优选为甲氧基羰基氨基或乙氧基羰基氨基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在R1和R2的定义中的烷基磺酰基优选为被如上定义的烷基取代的磺酰基，更优选为甲基磺酰基或乙基磺酰基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在R1和R2的定义中的烷基磺酰基氨基优选为被如上定义的烷基取代的磺酰基氨基，更优选为甲基磺酰基氨基或乙基磺酰基氨基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在X的定义中的聚亚烷基二醇残基优选为式HO-[(CR6aR6b)c1-O-(CR6cR6d)c2]c3-的基团，其中c1和c2相同或不同并且各自为0-4的整数，c3为1-20的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可相同或不同并且各自为氢原子或具有1-6个碳原子的烷基；更优选为式HO-[(CR6aR6b)c1-O-(CR6cR6d)c2]c3-的基团，其中c1和c2相同或不同并且各自为1-3的整数，c3为1-10的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可相同或不同并且各自为氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；最优选为式HO-[(CR6aR6b)c1-O-(CR6cR6d)c2]c3-的基团，其中c1和c2相同或不同并且各自为1或2，c3为1-6的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d各自相同或不同并且为氢原子。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在X的定义中的烷氧基烷基优选为被如上定义的烷氧基取代的如上定义的烷基，更优选为甲氧基甲基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在X的定义中的卤代烷氧基烷基优选为被具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代的如上定义的烷基，更优选为二氟甲氧基甲基、三氯甲氧基甲基、2-三氯甲氧基乙基或2-四氟乙氧基乙基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在X的定义中的芳氧基烷基优选为被芳氧基取代的如上定义的烷基，所述芳氧基包含与氧原子连接的如上定义的芳基，更优选为苯氧基甲基或2-苯氧基乙基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在X的定义中的被式NR8R9的基团取代的烷基(其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子)优选为被式NR8R9的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述杂环基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基团取代，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至14-元含氮饱和或部分不饱和的杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：如上定义的烷基、卤素原子、如上定义的卤代烷基、如上定义的烷氧基、如上定义的烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、如上定义的单烷基氨基、如上定义的二烷基氨基和羟基)，更优选为哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在X的定义中的氨基烷基优选为被一个或多个氨基取代的如上定义的烷基，更优选为氨基甲基、1-氨基乙基或2-氨基乙基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在X的定义中的单烷基氨基烷基优选为被一个或多个如上定义的单烷基氨基取代的如上定义的烷基，更优选为甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基或2-甲基氨基乙基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在X的定义中的二烷基氨基烷基优选为被一个或多个如上定义的二烷基氨基取代的如上定义的烷基，更优选为二甲基氨基甲基或2-二甲基氨基乙基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在X的定义中的羧基烷基优选为被一个或多个羧基取代的如上定义的烷基，更优选为羧基甲基或2-羧基乙基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在X的定义中的烷氧基羰基烷基优选为被如上定义的烷氧基羰基取代的如上定义的烷基，更优选为甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基或2-乙氧基羰基乙基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在X的定义中的卤代烷氧基羰基烷基优选为被卤代烷氧基羰基取代的如上定义的烷基，所述卤代烷氧基羰基包含如上定义的烷氧基羰基，其中所述烷氧基部分被一个或多个卤素原子取代，更优选为二氯甲氧基羰基甲基、五氟乙氧基羰基甲基、2-三氯甲氧基羰基乙基或2-四氟乙氧基羰基乙基。
在本发明的式(I)和(Ia)的化合物中，在X的定义中的芳烷氧基羰基烷基优选为被芳烷氧基羰基取代的如上定义的烷基，所述芳烷氧基羰基包含被如上定义的芳基取代的如上定义的烷基，所述芳基与氧基羰基部分连接，更优选为苄氧基羰基甲基和2-苄氧基羰基乙基。
本发明的式(I)和(Ia)的化合物可形成药理学上可接受的盐，并且这些盐形成本发明的一部分。这种盐的实例包括无机盐，例如铵盐；有机胺盐，例如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯代普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)胺甲烷盐；氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷烃磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。其中，更优选有机胺盐，最优选三乙胺盐。
本发明的式(I)和(Ia)的化合物可以前药的形式给药。前药为药理学上活性化合物的衍生物，其中在所述化合物上的一个或多个取代基被某一基团保护，在对患者给药之后，该基团可通过体内生物学过程(例如水解)除去。许多合适的前药为本领域技术人员众所周知，并且可例如在“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，2006，Wiley-VCH中找到。这种前药的合适实例包括具有式(I)或(Ia)的化合物的药理学上可接受的酯，其中具有式(I)或(Ia)的化合物的羧基部分被酯化。不特别限制该药理学上可接受的酯，并且可由本领域普通技术人员来选择。在所述酯的情况下，优选所述酯可通过生物学过程(例如水解)被体内解离。组成所述酯的基团(当该酯用-COOR表示时，该基团用R表示)可例如为C1-C4烷氧基C1-C4烷基，例如甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基或叔丁氧基甲基；C1-C4烷氧基化的C1-C4烷氧基C1-C4烷基，例如2-甲氧基乙氧基甲基；C6-C10芳氧基C1-C4烷基，例如苯氧基甲基；卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基，例如2，2，2-三氯乙氧基甲基或双(2-氯乙氧基)甲基；C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基，例如甲氧基羰基甲基；氰基C1-C4烷基，例如氰基甲基或2-氰基乙基；C1-C4烷基甲硫基，例如甲基甲硫基或乙基甲硫基；C6-C10芳基甲硫基，例如苯基甲硫基或萘基甲硫基；可被一个或多个卤素原子任选取代的C1-C4烷基磺酰基C1-C4低级烷基，例如2-甲磺酰基乙基或2-三氟甲磺酰基乙基；C6-C10芳基磺酰基C1-C4烷基，例如2-苯磺酰基乙基或2-甲苯磺酰基乙基；C1-C7脂族酰氧基C1-C4烷基，例如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基、2-戊酰氧基乙基、2-异戊酰氧基乙基、2-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基或1-新戊酰氧基己基；C5-C6环烷基羰基氧基C1-C4烷基，例如环戊基羰基氧基甲基、环己基羰基氧基甲基、1-环戊基羰基氧基乙基、1-环己基羰基氧基乙基、1-环戊基羰基氧基丙基、1-环己基羰基氧基丙基、1-环戊基羰基氧基丁基或1-环己基羰基氧基丁基；C6-C10芳基羰基氧基C1-C4烷基，例如苯甲酰氧基甲基；C1-C6烷氧基羰基氧基C1-C4烷基，例如甲氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(甲氧基羰基氧基)丙基、1-(甲氧基羰基氧基)丁基、1-(甲氧基羰基氧基)戊基、1-(甲氧基羰基氧基)己基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、1-(乙氧基羰基氧基)丁基、1-(乙氧基羰基氧基)戊基、1-(乙氧基羰基氧基)己基、丙氧基羰基氧基甲基、1-(丙氧基羰基氧基)乙基、1-(丙氧基羰基氧基)丙基、1-(丙氧基羰基氧基)丁基、异丙氧基羰基氧基甲基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基)丁基、丁氧基羰基氧基甲基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、1-(丁氧基羰基氧基)丙基、1-(丁氧基羰基氧基)丁基、异丁氧基羰基氧基甲基、1-(异丁氧基羰基氧基)乙基、1-(异丁氧基羰基氧基)丙基、1-(异丁氧基羰基氧基)丁基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、戊氧基羰基氧基甲基、1-(戊氧基羰基氧基)乙基、1-(戊氧基羰基氧基)丙基、己氧基羰基氧基甲基、1-(己氧基羰基氧基)乙基或1-(己氧基羰基氧基)丙基；C5-C6环烷基氧基羰基氧基C1-C4烷基，例如环戊氧基羰基氧基甲基、1-(环戊氧基羰基氧基)乙基、1-(环戊氧基羰基氧基)丙基、1-(环戊氧基羰基氧基)丁基、环己氧基羰基氧基甲基、1-(环己氧基羰基氧基)乙基、1-(环己氧基羰基氧基)丙基或1-(环己氧基羰基氧基)丁基；[5-(C1-C4烷基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；[5-(苯基，其可被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或一个或多个卤素原子任选取代)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，例如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基或[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基；或酞基，其可被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任选取代，例如酞基、二甲基酞基或二甲氧基酞基，并且优选为新戊酰氧基甲基、酞基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，更优选为(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。
式(I)和(Ia)的化合物或其药理学上活性前药或盐包含一些以等排体存在的取代基，并且含有这种等排体来代替所述取代基的化合物也形成本发明的一部分。例如，当式(I)和(Ia)的化合物或其药理学上活性前药或盐包含羧基时，该羧基能被四唑基替代。
还可使用式(I)和(Ia)的化合物的水合物或溶剂合物、其前药及其药理学上可接受的盐，并且形成本发明的一部分。
本发明的一些式(I)和(Ia)的化合物及其药理学上可接受的盐或前药可以具有一个或多个不对称的碳原子，并且由于在分子中存在一个或多个不对称的碳原子，可存在光学异构体(包括非对映异构体)。这些相应的异构体包括在本发明中，以单个的异构体及其所有可能比例的混合物形式存在。
本发明的具有通式(I)和(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药的给药形式的实例包括通过片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂的口服给药和通过注射、贴剂或栓剂的肠胃外给药。此外，本发明的具有通式(I)和(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药还可以粉末、溶液或混悬液形式通过经肺给药来给药。通过已知的方法，使用多种添加剂例如赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫正剂、稀释剂等等来制备用于这些给药的制剂。
赋形剂的实例包括有机赋形剂，例如糖衍生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精或羧甲基淀粉；纤维素衍生物，例如结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联的羧甲基纤维素钠；以及阿拉伯树胶、葡聚糖或支链淀粉；和无机赋形剂，例如硅酸盐衍生物，例如轻质无水硅酸、合成的硅酸铝或偏硅酸铝镁；磷酸盐，例如磷酸钙；碳酸盐，例如碳酸钙；或硫酸盐，例如硫酸钙。
润滑剂的实例包括硬脂酸和金属硬脂酸盐，例如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石粉；胶态二氧化硅；蜡，例如蜂胶或鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，例如硫酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸钠盐；十二烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；硅酸，例如硅酸酐或硅酸盐水合物；和淀粉衍生物。
粘合剂的实例包括聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇(Macrogol)和类似于前述赋形剂的化合物。
崩解剂的实例包括类似于前述赋形剂的化合物和化学交联的淀粉和纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮。
稳定剂的实例包括对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；醇，例如氯丁醇、苄醇或苯乙基醇；氯化苯甲烃铵；酚，例如苯酚或甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸；和山梨酸。
矫正剂的实例包括通常使用的甜味剂、酸味矫味剂和香料。
在制备用于经肺给予本发明的具有通式(I)和(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药的溶液或混悬液的情况下，例如，可通过将本发明的晶体溶解或悬浮于水中或水与辅助溶剂(例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇)的混合物中来制备所述溶液或混悬液。这种溶液或混悬液还可含有防腐剂(例如氯化苯甲烃铵)、增溶剂(例如聚山梨醇酯如Tween 80或Span 80或表面活化剂如氯化苯甲烃铵)、缓冲剂、等渗剂(例如氯化钠)、吸收促进剂和/或增稠剂。此外，混悬液还可另外含有悬浮剂(例如微晶纤维素或羧甲基纤维素钠)。
采用上述方式制备的用于经肺给药的组合物通过在吸入剂领域典型的方式(例如，使用滴管、移液管、套管或雾化器)直接给药至鼻腔或口腔中。在使用雾化器的情况下，本发明的晶体能雾化为加压包和合适的喷雾剂(例如，氯氟烃如二氯氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或气体如二氧化碳)形式的气溶胶，或者能使用喷雾器给药。
本发明的具有通式(I)和(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药的用量随着症状、年龄、给药方法等等而变，并且可以根据症状以单剂形式给药或者分成多份剂量。
在根据本发明的第四十七方面的联用中，可与本发明的具有通式(I)和(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药联用的各类化合物的典型实例如下所示：
1.蕈毒碱受体拮抗剂(包括但不限于选择性M3拮抗剂)的实例包括艾司奥昔布宁、奥昔布宁[特别是盐酸盐]、托特罗定[特别是酒石酸盐]、索利那新[特别是琥珀酸盐]、达非那新[特别是氢溴酸盐]、替米维林、非索罗定、咪达那新和曲司铵[特别是盐酸盐]。
2.β3肾上腺素能受体激动剂的实例包括YM-178和索拉贝隆、KUC-7483。
3.神经激肽K受体拮抗剂(包括选择性NK-1拮抗剂)的实例包括西唑来汀和卡索匹坦。
4.香草素VR1激动剂的实例包括辣椒辣素、树脂毒素和NDG-8243。
5.钙通道α2δ配体的实例包括加巴喷丁和普加巴林。
6.钾通道活化剂(包括KCNQ、BKCa通道、Kv通道和KATP通道的活化剂)的实例包括KW-7158、NS-8和瑞替加滨。
7.钙通道抑制剂(包括Cav2.2通道抑制剂)的实例包括齐考诺肽和NMED-160。
8.钠通道阻滞剂的实例包括利多卡因、拉莫三嗪、VX-409、拉非酰胺和卡马西平。
9.血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)的实例包括度洛西汀和文拉法辛。
10.5-HT拮抗剂的实例包括5-HT1a拮抗剂和5HT3拮抗剂。
11.α-1肾上腺素受体拮抗剂的实例包括坦洛新。
12.三环抗抑郁药的实例包括阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多赛平、丙米嗪、洛非帕明、去甲替林和曲米帕明。
13.N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的实例包括氯胺酮、美金刚、金刚烷胺、AVP-923、NP-1和EVT-101。
14.大麻素受体激动剂的实例包括GW-1000(Sativex)和KDS-2000。
15.抗惊厥剂的实例包括拉考沙胺、卡马西平、托吡酯、奥卡西平和左乙拉西坦。
16.醛糖还原酶抑制剂的实例包括托瑞司他、唑泊司他、折那司他、依帕司他、索比尼尔、AS-3201、非达司他、利沙司他、泊那司他和阿司他丁。
17.类阿片(例如mu类阿片激动剂)的实例包括芬太尼和他喷他多。
18.α肾上腺素受体激动剂的实例包括a1-肾上腺素能受体激动剂例如ethoxamine、去氧肾上腺素、羟甲唑啉、四肼屈嗪(tetrahydralazine)和赛洛唑啉和a2-肾上腺素能受体激动剂如可乐定、胍那苄、胍法辛和α-甲基多巴。
19.P2X受体拮抗剂的实例包括P2X2受体拮抗剂和P2X7受体拮抗剂。
20.酸感离子通道调节剂的实例包括阿米洛利。
21.NGF受体调节剂的实例包括trkA。
22.烟碱样乙酰胆碱受体调节剂的实例包括A-85380、替巴克兰、ABT-366833、ABT-202、ABT-894、地棘蛙素类似物和SIB-1663。
23.突触小泡蛋白2A配体的实例包括布立西坦。
本发明的联用的给药形式的实例与以上对于具有通式(I)和(Ia)的化合物及其药理学上可接受的盐所给出的给药形式相同。具体形式可根据待治疗的病症和待联合给药的化合物的性质来进行选择。例如，具有通式(I)和(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药与利多卡因联用可通过贴剂经皮给药，而与齐考诺肽联用可经粘膜给药。
本发明化合物的合成
可根据以下通用反应流程制备式(I)或(Ia)的化合物(以下给出了式(I)化合物的流程)，其中Ar1和Ar2各自代表苯基，W为式NH的基团，Y和Z各自为单键，并且V为式-(CR3aR3b)pCONR3bX的基团，其中X如上定义。
反应流程1
Figure BPA00001332382600411
其中R1、R2、R3a、R3b、X和p如上定义。
反应流程1的第一步涉及具有离去基团L的式(II)的3-硝基苯基乙酸衍生物与式(III)的氨基化合物反应，得到式(IV)的3-硝基苯基甲基酰胺衍生物。该离去基团L可为在被式(III)的氨基化合物的氮原子亲核攻击下容易从其连接的羰基脱离的任何基团。这种离去基团为本领域技术人员众所周知，并且包括卤素原子、甲磺酰基、甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基。更优选氯原子、碘原子、溴原子和甲苯磺酰基，最优选氯原子。
反应流程1的第二步涉及式(IV)的3-硝基苯基甲基酰胺衍生物与还原剂反应，得到式(V)的3-氨基苯基甲基酰胺衍生物。可使用任何适用于将硝基还原为氨基的还原剂，其合适的实例包括催化氢化、锌-乙酸法、锡-醇法和锡-盐酸法。优选催化氢化。
反应流程1的最后步骤涉及式(V)的3-氨基苯基甲基酰胺衍生物与式(VI)的任选取代的溴代苯基化合物的Buchwald反应，得到目标化合物式(I)的N-苯基-氨基苯基甲基酰胺衍生物。
反应流程2
Figure BPA00001332382600421
其中R1、R2、R3a、R3b、X和p如上定义。
反应流程2的第一步涉及具有离去基团L的式(VII)的4-硝基苯基乙酸衍生物与式(III)的氨基化合物反应，得到式(VIII)的4-硝基苯基甲基酰胺衍生物。该离去基团L可为在被式(III)的氨基化合物的氮原子亲核攻击下容易从其连接的羰基脱离的任何基团。这种离去基团为本领域技术人员众所周知，并且包括卤素原子、甲磺酰基、甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基。更优选氯原子、碘原子、溴原子和甲苯磺酰基，最优选氯原子。
反应流程2的第二步涉及式(VIII)的4-硝基苯基甲基酰胺衍生物与还原剂反应，得到式(IX)的4-氨基苯基甲基酰胺衍生物。可使用任何适用于将硝基还原为氨基的还原剂，其合适的实例包括催化氢化、锌-乙酸法、锡-醇法和锡-盐酸法。优选催化氢化。
反应流程2的最后步骤涉及式(IX)的4-氨基苯基甲基酰胺衍生物与式(VI)的任选取代的溴代苯基化合物的Buchwald反应，得到目标化合物式(I)的N-苯基-氨基苯基甲基酰胺衍生物。
实施例
使用在上述反应流程1中所述的通用方法来制备以下化合物。
实施例1
N-(2-羟乙基)-2-[3-(2，4，6-三氯-苯基氨基)-苯基]-乙酰胺
Figure BPA00001332382600431
(3-硝基苯基)-乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯
通过注射器向3-硝基苯基乙酸(1.00g，5.53mmol)和二甲基甲酰胺(催化量，3滴)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌的溶液中逐滴加入草酰氯(0.59ml，6.91mmol)，将反应物于室温下搅拌30分钟。一次性加入N-羟基琥珀酰胺(0.667g，5.80mmol)和三乙胺(1.92ml，13.81mmol)，让反应物于室温下搅拌过夜。将反应物水洗，分离，有机层经硫酸钠干燥，过滤，在二氧化硅上真空浓缩。用5％MeOH:DCM洗脱来通过柱层析法纯化反应物，得到标题产物(0.937g)。Rf(2％MeOH:DCM)0.10；LCMS Rt＝3.43分钟，m/z(ES+)296(M+H2O)。
N-(2-羟乙基)-2-(3-硝基苯基)乙酰胺
向(3-硝基苯基)-乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(0.465g，1.67mmol)在乙腈(10ml)中的搅拌的溶液中一次性加入2-氨基乙醇(111μL，1.84mmol)，让反应物于室温下搅拌过夜。将反应物过滤，在二氧化硅上真空浓缩，用10％MeOH:DCM洗脱来通过柱层析法纯化，得到标题产物(0.205g)。Rf(5％MeOH:DCM)0.13；LCMS Rt＝2.04分钟，m/z(ES+)225(M+H)。
2-(3-氨基苯基)-N-(2-羟乙基)-乙酰胺
在氮气气氛下，向N-(2-羟乙基)-2-(3-硝基苯基)乙酰胺(0.205g，0.92mmol)在甲醇(10ml)中的搅拌的溶液中一次性加入10％Pd/C(10Wt％，20mg)。将反应物抽空，置于氢气(1巴)气氛下，剧烈搅拌过夜。将反应物通过Celite硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。用10％MeOH:DCM洗脱来使用SCX固相提取柱纯化粗混合物，得到标题产物(0.175g)。LCMS Rt＝1.30分钟，m/z(ES+)195(M+H)。
N-(2-羟乙基)-2-[3-(2，4，6-三氯苯基氨基)苯基]-乙酰胺
在氮气气氛下，在微波管中，向2-(3-氨基苯基)-N-(2-羟乙基)-乙酰胺(0.09g，0.46mmol)、2，4，6-三氯-1-溴苯(0.151g，0.46mmol)、K2CO3(0.160g，1.15mmol)和Xantphos(0.027g，0.046mmol)在1，4-二氧六环(2ml)中的搅拌的溶液中一次性加入Pd2dba3(0.021g，0.023mmol)，将管密封。将反应物在微波中于160℃下搅拌加热75分钟。在通过Celite硅藻土过滤之前将反应物冷却，真空浓缩。使用酸性洗脱液来通过制备柱层析法纯化反应混合物，得到标题产物(22.8mg)。LCMS Rt＝3.62分钟，m/z(ES+)375(M+H)。
实施例2
{2-[5-(3，5-二氯-苯基氨基)-2-氟-苯基]-乙酰基氨基}-乙酸
[2-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙酰基氨基]-乙酸叔丁酯
向2-氟-5-硝基苯基乙酸(1.00g，5.0mmol)在DCM(40ml)中的搅拌的溶液中一次性加入HATU(2.11g，7.5mmol)，将反应物搅拌5分钟。加入甘氨酸叔丁酯(1.03ml，7.5mmol)和二异丙基乙基胺(1.78ml，10mmol)，将反应物搅拌过夜。将反应物水洗，分离，有机层经硫酸钠干燥，过滤，在二氧化硅上真空浓缩。用100％EtOAc洗脱来通过柱层析法纯化反应物，得到标题产物(1.57g)。LCMS Rt＝3.48分钟，m/z(ES+)257(MH-叔丁基)。
[2-(氟-5-氨基苯基)-乙酰基氨基]-乙酸叔丁酯
在氮气气氛下向[2-(氟-5-硝基苯基)-乙酰基氨基]-乙酸叔丁酯(1.57g，5.0mmol)在甲醇(50ml)中的搅拌的溶液中一次性加入10％Pd/C(50％湿)(10Wt％，300mg)。将反应物抽空，置于氢气(1巴)气氛下，剧烈搅拌过夜。将反应物通过Celite硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。用MeOH:5％氢氧化铵洗脱来使用SCX固相提取柱纯化粗混合物，得到标题产物(1.27g)。LCMS Rt＝2.11分钟，m/z(ES+)283(M+H)。
{2-[5-(3，5-二氯苯基氨基)-2-氟苯基]-乙酰基氨基}-乙酸叔丁酯
在氮气气氛下，在微波管中，向[2-(氟-5-氨基苯基)-乙酰基氨基]-乙酸叔丁酯(0.160g，0.57mmol)、3，5-二氯-1-溴苯(0.156g，0.69mmol)、K2CO3(0.147g，1.06mmol)和Xantphos(0.031g，0.057mmol)在1，4-二氧六环(2ml)中的搅拌的溶液中一次性加入Pd2dba3(0.024g，0.028mmol)，将管密封。将反应物在微波中于160℃下搅拌加热60分钟。在通过Celite硅藻土过滤之前将反应物冷却，真空浓缩。使用1∶1 EtOAc∶己烷作为洗脱液来通过柱层析法纯化反应混合物，得到标题产物(145mg)。LCMS Rt＝4.57分钟，m/z(ES-)425(M-H)。
向{2-[5-(3，5-二氯苯基氨基)-2-氟苯基]-乙酰基氨基}-乙酸叔丁酯(145mg，0.34mmol)在DCM(3ml)中的搅拌的溶液中加入三氟乙酸(0.30ml)，将反应物搅拌过夜。将反应物真空浓缩，通过制备层析法纯化，得到标题产物(35mg)。LCMS Rt＝3.86分钟，m/z(ES+)371(M+H)。
实施例3
2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N-(2-羟乙基)-乙酰胺
Figure BPA00001332382600461
(4-硝基苯基)-乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯
通过注射器向4-硝基苯基乙酸(1.00g，5.53mmol)和二甲基甲酰胺(催化量，3滴)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌的溶液中逐滴加入草酰氯(0.59ml，6.91mmol)，将反应物于室温下搅拌30分钟。一次性加入N-羟基琥珀酰胺(0.667g，5.80mmol)和三乙胺(1.92ml，13.81mmol)，让反应物于室温下搅拌过夜。将反应物水洗，分离，有机层经硫酸钠干燥，过滤，在二氧化硅上真空浓缩。用5％MeOH:DCM洗脱来通过柱层析法纯化反应物，得到标题产物(1.021g)。Rf(2％MeOH:DCM)0.08；LC Rt＝3.44分钟。
N-(2-羟乙基)-2-(4-硝基苯基)-乙酰胺
向(4-硝基苯基)-乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(0.500g，1.80mmol)在乙腈(10ml)中的搅拌的溶液中一次性加入2-氨基乙醇(119μL，1.98mmol)，让反应物于室温下搅拌过夜。将反应物过滤，在二氧化硅上真空浓缩，用10％MeOH:DCM洗脱来通过柱层析法纯化，得到标题产物(0.237g)。Rf(5％MeOH:DCM)0.13；LCMS Rt＝2.06分钟，m/z(ES+)225(M+H)。
2-(4-氨基苯基)-N-(2-羟乙基)-乙酰胺
在氮气气氛下，向N-(2-羟乙基)-2-(4-硝基苯基)乙酰胺(0.237g，1.06mmol)在甲醇(15ml)中的搅拌的溶液中一次性加入10％Pd/C(10Wt％，24mg)。将反应物抽空，置于氢气(1巴)气氛下，剧烈搅拌过夜。将反应物通过Celite硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。用10％MeOH:DCM洗脱来使用SCX固相提取柱纯化粗混合物，得到标题产物(0.130g)。LCMS Rt＝0.98分钟，m/z(ES+)195(M+H)。
N-(2-羟乙基)-2-[4-(2，4，6-三氯苯基氨基)苯基]-乙酰胺
在氮气气氛下，在微波管中，向2-(4-氨基苯基)-N-(2-羟乙基)-乙酰胺(0.100g，0.52mmol)、2，6-二氯-4-三氟甲基溴苯(0.189g，0.65mmol)、K2CO3(0.178g，1.30mmol)和Xantphos(0.030g，0.052mmol)在1，4-二氧六环(2ml)中的搅拌的溶液中一次性加入Pd2dba3(0.024g，0.026mmol)，将管密封。将反应物在微波中于160℃下搅拌加热75分钟。在通过Celite硅藻土过滤之前将反应物冷却，真空浓缩。使用酸性洗脱液来通过制备柱层析法纯化反应混合物，得到标题产物(38.2mg)。LCMS Rt＝3.75分钟，m/z(ES+)407(M+H)。
实施例4
{2-[4-(3，5-二氯苯基氨基)-苯基]-乙酰基氨基}-乙酸
Figure BPA00001332382600471
[2-(4-硝基苯基)-乙酰基氨基]-乙酸叔丁酯
通过注射器向4-硝基苯基乙酸(1.00g，5.53mmol)和二甲基甲酰胺(催化量，3滴)在二氯甲烷(25ml)中的搅拌的溶液中逐滴加入草酰氯(0.59ml，6.91mmol)，将反应物于室温下搅拌30分钟。一次性加入甘氨酸叔丁酯(1.44g，11.06mmol)，让反应物于室温下搅拌1小时。将反应物水洗，分离，有机层经硫酸钠干燥，过滤，在二氧化硅上真空浓缩。用1∶1 EtOAc∶己烷作为洗脱液洗脱来通过柱层析法纯化反应物，得到标题产物(0.900g)。LCMS Rt＝3.30分钟，m/z(ES+)295(M+H)。
[2-(4-氨基苯基)-乙酰基氨基]-乙酸叔丁酯
在氮气气氛下，向[2-(4-硝基苯基)-乙酰基氨基]-乙酸叔丁酯(1.10g，4.17mmol)在甲醇(20ml)中的搅拌的溶液中一次性加入10％Pd/C(50％湿)(7Wt％，150mg)。将反应物抽空，置于氢气(1巴)气氛下，剧烈搅拌过夜。将反应物通过Celite硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，得到标题产物(0.900g)。LCMS Rt＝2.57分钟，m/z(ES+)265(M+H)。
{2-[4-(3，5-二氯苯基氨基)-苯基]-乙酰基氨基}乙酸
在氮气气氛下，在微波管中，向[2-(4-氨基苯基)-乙酰基氨基]-乙酸叔丁酯(0.200g，0.76mmol)、3，5-二氯-1-溴苯(0.186g，0.83mmol)、K2CO3(0.524g，3.80mmol)和Xantphos(0.050g，0.087mmol)在1，4-二氧六环(2ml)中的搅拌的溶液中一次性加入Pd2dba3(0.050g，0.054mmol)，将管密封。将反应物在微波中于160℃下搅拌加热75分钟。在通过Celite硅藻土过滤之前将反应物冷却，真空浓缩。使用酸性洗脱液来通过制备柱层析法纯化反应混合物。将已纯化的叔丁酯产物溶解于3∶1 DCM∶三氟乙酸(4ml)中，将反应物于室温下搅拌过夜。将反应物真空浓缩，通过制备层析法纯化粗产物，得到标题产物(10.6mg)。LCMS Rt＝3.76分钟，m/z(ES+)353(M+H)。
使用上述通用方法还制备了以下化合物：
Figure BPA00001332382600491
Figure BPA00001332382600501
测试实施例
概述
本研究的目的是使用PatchXpress 7000A(Molecular Devices)(一种自动平行膜片钳体系)研究实施例化合物对哺乳动物细胞中表达的KCNQ2/KCNQ3钾通道电流的体外影响。在30μM下评价测试化合物，在3个细胞(n＝3)中进行该浓度的测试。暴露于测试化合物浓度的持续时间为5分钟。发现各化合物使电流产生浓度-依赖性增强。表1说明各化合物的相应结果。阳性对照物氟吡汀的结果(表2)证实测试系统对检测KCNQ2/KCNQ3电流增强的灵敏度。
方法
细胞处理
在环境温度下进行所有实验。每个细胞充当其自身的对照物。
测试物品处理组
通过一次性聚乙烯微量移液管尖端将浓度为30μM的测试化合物施用于稚细胞(n＝2，其中n＝细胞的数量)。每次交换溶液(以一式四份进行)由以下步骤组成：抽吸和替换Sea/chip16的细胞外孔总共50μl体积中的45μl。
阳性对照物处理组
将溶媒施用于稚细胞(n≥2，其中n＝细胞的数量)，暴露5分钟。每次交换溶液(以一式四份进行)由以下步骤组成：抽吸和替换Sea/chip16的细胞外孔总共50μl体积中的45μl。施用溶媒之后，采用同样的方式施用阳性对照物，以检验测定的灵敏度。
自动膜片钳程序
在准备记录时间时，将细胞内溶液加载于Sea/chip16平面电极的细胞内隔室中。将细胞悬浮液移液至Sea/chip16平面电极的细胞外隔室中。建立全细胞构型之后，使用PatchXpress
Figure BPA00001332382600511
体系中的双通道膜片钳放大器记录膜电流。在数字化之前，以取样频率的五分之一将电流记录值低通过滤。
数据分析
使用pCLAMP程序(Axon Instruments，Union City，CA)的程序组进行数据获得和分析。通过随时间变化的受限的恒定速率(线性时间依赖性)来定义稳态。在施用测试物品之前和之后的稳态用于计算在每种浓度下受抑制的电流的百分比。将由不同细胞得到的结果取平均，用平均值±标准偏差表示。参见表1和2。
表1
  测试物品ID  浓度(μM)   n   KCNQ2/KCNQ3的平均增强％
  实施例1  30   3   168.2
  实施例2  30   3   162.5
  实施例3  30   3   115.8
  实施例4  30   3   181.9
阳性对照物
表2
  测试物品ID  浓度(μM)   n   KCNQ2/KCNQ3的平均增强％
  氟吡汀  10   6   201.0
由表1中的结果可见，本申请的实施例化合物显示优异的KCNQ2/KCNQ3钾通道电流增强。

Claims (79)

1.一种式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中：
Figure FPA00001332382500011
Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为芳基或杂芳基；
a为0-5的整数；
R1选自烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
b为0-5的整数；
R2选自烷基、卤素原子、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；
V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)；
W选自NR4a、O、S、S＝O、SO2和C(R4aR4b)2；
X为选自以下的取代基：氢原子、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、聚亚烷基二醇残基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、被式NR8R9的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子(所述饱和或部分不饱和的杂环基任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基和羟基)、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、卤代烷氧基羰基烷基和芳烷氧基羰基烷基；
Y和Z相同或不同，并且各自为选自以下的取代基：(CR5aR5b)n1、C＝O、SO2、C(＝O)NR5a、C(＝O)NR5aSO2和C＝O(R5aR5b)n2；
R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b相同或不同，并且各自选自氢原子、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
n1和n2相同或不同，并且各自为0-2的整数；并且
p为0-2的整数；
条件是：
(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；
(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C(＝O)NH2的基团；并且
(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团。
2.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有5-14个碳原子的芳基或含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；
条件是：
(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；
(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C(＝O)NH2的基团；并且
(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团。
3.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有6-10个碳原子的芳基或含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；
条件是：
(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；
(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C(＝O)NH2的基团；并且
(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团。
4.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基；
条件是：
(i)当Ar1为苯基时，Ar2不能是吡啶基；
(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C(＝O)NH2的基团；并且
(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团。
5.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2各自为苯基；
条件是：
(i)当部分-Y-W-Z-一起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C(＝O)NH2的基团；并且
(ii)当部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中a为0-3的整数。
7.权利要求1-5中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中a为0或1。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R1选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；具有1-4个碳原子的烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中b为0-4的整数。
11.权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中b为0-3的整数。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R2选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同。
13.权利要求1-11中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R2选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；具有1-4个碳原子的烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同。
14.权利要求1-11中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R2选自具有1-3个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-3个碳原子的卤代烷基、具有1-3个碳原子的卤代烷氧基、具有1-3个碳原子的烷氧基、羧基、氨基、羟基和氰基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中W选自NR4a、O、S、S＝O、SO2和C(R4aR4b)2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基。
16.权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中W选自NR4a、O和S，其中R4a选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基。
17.权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中W为式NR4a的基团，其中R4a选自氢原子、具有1-3个碳原子的烷基和苯基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O、SO2、C(＝O)NR5a、C(＝O)NR5aSO2和C＝O(R5aR5b)n2的取代基，其中n1和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基。
19.权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O和C＝O(R5aR5b)n2的取代基，其中n1和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基。
20.权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Y和Z各自为式(CR5aR5b)n1的基团，其中各n1为0。
21.权利要求1-20中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中p为0-2的整数，R3a和R3b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基，并且X为选自以下的取代基：氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟烷基；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的卤代烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；具有5-14个碳原子的芳氧基；具有3-7个碳原子的环烷基；具有5-14个碳原子的芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；具有通式HO-[(CR6aR6b)c1-O-(CR6cR6d)c2]c3-的聚亚烷基二醇残基，其中c1和c2相同或不同并且各自为0-4的整数，c3为1-20的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可彼此相同或不同，并且各自为氢原子或具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6个碳原子的烷基取代；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被两个烷基取代，所述两个烷基可相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；被式NR8R9的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子，包括具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基团取代，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至14-元含氮饱和或部分不饱和的杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；包含被具有1-6个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧基羰基；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-6个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-7个碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的卤代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；和包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14个碳原子的芳基取代。
22.权利要求1-20中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中p为0或1的整数，R3a和R3b相同或不同并且各自选自氢原子和具有1-4个碳原子的烷基，并且X为选自以下的取代基：氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的羟烷基；具有通式HO-[(CR6aR6b)c1-O-(CR6cR6d)c2]c3-的聚亚烷基二醇残基，其中c1和c2相同或不同并且各自为1-3的整数，c3为1-10的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-4个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；具有1-4个碳原子的氨基烷基；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4个碳原子的烷基取代；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，其中所述氨基被两个可相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基团取代的具有1-4个碳原子的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至8-元饱和或部分不饱和的含氮杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-4个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；和包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-5个碳原子的烷氧基羰基取代。
23.权利要求1-20中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中p为0或1的整数，R3a和R3b各自为氢原子，并且X选自具有1个或2个碳原子的烷基，所述烷基被选自以下的基团取代：羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基。
24.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中：
Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有5-14个碳原子的芳基或含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；
a为0-3的整数；
R1选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
b为0-4的整数；
R2选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；
W选自NR4a、O、S、S＝O、SO2或C(R4aR4b)2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；
Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O、SO2、C(＝O)NR5a、C(＝O)NR5aSO2和C＝O(R5aR5b)n2的取代基，其中n1和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；并且
V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中p为0-2的整数，R3a和R3b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基，并且X为选自以下的取代基：氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟烷基；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的卤代烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；具有5-14个碳原子的芳氧基；具有3-7个碳原子的环烷基；具有5-14个碳原子的芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；具有通式HO-[(CR6aR6b)c1-O-(CR6cR6d)c2]c3-的聚亚烷基二醇残基，其中c1和c2相同或不同并且各自为0-4的整数，c3为1-20的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可彼此相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6个碳原子的烷基取代；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被两个烷基取代，所述两个烷基可相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；被式NR8R9的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子，包括具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基团取代，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至14-元含氮饱和或部分不饱和的杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-6个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-6个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-7个碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的卤代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；和包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14个碳原子的芳基取代；
条件是：
(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；
(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C(＝O)NH2的基团；并且
(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团。
25.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中：
Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有6-10个碳原子的芳基或含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；
a为0或1；
R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
b为0-3的整数；
R2选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；
W选自NR4a、O或S，其中R4a选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；
Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O和C＝O(R5aR5b)n2的取代基，其中n1和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；并且
V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中p为0或1的整数，R3a和R3b相同或不同并且各自选自氢原子和具有1-4个碳原子的烷基，并且X为选自以下的取代基：氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的羟烷基；具有通式HO-[(CR6aR6b)c1-O-(CR6cR6d)c2]c3-的聚亚烷基二醇残基，其中c1和c2相同或不同并且各自为1-3的整数，c3为1-10的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-4个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；具有1-4个碳原子的氨基烷基；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4个碳原子的烷基取代；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，其中所述氨基被两个可相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基团取代的具有1-4个碳原子的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至8-元饱和或部分不饱和的含氮杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-4个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；和包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-5个碳原子的烷氧基羰基取代；
条件是：
(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；并且
(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团。
26.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中：
Ar1和Ar2各自为苯基；
a为0或1；
R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
b为0-3；
R2选自具有1-3个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-3个碳原子的卤代烷基、具有1-3个碳原子的烷氧基、具有1-3个碳原子的卤代烷氧基、羧基、氨基、羟基和氰基；
W为式NR4a的基团，其中R4a选自氢原子、具有1-3个碳原子的烷基和苯基；
Y和Z各自为式(CR5aR5b)n1的基团，其中各n1为0；并且
V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中p为0或1的整数，R3a和R3b各自为氢原子，并且X选自具有1个或2个碳原子的烷基，所述烷基被选自以下的基团取代：羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基；
条件是：
(i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-一起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团。
27.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，所述化合物选自：
N-(2-羟乙基)-2-[3-(2，4，6-三氯苯基氨基)苯基]乙酰胺；
{2-[5-(3，5-二氯苯基氨基)-2-氟苯基]-乙酰基氨基}乙酸；
2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N-(2-羟乙基)-乙酰胺；
{2-[4-(3，5-二氯苯基氨基)-苯基]-乙酰基氨基}乙酸；
N-(2-羟乙基)-2-[4-(2，4，6-三氯-苯基氨基)-苯基]乙酰胺；
3-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
2-[2-氟-5-(2，4，6-三氯-苯基氨基)-苯基]-N-(2-羟乙基)乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)乙酰胺；
2-[2-氟-5-(2，4，6-三氯-苯基氨基)-苯基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-(2-羟乙基)乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-(2-羟乙基)乙酰胺；
2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯基]-N-(2-羟乙基)-乙酰胺；
5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-N-(2-羟乙基)-苯甲酰胺；
2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)乙酮；
2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-(2-羟乙基)丙酰胺；
2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-乙基]乙酰胺；
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-(2-吡啶-2-基-乙基)乙酰胺；和
2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-吡啶-2-基甲基乙酰胺。
28.一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
29.用作药物的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
30.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗涉及KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道的疾病的药物中的用途。
31.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗通过开放KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道来改善的病症或疾病的药物中的用途。
32.如下定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗下泌尿道疾病的药物中的用途：
Figure FPA00001332382500171
其中：
Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为芳基或杂芳基；
a为0-5的整数；
R1选自烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
b为0-5的整数；
R2选自烷基、卤素原子、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；
V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)；
W选自NR4a、O、S、S＝O、SO2和C(R4aR4b)2；
X为选自以下的取代基：氢原子、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、聚亚烷基二醇残基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、被式NR8R9的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子(所述饱和或部分不饱和的杂环基任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基和羟基)、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、卤代烷氧基羰基烷基和芳烷氧基羰基烷基；
Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O、SO2、C(＝O)NR5a、C(＝O)NR5aSO2和C＝O(R5aR5b)n2的取代基；
R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b相同或不同，并且各自选自氢原子、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
n1和n2相同或不同，并且各自为0-2的整数；并且
p为0-2的整数。
33.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗焦虑和与焦虑相关的病症的药物中的用途。
34.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗癫痫的药物中的用途。
35.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗疼痛病症的药物中的用途。
36.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗妇科疼痛的药物中的用途。
37.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗心律失常的药物中的用途。
38.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗血栓栓塞事件的药物中的用途。
39.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗心血管疾病的药物中的用途。
40.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗听觉系统的病症的药物中的用途。
41.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗偏头痛的药物中的用途。
42.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗炎性和免疫学疾病的药物中的用途。
43.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗肠胃病症的药物中的用途。
44.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗血管和内脏平滑肌病症的药物中的用途。
45.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗细胞增殖性病症的药物中的用途。
46.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗代谢病症的药物中的用途。
47.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗记忆丧失的药物中的用途。
48.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗CNS-介导的运动功能障碍症的药物中的用途。
49.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗眼病的药物中的用途。
50.一种用于预防或治疗涉及KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
51.一种用于预防或治疗通过开放KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道来改善的病症或疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
52.一种用于预防或治疗下泌尿道疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
53.一种用于预防或治疗焦虑和与焦虑相关的病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
54.一种用于预防或治疗癫痫的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
55.一种用于预防或治疗疼痛病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
56.一种用于预防或治疗妇科疼痛的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
57.一种用于预防或治疗心律失常的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
58.一种用于预防或治疗血栓栓塞事件的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
59.一种用于预防或治疗心血管疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
60.一种用于预防或治疗听觉系统的病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
61.一种用于预防或治疗偏头痛的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
62.一种用于预防或治疗炎性和免疫学疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
63.一种用于预防或治疗肠胃病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
64.一种用于预防或治疗血管和内脏平滑肌病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
65.一种用于预防或治疗细胞增殖性病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
66.一种用于预防或治疗代谢病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
67.一种用于预防或治疗记忆丧失的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
68.一种用于预防或治疗CNS-介导的运动功能障碍症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
69.一种用于预防或治疗眼病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
70.用于预防或治疗在权利要求30、31、33-35、40-42和45-49中任一项所述的任何疾病或病症的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
71.用于预防或治疗在权利要求32、36-39、43和44中任一项所述的任何疾病或病症的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
72.一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为用于预防或治疗在权利要求30、31、33-35、40-42和45-49中任一项所述的任何疾病或病症的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
73.一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为用于预防或治疗在权利要求32、36-39、43和44中任一项所述的任何疾病或病症的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
74.一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和至少两种活性成分，其中所述活性成分包括与至少一种选自以下的化合物联用的至少一种权利要求1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药：蕈毒碱受体拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、香草素VR1激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、5-HT拮抗剂、α-1肾上腺素受体拮抗剂、三环抗抑郁药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、醛糖还原酶抑制剂、类阿片、α肾上腺素受体激动剂、P2X受体拮抗剂、酸感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟碱样乙酰胆碱受体调节剂、突触小泡蛋白2A配体和非甾族抗炎药物(NSAIDs)。
75.一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和多种活性成分的组合，其中所述活性成分包含与至少一种选自以下的化合物联用的至少一种权利要求1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药：蕈毒碱受体拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、香草素VR1激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、5-HT拮抗剂和α-1肾上腺素受体拮抗剂。
76.一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和多种活性成分的组合，其中所述活性成分包含与至少一种选自以下的化合物联用的至少一种权利要求1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药：神经激肽K受体拮抗剂、香草素VR1激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、三环抗抑郁药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、醛糖还原酶抑制剂、类阿片、α肾上腺素受体激动剂、P2X受体拮抗剂、酸感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟碱样乙酰胆碱受体调节剂、突触小泡蛋白2A配体和非甾族抗炎药物(NSAIDs)。
77.至少一种权利要求1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药与至少一种选自以下的化合物在制造用于预防或治疗下泌尿道疾病的药物中的用途：蕈毒碱受体拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、香草素VR1激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道抑制剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、5-HT拮抗剂和α-1肾上腺素受体拮抗剂。
78.至少一种权利要求1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药与至少一种选自以下的化合物在制造用于预防或治疗疼痛的药物中的用途：神经激肽K受体拮抗剂、香草素VR1激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道抑制剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、三环抗抑郁药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、醛糖还原酶抑制剂、类阿片、α肾上腺素受体激动剂、P2X受体拮抗剂、酸感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟碱样乙酰胆碱受体调节剂、突触小泡蛋白2A配体和非甾族抗炎药物(NSAIDs)。
79.用于预防或治疗在权利要求30-49中所述的任何疾病或病症的权利要求74-76中任一项的药物组合物。
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